JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

TOM 6 NUMER 4 SIERPIEŃ 2008 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY PRACA ORYGINALNA Rak odbytnicy w stopniu ct3n0: uzasadnione ryzyko przeprowadzenia niepotrzebnej chemioradioterapii przedoperacyjnej José G. Guillem, Juan A. Díaz-González, Bruce D. Minsky, Vincenzo Valentini, Seung-Yong Jeong, Miguel A. Rodriguez-Bigas, Claudio Coco, Rebecca Leon, José L. Hernandez-Lizoain, José J. Aristu, Elyn R. Riedel, Donato Nitti, W. Douglas Wong i Salvatore Pucciarelli Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Clinica Universitaria, University of Navarra, Pamplona, Spain; University of the Sacred Heart, Rome; University of Padua, Padua, Italy; National Cancer Center, Goyang, Republic of Korea; University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX. Otrzymano 18 lipca 2007; zaakceptowano 19 października 2007. J.G.G. oraz J.A.D.-G. w równym stopniu przyczynili się do powstania tej pracy. Praca przedstawiona w formie plakatu podczas 42. Zjazdu American Society of Clinical Oncology, 2-6 czerwca 2006, Atlanta, GA. Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów oraz ich wkładu zamieszczono na końcu artykułu. Prośby o przedruki należy adresować: José G. Guillem, MD, MPH, Colorectal Service, Department of Surgery, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 1275 York Avenue, Room C-1077, New York, NY 10021; e-mail: guillemj@mskcc.org. 2008 by American Society of Clinical Oncology 0732-183X/08/2603-368/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2007.13.5434 S T R E S Z C Z E N I E Cel Preferowanym postępowaniem terapeutycznym u chorych na raka odbytnicy w stopniu miejscowego zaawansowania T3 i/lub z przerzutami do węzłów chłonnych jest leczenie skojarzone (combined-modality treatment, CMT). Wyniki opublikowanego w 2004 roku niemieckiego badania wskazują jednakże, że w 18% przypadków kwalifikowanych do przedoperacyjnego CMT na podstawie wewnątrzodbytniczego badania ultrasonograficznego (endorectal ultrasound, ERUS) stopień zaawansowania może być przeszacowany. Obserwacje z tego doświadczenia sugerują również, że chorzy na raka odbytnicy bez przerzutów do węzłów chłonnych, po całkowitym wycięciu mezorektum (total mesorectal excision, TME), mogą nie wymagać uzupełniającego napromieniania. Z tych powodów wydaje się uzasadnione rozważenie rezygnacji z radioterapii w przypadku cechy ct3n0. W niniejszej pracy analizowano poprawność ustalenia stopnia zaawansowania w oparciu o wykonywany przed CMT ERUS lub rezonans magnetyczny (magnetic resonance imaging, MRI) w celu oceny zasadności odstąpienia od przedoperacyjnego CMT w przypadku cechy ct3n0. Chorzy i metody Ocenie poddano 188 chorych na raka odbytnicy w stopniu T3N0 (ustalonym na podstawie ERUS/MRI) poddanych przedoperacyjnemu leczeniu skojarzonemu (z udziałem fluorouracylu i radioterapii w dawce całkowitej 45 50,4 Gy) i radykalnemu zabiegowi operacyjnemu. Określono odsetek całkowitych odpowiedzi patologicznych (pathologic complete response, pcr) i przerzutów do węzłów chłonnych (lymph nodes, LN) mezorektum. Wyniki Mediana odległości guza od brzegu odbytu wynosiła 5 cm. Zabieg operacyjny oszczędzający zwieracz wykonano u 143 chorych (76%). Odsetek pcr wynosił 20%, a u 41 chorych (22%) stwierdzono w badaniu histopatologicznym przerzuty do LN mezorektum. Wystąpienie przerzutów do LN wzrastało znamiennie, proporcjonalnie do cechy T: ypt0, 3%; ypt1, 7%; ypt2, 20%; ypt3 4, 36% (P = 0,001). Wniosek Precyzja przedoperacyjnej ERUS/MRI w ustalaniu stopnia zaawansowania ct3n0 raka odbytnicy jest ograniczona, ponieważ, pomimo CMT, u 22% chorych nie wykryto istniejących przerzutów do LN mezorektum. Obserwacja ta sugeruje, że chorzy na raka odbytnicy w stopniu T3N0 (ustalonym na podstawie ERUS/MRI) powinni mieć przeprowadzane przedoperacyjne CMT. Chociaż w 18% przypadków stopień zaawansowania może być przeszacowany, czego następstwem jest zbyt intensywne leczenie, uzyskane wyniki sugerują, że jeszcze większy odsetek chorych ma niewykryte przerzuty w węzłach chłonnych. Tym samym będą oni wymagali pooperacyjnego CMT, które skutkuje niższym odsetkiem wyleczeń miejscowych i charakteryzuje się wyższą toksycznością, a także gorszym efektem czynnościowym. J Clin Oncol 26:368 373. 