RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 7379 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 14.09.07 07838274.4 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 18.12.13 Europejski Biuletyn Patentowy 13/1 EP 7379 B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 9/16 (06.01) A61K 9/ (06.01) A61K 31/48 (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Preparat leku zabezpieczony przed nadużywaniem (30) Pierwszeństwo: 1.09.06 US 8411 P 1.09.06 US 84128 P 1.09.06 US 84126 P 1.09.06 US 84127 P..06 US 8046 P 13.09.07 US 90081 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 01.07.09 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 09/27 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 30.0.14 Wiadomości Urzędu Patentowego 14/0 (73) Uprawniony z patentu: Cima Labs, Inc., Brooklyn Park, US (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 7379 T3 WALID HABIB, Maple Grove, US EHAB HAMED, Maple Grove, US LISA HILLMAN, Brooklyn Park, US CARRIE KRALING, Minneapolis, US DEREK MOE, Maple Grove, US (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Aleksandra Twardowska KANCELARIA PATENTOWA KULIKOWSKA & KULIKOWSKI SP.J. SKR. POCZT. 130 00-97 Warszawa 12 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
EP 7379 B1 24040/PE/14 Opis Odsyłacz do pokrewnych zgłoszeń [0001] Zgłoszenie zastrzega pierwszeństwo z tymczasowych zgłoszeń patentowych St. Zjedn. Ameryki Płn. nr US 60/84,128, złożonego 1 września 06 r.; US 60/84,127, złożonego 1 września 06 r.; US 60/84,126, złożonego 1 września 06 r.; US 60/84,11 złożonego 1 września 06 r. i US 60/80,46, złożonego października 06 r. Tło wynalazku [0002] Pewne leki wydawane na receptę zapewniają kontrolowane uwalnianie substancji farmaceutycznie czynnej ( API ), którą mają dostarczyć. Kontrolowane uwalnianie może oznaczać 1 uwalnianie opóźnione, takie jak uwalnianie dojelitowe. Może oznaczać uwalnianie przedłużone, kiedy to uwalnianie rozpoczyna się natychmiast, lub wkrótce, po połknięciu i zachodzi ciągle ze stałą szybkością lub zgodnie z wcześniej określonym wzorcem, w dłuższym okresie, zazwyczaj od około 6 do około 24 godzin. Często efekt ten uzyskuje się stosując powłokę zapewaniającą kontrolowane uwalnianie. Postacie dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu, a zwłaszcza postacie dawkowania o przedłużonym uwalnianiu, są nie tylko dogodne dla pacjentów, gdyż mogą oni wówczas przyjmować mniej dawek w ciągu doby, 2 lecz również pomagają zapobiec narażeniu ich na zbyt dużą dawkę API, a tym samym potencjalnie na działania niepożądane. Niemniej jednak, z tej samej przyczyny, osoby nadużywające leków mogą, w każdej chwili lub po krótkim czasie, poczuć się sfrustrowane istnieniem takich powłok: powłoki te mogą
2 uniemożliwić uzyskanie wysokiego początkowego stężenia leku we krwi, które może powodować pożądany efekt odlotu, który osoby nadużywające chcą uzyskać. [0003] W rzeczy samej, opioidy takie jak oksykodon są czasem dostępne w postaciach dawkowania o przedłużonym uwalnianiu do podawania doustnego. Jednym takim produktem jest OXCONTIN firmy Purdue Pharma L.P. Po połknięciu, tabletki tego typu powoli, przez długi czas, często przez 6-24 godzin, uwalniają swoją dawkę substancji czynnej. Takie przedłużone uwalnianie można uzyskać przy zastosowaniu pewnego rodzaju powłoki na poszczególnych cząstkach opioidu. [0004] Niemniej jednak, ludzie mogą nadużywać takich tabletek, stosując je jako środki psychoaktywne używane w celach rekreacyjnych, omijając albo obchodząc strukturę lub 1 właściwość, które zapewniają przedłużone uwalnianie, w tym przykładzie, powłokę zapewniającą przedłużone uwalnianie. W rzeczy samej, osoba taka może zniweczyć działanie tej lub innej cechy zapewniającej przedłużone uwalnianie, zgniatając dawkę żując lub innymi metodami. Może to spowodować zmiazdżenie powłoki lub innego elementu, zapewniającego kontrolowane uwalnianie, umożliwiając tym samym wcześniej niż było to zamierzone uwolnienie do układów tej osoby względnie dużej ilości opioidu po połknięciu. [000] Sposoby wytwarzania postaci dawkowania bardziej 2 odpornej na zgniatanie/chronionej przed nadużywanie obejmują sposoby ujawnione w opublikowanych zgłoszeniach patentowych St. Zjedn. Ameryki Płn. nr US 06/04909 i US 06/0193914. Znane jest również powlekanie środków farmaceutycznych różnymi substancjami w celu osiągnięcia innych celów, takich