2008 przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej WSTĘP W ostatniej dekadzie poczyniono znaczące postępy w leczeniu chorych na miejscowo zaawansowanego raka odbytnicy. Zalicza się do nich stosowanie przedoperacyjnej radiochemioterapii, określanej mianem leczenia skojarzonego (combined-modality treatment, CMT), 1 powszechnie realizowane całkowite wycięcie mezorektum 2 oraz zachowanie unerwienia. 3 German Rectal Cancer Study Group wykazała ostatnio, że w porównaniu z pooperacyjną CMT leczenie przedoperacyjne istotnie zwiększa odsetki wyleczeń miejscowych, zachowania zwieracza i ma korzystniejszy profil toksyczności. 1 Obserwacje te doprowadziły do popularyzacji przedoperacyjnej CMT, co wiąże się z większym zaufaniem do obrazowania i ustalania stopnia zaawansowania przed leczeniem. Obserwowany jest również wzrost zainteresowania indywidualizacją 251

Guillem i wsp. postępowania terapeutycznego w zależności od stopnia zaawansowania, w celu zmniejszenia prawdopodobieństwa nadmiernej intensyfikacji leczenia przedoperacyjnego. Zgodnie z konsensusem konferencji 1990 National Institutes of Health uzupełniające, pooperacyjne CMT jest zalecane we wszystkich przypadkach raka odbytnicy pt3 i/lub pn+. 4 Jednak najnowsze wyniki sugerują, że kryteria te mogą być zbyt szerokie. Wiele badań 5-7 wykazało, że u chorych na raka odbytnicy pt3n0 (z korzystnymi, patologicznymi czynnikami rokowniczymi) po wyłącznym leczeniu operacyjnym odsetek niepowodzeń miejscowych jest niski, co sugeruje, że mogą oni nie odnieść znaczącej korzyści także z przedoperacyjnego CMT. Gunderson i wsp. przedstawili wyniki retrospektywnej analizy zbiorczej, uzyskując podobne odsetki 5-letnich przeżyć całkowitych u chorych na raka odbytnicy pt3n0 leczonych jedynie operacyjnie i cytostatykami (84%) oraz poddanych CMT (od 74% do 80%), sugerując tym samym, że leczenie skojarzone obejmujące trzy metody terapeutyczne może być zbyt intensywne dla części chorych z cechą T3N0. 8 Podobne wyniki pochodzą z National Cancer Data Base. 9 Pomimo że dane te mogą potwierdzać tezę o celowości rezygnacji z pooperacyjnego CMT w przypadku radykalnej resekcji raka odbytnicy w stopniu T3N0 i korzystnych patologicznych czynnikach rokowniczych, należy zaznaczyć, że pochodzą one z badań retrospektywnych i ich ekstrapolacja na warunki przedoperacyjne zakłada trafne ustalenie stopnia zaawansowania przed leczeniem. Celem niniejszego badania było określenie częstości przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych (lymph node, LN) po przedoperacyjnymcmtuchorychnarakaodbytnicywstopniuct3n0 ustalonym na podstawie ultrasonografii wewnątrzodbytniczej (endorectal ultrasound, ERUS) lub rezonansu magnetycznego (magnetic resonance imaging, MRI). CHORZY I METODY Zorganizowano międzynarodowe konsorcjum sześciu instytucji leczących dużą liczbę chorych na raka odbytnicy, do którego należały Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC; Nowy Jork, Nowy Jork), University of Texas M.D. Anderson Cancer Center (Houston, Teksas), Clinica Universitaria, University of Navarra (Pampeluna, Hiszpania), University of Padua (Padwa, Włochy), Catholic University of the Sacred Heart (Rzym, Włochy) i National Cancer Center, Korea (Goyang, Republika Korei). Uczestniczące w badaniu ośrodki zgłosiły 274 chorych na raka odbytnicy w ustalonym przedoperacyjnie stopniu zaawansowania T3N0, jednak 86 z nich zostało wykluczonych z następujących przyczyn: brak ustalenia stopnia zaawansowania na podstawie badania ERUS/MRI przed leczeniem (n = 29); przebyte napromienianie do dawki niższej niż 45 Gy (n = 25); nieradykalny zabieg operacyjny (n = 7); leczenie irinotekanem lub oksaliplatyną (n = 25). Do analizy włączono 188 chorych na potwierdzonego histopatologicznie gruczolakoraka odbytnicy zlokalizowanego do 12 cm od brzegu odbytu (anal verge, AV). Z bazy danych każdego ośrodka otrzymano szczegóły dotyczące informacji demograficznych i obrazu klinicznego. Badanie zostało zaakceptowane przez Komitet ds. Bioetyki MSKCC. ERUS ERUS wykonywano za pomocą 7 10 MHz głowicy umożliwiającej ocenę błony śluzowej, podśluzowej i mięśniówki właściwej. Obraz odbytnicy składa się z pięciu warstw: (1) połączenia z błoną śluzową; (2) błony śluzowej; (3) podśluzowej; (4) mięśniówki właściwej; (5) połączenia z tłuszczem okołoodbytniczym. Stopień nacieku ściany jelita (ut) oceniano, wykorzystując kryteria, których autorami są Hildebrandt i Feifel. 10 Okrągłe struktury hipoechogeniczne o średnicy co najmniej 3 mm klasyfikowano jako przerzutowe LN (un dodatnie). Węzły o mniejszych rozmiarach lub z centralnymi obszarami hiperechogenicznymi były uznawane za łagodne. MRI Badanie przeprowadzano za pomocą techniki wysokiej rozdzielczości przestrzennej z głowicą wieloprzetwornikową. Rozpoznanie cechy T3 opierało się na stwierdzeniu zwiększonej intensywności sygnału guza w warstwie mięśniowej, sięgającego do tłuszczu okołoodbytniczego z szerokim uwypukleniem i ciągłością za śródścienną częścią guza. 11 Dodatni status LN ustalano na podstawie intensywności sygnału, charakteru granicy, nieregularności kształtu oraz heterogennego obrazu guza. Wielkość zmian nie była uznawana za istotny czynnik predykcyjny przerzutów do LN. Przedoperacyjna CMT Wszystkich chorych napromieniano techniką pól zewnętrznych (mediana dawki całkowitej 50,4 Gy, zakres od 45 do 61,2 Gy; dawki frakcyjne po 1,8 Gy, napromienianie pięć razy w tygodniu) zgodnie z wcześniej opisaną techniką. 12 Jednocześnie wszystkim chorym podawano chemioterapię opartą na fluorouracylu (FU) według różnych schematów, w tym: FU w bolusie (32%), w ciągłym wlewie (44%) i doustnie (24%). W 48% przypadków podawano dodatkowo drugi lek, np. cisplatynę (11%), karboplatynę (17%) i leukoworynę (20%). W grupie z bolusem najczęściej stosowanym schematem był program Mayo: FU w bolusie (325 do 425 mg/m 2 /d) z leukoworyną (20 mg/m 2 /d) podawany w 1. i 5. tygodniu napromieniania. Ciągły wlew FU (225 do 300 mg/m 2 /d) podawano w ciągu 6 tygodni radioterapii. Cytostatyki doustne obejmowały kapecytabinę (825 mg/m 2 dwa razy dziennie, 7 dni w tygodniu, w trakcie radioterapii) lub raltitreksed (3,0 mg/m 2 jednocześnie z napromienianiem w dniach 1., 19. i 38.). Leczenie operacyjne Wszyscy chorzy byli operowani w okresie od 4 do 12 tygodni po zakończeniu CMT. Wykonywano niską resekcję przednią, egzenterację lub zabieg Hartmanna zgodnie z zasadami techniki mezorektalnej, kładąc nacisk na prowadzenie cięcia w niezawierającej naczyń przestrzeni między powięzią właściwą odbytnicy a otrzewną ścienną. Czas między przedoperacyjną CMT a zabiegiem operacyjnym różnił się w zależności od preferencji chirurga. Ocena histopatologiczna Standardowe badanie histopatologiczne obejmowało ocenę wszystkich radykalnie usuniętych zmian nowotworowych zgodnie z zasadami opisanymi przez Quirke i wsp. 13 We wszystkich przypadkach po leczeniu CMT ustalano stopień zaawansowania zgodnie z kryteriami AJCC Cancer Staging Manual. 14 252 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Rak odbytnicy w stopniu ct3n0 Analiza statystyczna Związki pomiędzy przerzutami do LN i zmiennymi klinicznymi/patologicznymi badano za pomocą dokładnego testu Fishera dla zmiennych kategoryzowanych, 8 dokładnej wersji testu Mantela-Haenszela dla trendu zmiennych porządkowych i testu Wilcoxona dla zmiennych ciągłych. Związki pomiędzy zmiennymi odpowiedzi i poszczególnymi ośrodkami analizowano za pomocą dokładnego testu Fishera. Do wszystkich obliczeń wykorzystano oprogramowanie SAS wersja 9.1 (SAS Institute, Cary, NC). WYNIKI Populacja chorych Zidentyfikowano 188 chorych (122 mężczyzn i 66 kobiet; mediana wieku w chwili rozpoznania, 61 lat; zakres od 27 do 82 lat) spełniających ustalone kryteria włączenia do analizy. Mediana odległości guza od AV wynosiła 5 cm (zakres od 0 do 12 cm). Stopień zaawansowaniaustalanonapodstawieerus(130chorych)imri (58 chorych). Niską resekcję przednią wykonano u 143 osób, operację brzuszno-kroczową u 41, zaś operację Hartmanna oraz całkowitą egzenterację miednicy u pojedynczych chorych. Mediana czasu od zakończenia CMT do zabiegu operacyjnego wynosiła 43 dni (zakres od 22 do 168 dni). Rekomendowany przedział czasowy pomiędzy zakończeniem radiochemioterapii a zabiegiem wynosił od 4 do 8 tygodni. Istnieją pewne dowody, że wykonanie zabiegu operacyjnego bezpośrednio po radiochemioterapii wiąże się z mniejszym odsetkiem obserwowanych regresji po leczeniu zachowawczym. W omawianym badaniu jedynie 5% chorych operowano wcześniej niż 4 tygodnie od zakończenia radiochemioterapii. Jednocześnie, według wiedzy autorów nie opublikowano wiarygodnych dowodów na to, że okres oczekiwania dłuższy niż 8 tygodni dodatkowo wpływa na dalszą regresję guza. 15,16 Demograficzną charakterystykę grupy chorych przedstawiono w Tabeli 1. Częstość przerzutów do LN Rutynowe badanie histopatologiczne materiału pooperacyjnego ujawniło obecność przerzutów do LN u 41 ze 188 chorych (22%; 95% CI, zakres od 16% do 28%). Rozkład przerzutów do LN zależnie od stopnia zaawansowania ypt przedstawiono w Tabeli 2. Wykazano istotny związek pomiędzy patologicznymi stopniami zaawansowania ypt i ypn+ (P! 0,001). Całkowita odpowiedź patologiczna Całkowitą odpowiedź patologiczną (pcr) guza pierwotnego (ypt0) po przedoperacyjnej CMT stwierdzono u 37 chorych (20%). U 36 chorych (19%) pcr obserwowano również w zakresie regionalnych węzłów chłonnych. Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości odpowiedzi definiowanej jako odsetek chorych, u których stwierdzono ypt0 (P = 0,3) i wszystkich przypadków regresji guza (P = 0,4) w poszczególnych z sześciu ośrodków biorących udział w badaniu: pcr (P = 0,4). Tabela 1. Charakterystyka chorych Cecha Liczba chorych % Wiek, lata Mediana 62 Zakres 27-82 Zakres median w ośrodkach* 6-65 Płeć Męska 122 65 Żeńska 66 35 Ośrodki CUN 43 23 MDACC 33 17 MSKCC 35 19 NCC 32 17 PAD 19 10 UCSC 26 14 Odległość od brzegu odbytu, cm Mediana 5 Zakres 0-12 Zakres median w ośrodkach* 3,75-6,00 0-5 103 55 5-12 85 45 Metoda ustalenia stopnia zaawansowania ERUS 130 69 MRI 58 31 Sposób podawania FU Bolus 60 32 Wlew ciągły 83 44 Doustnie 45 24 Inne cytostatyki Tak 89 47 Nie 99 53 Procedury chirurgiczne Zachowujące zwieracz 143 76 Niezachowujące zwieracza 45 24 Czas do zabiegu, dni Mediana 43 Zakres 22-168 Zakres median w ośrodkach* 36-60 ypt ypt0 37 20 ypt1 15 8 ypt2 60 32 ypt3 74 39 ypt4 2 1 Stopień dojrzałości histologicznej (po-cmt) 1 14 7 2 105 56 3 21 11 Brak danych 48 26 Zbadanych węzłów chłonnych Mediana 9 Zakres 0-38 Zakres median w ośrodkach* 7-13 Skróty: CUN Clinica Universitaria, University of Navarra (Pampeluna, Hiszpania); MDACC M.D. Anderson Cancer Center (Houston, TX); MSKCC Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Nowy Jork, NY); NCC National Cancer Center, Korea (Goyang, Korea); PAD University of Padua (Padwa, Włochy); UCSC Catholic University of the Sacred Heart (Rzym, Włochy); ERUS ultrasonografia wewnątrzodbytnicza; MRI rezonans magnetyczny; FU fluorouracyl; CMT leczenie skojarzone. *Mediana zakresu z sześciu ośrodków. Zachowanie zwieracza oznacza niską resekcję przednią. Niezachowanie zwieracza oznacza zabieg Hartmanna, operację brzusznokroczową, egzenterację. www.jco.org 253

Guillem i wsp. Tabela 2. Związek pomiędzy przerzutami do węzłów chłonnych a zmiennymi klinicznymi/patologicznymi LN LN+ Zmienna Liczba % Liczba % P Wiek 0,04 Mediana 62 58 Zakres 27-82 31-82 Płeć Żeńska 49 74 17 36 0,36 Męska 98 80 24 20 Stopniowanie kliniczne ERUS 98 75 32 25 0,19 MRI 49 84 9 16 Odległość od brzegu odbytu, cm 0,16 Mediana 5 4 Zakres 0-12 0-10 Ośrodek CUN 34 79 9 21 0,51 MDACC 23 70 10 30 MSKCC 28 80 7 20 NCC 26 81 6 19 PAD 13 68 6 32 UCSC 23 88 3 12 pt 0 38 97 1 3!0,0001 1 14 93 1 7 2 48 80 12 20 3/4 49 64 27 36 Sposób podawania FU Bolus, CI 101 78 29 23 0,85 Kapecytabina, reltitreksed 46 79 12 21 Inne cytostatyki Nie 77 78 22 22 0,99 Tak 70 79 19 21 Skróty: LN węzeł chłonny; ERUS ultrasonografia wewnątrzodbytnicza; MRI rezonans magnetyczny; CUN Clinica Universitaria, University of Navarra (Pampeluna, Hiszpania); MDACC M.D. Anderson Cancer Center (Houston, TX); MSKCC Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Nowy Jork, NY); NCC National Cancer Center, Korea (Goyang, Korea); PAD University of Padua (Padwa, Włochy); UCSC Catholic University of the Sacred Heart (Rzym, Włochy); FU fluorouracyl; CI wlew ciągły. Badanie potencjalnych korelacji W celu określenia potencjalnych zależności w częstości wykrywania patologicznie dodatnich LN, przeprowadzono analizę możliwych korelacji pomiędzy charakterystyką chorych i charakterystyką guza, metodą ustalania stopnia zaawansowania oraz używanym schematem chemioterapii (Tabela 2). Nie wykazano korelacji pomiędzy odległością nacieku od AV a ypn (P = 0,58). U 24 (23%) z 103 chorych z guzami zlokalizowanymi od 0 do 5 cm od AV uzyskano ypn, w porównaniu do 17 (20%) spośród 85 przypadków, gdzie rak zlokalizowany był w odległości 6 do 12 cm od AV. Odsetek ypn0 nie różnił się także istotnie w zależności od metody ustalania stopnia zaawansowania przed CMT (dla ERUS 25%, MRI 16%; P = 0,19; patrz Tabela 2). Dodatkowo nie wykazano istotnego związku (P = 0,94) pomiędzy częstością ypn a różnymi metodami podawania fluorouracylu (doustnie, wlew ciągły lub bolus). Dodatek do schematu chemioterapii innych leków, takich jak karboplatyna, cisplatyna lub leukoworyna, nie wpływał na częstość uzyskania ypn (ypn+ wobec ypn, 22% wobec 22%; P = 0,88). Nie obserwowano również znamiennej różnicy pomiędzy częstością ypn dla poszczególnych ośrodków (P = 0,51). DYSKUSJA Przedstawione badanie wykazało, że 22% chorych na raka odbytnicy z ustalonym na podstawie wyniku ERUS lub MRI (przed CMT) stopniem zaawansowania T3N0 ma w rzeczywistości przerzuty do węzłów chłonnych. Ponieważ przedoperacyjna CMT może nie tylko zmniejszyć faktyczny odsetek LN, ale również sterylizować LN mezorektum, 17-19 prawdziwy odsetek niewykrytych przerzutów do LN jest prawdopodobnie wyższy. Pomimo że mediana liczby ocenianych LN mezorektum wynosiła tylko 9, to odsetek dodatnich LN był zaskakująco wysoki. Przedstawione wyniki sugerują, że uzależnienie stopnia zaawansowania raka odbytnicy od wyniku ERUS lub MRI może u znacznej części chorych z cechą ct3n0 zaniżać rzeczywisty stopień zaawansowania, a w konsekwencji potencjalnie wpływać na decyzję o odstąpieniu od przedoperacyjnego CMT. Dlatego uważamy, że radiochemioterapia przedoperacyjna powinna nadal pozostać standardem terapeutycznym w przypadku cechy T3 ustalonej na podstawie badania ERUS/MRI. Uzyskane wyniki sugerują również, że ze względu na możliwość przeszacowania stopnia zaawansowania, pewne grupy chorych nie odniosą korzyści z takiego postępowania. Niemniej, mając na uwadze fakt, że przedoperacyjnemu CMT w porównaniu z pooperacyjnym CMT towarzyszy istotna poprawa odsetka wyleczeń miejscowych, lepszy profil toksyczności wczesnej i późnej oraz wyższy odsetek zachowania zwieraczy, 1 uzyskane wyniki podkreślają potrzebę poprawy jakości stopniowania raka odbytnicy przed leczeniem. Jakość obrazowania wykazuje zależność od doświadczenia badającego i wykorzystywanej technologii. Dokładność oceny głębokości nacieku ściany i przerzutów do LN w badaniu ERUS zmienia się odpowiednio od 62% do 92% i 64% do 88%. 19-21 Wyniki analiz zbiorczych, 20-23 jak również najnowszych, mniejszych liczbowo badań 24,25 wskazują, że czułość ERUS w wykrywaniu przerzutów do LN waha się od 50% do 83% i jest porównywalna z badaniem MRI (45% do 79%). 11,26-28 Uzyskane w przedstawianym badaniu wyniki, oparte na analizie zbiorczych danych z uczestniczących ośrodków sugerują, że ocena węzłów w badaniu ERUS i MRI z użyciem głowicy wieloprzetwornikowej u chorych na raka odbytnicy ct3n0 może być mniej dokładna, niż wcześniej oczekiwano. Chociaż MRI przed leczeniem może ułatwić identyfikację zaawansowania miejscowego, 29 to precyzyjne wykrycie chorych z cechą N+ stanowi jeszcze większe wyzwanie. 30 254 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Rak odbytnicy w stopniu ct3n0 Pomimo że we wcześniejszych badaniach wykazano czułość ERUS i MRI zarówno w zakresie określania cechy T, jak i N, to zależność pomiędzy T i N nie została odpowiednio zbadana. Przedstawiane badanie jest największym doświadczeniem obejmującym wyłącznie chorych na raka odbytnicy w stopniu ct3n0. Wyniki wskazują na wysoką (22%) częstość rezydualnych, dodatnich LN po przedoperacyjnym CMT. Pomimo że w niektórych doniesieniach dokładność wybranych serii trójwymiarowego ERUS (88%) i wewnątrzodbytniczego MRI (91%) w stopniowaniu LN jest bardzo zachęcająca, to należy brać pod uwagę, że wyniki te oparte są na małym liczbowo materiale, nieograniczającym się przy tym wyłącznie do chorych z cechą ct3n0. 31,32 Wydaje się zatem, że obecnie obrazowanie przed leczeniem prawdopodobnie prowadzi do zaniżania stopnia zaawansowania, a tym samym do nieadekwatnego leczenia części chorych na raka odbytnicy w stopniu ct3. Następstwem rezygnacji z przedoperacyjnego CMT w przypadku cechy ct3n0, ustalonej na podstawie badania ERUS/MRI, będzie u co najmniej 22% chorych (a może nawet 30 40%, jeżeli wziąć pod uwagę obniżenie stopnia zaawansowania przez zastosowanie przedoperacyjnego CMT) konieczność przeprowadzenia pooperacyjnego CMT. Jak opisano wyżej, pooperacyjne CMT wiąże się ze zwiększonym ryzykiem toksyczności i nawrotów miejscowych, 1 gorszą tolerancją chemioterapii po rozległym zabiegu operacyjnym i wtórnym do napromieniania okolicy niskiego zespolenia pogorszeniem funkcji jelita. 33 Pomimo że fakty te wydają się faworyzować przedoperacyjne CMT u wszystkich chorych na miejscowo zaawansowanego raka odbytnicy, badanie niemieckie 1 wykazało, że 18% przypadków zakwalifikowanych na podstawie ERUS pierwotnie jako ct3, ct4 lub z przerzutami do węzłów chłonnych było przeszacowanych. LN były ujemne u chorych przydzielonych losowo do grupy z pierwotnym leczeniem operacyjnym. Gdyby ci chorzy w badaniu niemieckim zostali przydzielani losowo do ramienia z przedoperacyjną CMT, a nie do ramienia pooperacyjnego, to byliby zbyt intensywnie leczeni, a tym samym narażeni na wczesne oraz późne następstwa napromieniania miednicy. 12 ERUS umożliwia wykrycie przez doświadczonego lekarza bardzo powierzchownych raków odbytnicy w stopniu ut3n0. Można wykryć również powierzchownego raka odbytnicy ut3 z niewielkimi przerzutami do LN, które mogą być wskazaniem do pooperacyjnej chemioterapii. Prawdopodobnie możliwe jest, aby wybranych chorych z rzeczywiście ujemnymi LN i minimalną inwazją guza w obrębie tłuszczu okołoodbytniczego oraz wysokim stopniem dojrzałości histologicznej poddać całkowitemu wycięciu mezorektum i chemioterapii uzupełniającej, a w przypadku ujemnych marginesów odstąpić od radioterapii. Ustalenie optymalnego postępowania terapeutycznego w tych rzeczywiście powierzchownych rakach ut3 wymaga dalszych, randomizowanych badań klinicznych. Uwzględniając aktualne ograniczenia dostępnych metod obrazowania przed leczeniem, w identyfikacji nowotworów cechujących się największym prawdopodobieństwem rozsiewu do LN mogą pomóc cechy kliniczno-patologiczne guza pierwotnego. Pomimo że w kilku badaniach wykazano związek pomiędzy czynnikami kliniczno-patologicznymi, np. naciekiem tłuszczu okołoodbytniczego; 6,7,34 przerzutami do regionalnych LN; 35 inwazją naczyń limfatycznych; 7,34,36,37 wysokim poziomem wytwarzania mucyny 38 i sygnetowatą budową; 39 dodatnim marginesem dystalnym i CRM13, 40 a rokowaniem, to wyniki te opierały się raczej na analizie wszystkich usuniętych tkanek niż na wyniku biopsji wykonanej przed leczeniem. Chociaż zdajemy sobie sprawę, że wykrycie niekorzystnych czynników przed leczeniem prowadziłoby do zastosowania przedoperacyjnego CMT, to jednak z powodu nieodłącznych problemów z reprezentatywnością materiału pobranego do badania histopatologicznego jest mało prawdopodobne, aby biopsja wykonana przed leczeniem wiarygodnie wykluczyła którekolwiek ze wspomnianych niekorzystnych czynników rokowniczych. Alternatywną metodą identyfikacji zmienionych przerzutowo węzłów chłonnych jest analiza markerów molekularnych. Wyniki analiz materiału biopsyjnego, obejmujące ocenę wybranych markerów, takich jak c-k-ras, syntazy tymidylanowej, p27kip1, TP53, apoptozy, delecji w raku odbytnicy, receptora naskórkowego czynnika wzrostu, TP53 i Ki-67, z różnym skutkiem pozwalają na selekcję chorych, którzy mogą odnieść największą korzyść z leczenia przedoperacyjnego. 12 Możliwość identyfikacji przed leczeniem chorych z przerzutami do węzłów chłonnych jest jeszcze bardziej ograniczona. Dodatkowo, wszystkie badania miały charakter retrospektywny, a w większości nie oceniano licznych markerów. Przedstawiane badanie miało szereg ograniczeń, które wymagają omówienia. Po pierwsze, miało ono charakter retrospektywny, a więc obarczają je wszystkie ograniczenia analiz tego rodzaju. Jednakże biorąc pod uwagę, że analizowano włączanych kolejnych chorych na raka odbytnicy w stopniu T3N0, co dało grupę niepoddaną wstępnej selekcji, można wierzyć, że uzyskane wyniki nie odzwierciedlają przesunięcia w kierunku bardziej zaawansowanego nowotworu, a raczej dotyczą faktycznych przypadków raka ct3n0. Po drugie, pomimo wykorzystywania podobnego wyposażenia ERUS i MRI oraz protokołów diagnostycznych, należy zdawać sobie sprawę z różnic w doświadczeniu poszczególnych lekarzy przeprowadzających ocenę i interpretację tych badań. Należy podkreślić, że uzyskane wyniki nie różniły się istotnie pomiędzy ośrodkami uczestniczącymi w badaniu. Dokładność MRI można zwiększyć dzięki zastosowaniu u chorych superparamagnetycznych cząsteczek tlenku żelaza. 41 Czułość ERUS w wykrywaniu przerzutów do okołoodbytniczych LN może być wyższa w połączeniu z biopsją cienkoigłową; 42 jednak metoda ta nie jest uznawana w naszym ośrodku, ponieważ często wymaga biopsji www.jco.org 255

Guillem i wsp. przez powłoki w celu nakłucia węzła chłonnego. Żadna z tych technik nie była wykorzystana w naszym badaniu. Podsumowując, przedstawiane badanie wykazało, że dokładność przedoperacyjnej oceny ERUS/MRI w ustaleniu stopnia zaawansowania raka odbytnicy T3N0 jest ograniczona. U 22% chorych nie wykrywa się istniejących przerzutów do LN mezorektum po przedoperacyjnym CMT. Z tego powodu chorzy w stopniu T3N0 ustalonym na podstawie badania ERUS/MRI powinni być kwalifikowani do przedoperacyjnego CMT. Pomimo że w 18% przypadków stopień zaawansowania może być zawyżony i chorzy ci są poddawani zbyt intensywnemu leczeniu, uzyskane przez nas wyniki sugerują, że częściej może dochodzić do zaniżenia stopnia zaawansowania i konieczności przeprowadzenia pooperacyjnego CMT, które wiąże się z niższym odsetkiem wyleczeń miejscowych, wyższą toksycznością i gorszym efektem czynnościowym. Przedstawiane badanie wyraźnie wskazuje na potrzebę kontynuacji wysiłków zmierzających do poprawy stopniowania zaawansowania raka odbytnicy przed leczeniem. PIŚMIENNICTWO 1. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al: Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 351:1731-1740, 2004 2. Martling AL, Holm T, Rutqvist LE, et al: Effect of a surgical training programme on outcome of rectal cancer in the County of Stockholm: Stockholm Colorectal Cancer Study Group, Basingstoke Bowel Cancer Research Project. Lancet 356:93-96, 2000 3. Enker WE, Thaler HT, Cranor ML, et al: Total mesorectal excision in the operative treatment of carcinoma of the rectum. J Am Coll Surg 181:335-346, 1995 4. National Institutes of Health Consensus Conference. JAMA 264:1444-1450, 1990 5. Merchant NB, Guillem JG, Paty PB, et al: T3N0 rectal cancer: Results following sharp mesorectal excision and no adjuvant therapy. J Gastrointest Surg 3:642-647, 1999 6. Picon AI, Moore HG, Sternberg SS, et al: Prognostic significance of depth of gross or microscopic perirectal fat invasion in T3 N0 M0 rectal cancers following sharp mesorectal excision and no adjuvant therapy. Int J Colorectal Dis 18:487-492, 2003 7. Willett CG, Badizadegan K, Ancukiewicz M, et al: Prognostic factors in stage T3N0 rectal cancer: Do all patients require postoperative pelvic irradiation and chemotherapy? Dis Colon Rectum 42:167-173, 1999 8. Gunderson LL, Sargent DJ, Tepper JE, et al: Impact of T and N stage and treatment on survival and relapse in adjuvant rectal cancer: A pooled analysis. J Clin Oncol 22:1785-1796, 2004 9. Greene FL, Stewart AK, Norton HJ: New tumornode-metastasis staging strategy for node-positive (stage III) rectal cancer: An analysis. J Clin Oncol 22:1778-1784, 2004 10. Hildebrandt U, Feifel G: Preoperative staging of rectal cancer by intrarectal ultrasound. Dis Colon Rectum 28:42-46, 1985 11. Brown G, Richards CJ, Newcombe RG, et al: Rectal carcinoma: Thin-section MR imaging for staging in 28 patients. Radiology 211:215-222, 1999 12. Roedel C, Valentini V, Minsky BD: Rectal cancer, in Gunderson LL, Tepper JE (eds): Clinical Radiation Oncology (ed 2). New York, NY, Elsevier, pp 1113-1143, 2007 13. Quirke P, Durdey P, Dixon MF, et al: Local recurrence of rectal adenocarcinoma due to inadequate surgical resection: Histopathological study of lateral tumour spread and surgical excision. Lancet 2:996-999, 1986 14. AJCC Cancer Staging Manual (ed 5). Philadelphia, PA, Lippincott-Raven, 1998 15. Francois Y, Nemoz CJ, Baulieux J, et al: Influence of the interval between preoperative radiation therapy and surgery on downstaging and on the rate of sphincter-sparing surgery for rectal cancer: The Lyon R90-01 randomized trial. J Clin Oncol 17:2396, 1999 16. Marijnen CA, Nagtegaal ID, Klein Kranenbarg E, et al: No downstaging after short-term preoperative radiotherapy in rectal cancer patients. J Clin Oncol 19:1976-1984, 2001 17. Baxter NN, Morris AM, Rothenberger DA, et al: Impact of preoperative radiation for rectal cancer on subsequent lymph node evaluation: A populationbased analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 61:426-431, 2005 18. Wichmann MW, Muller C, Meyer G, et al: Effect of preoperative radiochemotherapy on lymph node retrieval after resection of rectal cancer. Arch Surg 137:206-210, 2002 19. Schaffzin DM, Wong WD: Endorectal ultrasound in the preoperative evaluation of rectal cancer. Clin Colorectal Cancer 4:124-132, 2004 20. Kwok H, Bissett IP, Hill GL: Preoperative staging of rectal cancer. Int J Colorectal Dis 15:9-20, 2000 21. Sahani DV, Kalva SP, Hahn PF: Imaging of rectal cancer. Semin Radiat Oncol 13:389-402, 2003 22. Solomon MJ, McLeod RS: Endoluminal transrectal ultrasonography: Accuracy, reliability, and validity. Dis Colon Rectum 36:200-205, 1993 23. Bipat S, Glas AS, Slors FJ, et al: Rectal cancer: Local staging and assessment of lymph node involvement with endoluminal US, CT, and MR imaging-a meta-analysis. Radiology 232:773-783, 2004 24. Knaebel HP, Koch M, Feise T, et al: Diagnostics of rectal cancer: Endorectal ultrasound. Recent Results Cancer Res 165:46-57, 2005 25. Garcia-Aguilar J, Pollack J, Lee SH, et al: Accuracy of endorectal ultrasonography in preoperative staging of rectal tumors. Dis Colon Rectum 45:10-15, 2002 26. Blomqvist L, Machado M, Rubio C, et al: Rectal tumour staging: MR imaging using pelvic phased-array and endorectal coils vs endoscopic ultrasonography. Eur Radiol 10:653-660, 2000 27. Gagliardi G, Bayar S, Smith R, et al: Preoperative staging of rectal cancer using magnetic resonance imaging with external phase-arrayed coils. Arch Surg 137:447-451, 2002 28. Kim NK, Kim MJ, Yun SH, et al: Comparative study of transrectal ultrasonography, pelvic computerized tomography, and magnetic resonance imaging in preoperative staging of rectal cancer. Dis Colon Rectum 42:770-775, 1999 29. Beets-Tan RG, Beets GL: Rectal cancer: How accurate can imaging predict the T stage and the circumferential resection margin? Int J Colorectal Dis 18:385-391, 2003 30. KimJH,BeetsGL,KimMJ,etal:High-resolution MR imaging for nodal staging in rectal cancer: Are there any criteria in addition to the size? Eur J Radiol 52:78-83, 2004 31. Hünerbein M, Pegios W, Rau B, et al: Prospective comparison of endorectal ultrasound, three-dimensional endorectal ultrasound, and endorectal MRI in the preoperative evaluation of rectal tumors: Preliminary results. Surg Endosc 14:1005-1009, 2000 32. Kim JC, Cho YK, Kim SY, et al: Comparative study of three-dimensional and conventional endorectal ultrasonography used in rectal cancer staging. Surg Endosc 16:1280-1285, 2002 33. Adjuvant radiotherapy for rectal cancer: A systematic overview of 8,507 patients from 22 randomised trials. Lancet 358:1291-1304, 2001 34. NissanA,StojadinovicA,ShiaJ,etal:Predictors of recurrence in patients with T2 and early T3, N0 adenocarcinoma of the rectum treated by surgery alone. J Clin Oncol 24:4078-4084, 2006 35. Compton C, Fenoglio-Preiser CM, Pettigrew N, et al: American Joint Committee on Cancer Prognostic Factors Consensus Conference: Colorectal Working Group. Cancer 88:1739-1757, 2000 36. Blumberg D, Paty PB, Picon AI, et al: Stage I rectal cancer: Identification of high-risk patients. J Am Coll Surg 186:574-580, 1998 37. Talbot IC, Ritchie S, Leighton M, et al: Invasion of veins by carcinoma of rectum: Method of detection, histological features and significance. Histopathology 5:141-163, 1981 38. Green JB, Timmcke AE, Mitchell WT, et al: Mucinous carcinoma: Just another colon cancer? Dis Colon Rectum 36:49-54, 1993 39. NissanA,GuillemJG,PatyPB,etal:Signet-ring cell carcinoma of the colon and rectum: A matched control study. Dis Colon Rectum 42:1176-1180, 1999 40. Adam IJ, Mohamdee MO, Martin IG, et al: Role of circumferential margin involvement in the local recurrence of rectal cancer. Lancet 344:707-711, 1994 41. Harisinghani MG, Barentsz J, Hahn PF, et al: Noninvasive detection of clinically occult lymph-node metastases in prostate cancer. N Engl J Med 348:2491-2499, 2003 42. Shami VM, Parmar KS, Waxman I: Clinical impact of endoscopic ultrasound and endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration in the management of rectal carcinoma. Dis Colon Rectum 47:59-65, 2004 Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów Autorzy nie wskazali możliwości konfliktu interesów. 256 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Rak odbytnicy w stopniu ct3n0 Wkład poszczególnych autorów Pomysł i projekt badania: José G. Guillem, Juan A. Díaz-González, Vincenzo Valentini, Seung-Yong Jeong, Rebecca Leon, Elyn R. Riedel, Salvatore Pucciarelli Wsparcie administracyjne: José G. Guillem, W. Douglas Wong Dostarczenie próbek lub umożliwienie dostępu do chorych: Donato Nitti Zbieranie i gromadzenie danych: Juan A. Díaz-González, Vincenzo Valentini, Seung-Yong Jeong, Miguel A. Rodriguez-Bigas, Claudio Coco, José L. Hernandez-Lizoain, José J. Aristu, Elyn R. Riedel, Salvatore Pucciarelli Analiza i interpretacja danych: José G. Guillem, Juan A. Díaz-Gonzá lez, Bruce D. Minsky, Vincenzo Valentini, Seung-Yong Jeong, Miguel A. Rodriguez-Bigas, Claudio Coco, Rebecca Leon, Elyn R. Riedel, Donato Nitti, W. Douglas Wong, Salvatore Pucciarelli Pisanie manuskryptu: José G. Guillem, Juan A. Diaz-González, Bruce D. Minsky, Rebecca Leon Ostateczna akceptacja manuskryptu: José G. Guillem, Juan A. Díaz-González, Bruce D. Minsky, Vincenzo Valentini, Claudio Coco, José L. Hernandez-Lizoain, José J. Aristu, Elyn R. Riedel, W. Douglas Wong, Salvatore Pucciarelli www.jco.org 257