3 jak zamaskowanie smaku, przedłużone uwalnianie, łatwiejsze połykanie itd. Patrz np. zgłoszenia patentowe St. Zjedn. Ameryki nr: US,178,878; US,607,697; US 6,024,981; US 6,280,770; US 6,368,62; US 6,692,771; US 6,740,341; i US 03/0180362. [0006] Innym sposobem ominięcia powłok zapewniających kontrolowane uwalnianie jest próba rozpuszczenia postaci dawkowania w rozpuszczalniku takim jak woda lub etanol. Ten ostatni może być szczególnie niebezpieczny, gdyż wielu leków wydawanych na receptę nie powinno się przyjmować z alkoholem. Zależnie od zastosowanej substancji powlekającej etanol lub woda mogą działać jako rozpuszczalnik, rozpuszczając lub powodując erozję powłoki i prowadzić do ominięcia zamierzonego kontrolowanego uwalniania. Tak uzyskaną 1 substancję osoba nadużywająca leków może następnie przyjąć ogólnoustrojowo, doustnie lub za pomocą strzykawki. [0007] Opracowano kilka technik mających na celu zniechęcenie do tego typu nadużywania z użyciem rozpuszczalnika. Jeden układ zniechęcający do nadużywania, dostosowany do doustnych związków opioidowych, opisano w opublikowanym zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Ameryki nr US 06/0177380. Ujawnienie to dotyczy kompozycji zawierającej polimer żelotwórczy utrudniający pobieranie za pomocą strzykawki i substancję drażniącą wyściółke nosa/śluzówkę, powodującą dyskomfort przy 2 wdychaniu nadmiernych ilości czynnego związku. Takie układy zniechęcające do nadużywania przeznaczone są dla donosowych lub pozajelitowych dróg nadużywania. Patrz również opublikowane zgłoszenia patentowe St. Zjedn. Ameryki Płn. nr US 06/0193914, US 06/0188447, US 06/0193782,
4 US 06/0473, US 02/019, międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO07/08742A2, opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki nr US 6,607,71 i US 7,090,867. Istota wynalazku [0008] Wynalazek definiują załączone zastrzeżenia patentowe. [0009] Wynalazek wykorzystać można w dowolnym spośród rozwiązań obejmujących ulepszenie wytwarzania, przechowywania i stosowania postaci dawkowania. Jednak szczególna konkretna korzyść, która może wynikać z zastosowania wynalazku, to uzyskanie cząstki zawierającej substancję farmaceutycznie czynną ( API ), jako cząstki powlekanej lub postaci dawkowania mniej podatnej na zgniatanie, rozpuszczanie, wstrzykiwanie lub nadużywanie w inny sposób. [00] Pewne leki, takie jak np. należący do opioidów 1 oksykodon, podaje się pacjentom w celu zmniejszenia bólu. Skuteczne postępowanie przeciwbólowe u wielu tych pacjentów wymaga utrzymania określonego stężenia opioidu we krwi w ciągu doby. Jednym sposobem uzyskiwania dopuszczalnego stężenia we krwi, stosowanym powszechnie w przemyśle farmaceutycznym, jest dostarczenie dawki, która zawiera zdecydowanie więcej leku niż jest to konieczne do uzyskania żądanego jego stężenia we krwi. Stężenie leku we krwi osiąga wartość maksymalną, lub C maks., wkrótce po połknięciu tabletki, we względnie krótkim czasie, często w ciągu kilku 2 godzin od połknięcia (T maks. ) po czym, w wyniku wykorzystania, przetwarzania i wydalania przez organizm leku z układu krwionośnego, stężenie leku we krwi spada. Jeśli osiągana wartość C maks. jest dostatecznie duża, a usuwanie leku z
organizmu przebiega dostatecznie powoli, stężenie we krwi nie spada do poziomu subterapeutycznego przez 4-12 godzin lub nawet dłużej. Niemniej jednak, w przypadku leków takich jak oksykodon, a nawet wielu innych leków, jest to niepraktyczny i nieskuteczny układ dawkowania. Ponadto, przy takim wysokim początkowym stężeniu API pacjent zagrożony jest wystąpieniem istotnych działań niepożądanych. [0011] Inny sposób podawania leków wiąże się z wykorzystaniem mechanizmu przedłużonego uwalniania. Przedłużone uwalnianie uzyskać można wieloma różnymi sposobami i istnieje wiele różnych profili uwalniania, które można otrzymać. Jedynie gwoli zilustrowania, wytworzyć można substancję granularną, po dostaniu się do przewodu pokarmowego, pęcznieje, pochłaniając dostępne płyny i powoli ulega rozkładowi lub 1 spowalnia zwilżanie oraz dyfuzję substancji leczniczych API zawartych w granulacie, zapewniając w ten sposób znacznie mniejsze C maks. a często znacznie dłuższy T maks. Idealnie otrzymuje się uwalnianie leku zerowego rzędu, dzięki czemu uzyskuje się stałą szybkość uwalniania i stałe stężenie leku we krwi przez dłuższy czas wynoszący często sześć godzin lub dłużej, korzystniej dwanaście godzin lub dłużej a najkorzystniej powyżej około 24 godzin. Strategia ta nie tylko może zmniejszyć liczbę dawek koniecznych do przyjęcia w ciągu doby, lecz również może zapobiec narażeniu człowieka na 2 działania niepożądane, które wyniknąć mogą z niepotrzebnie wysokiego początkowego stężenia we krwi. [0012] Osoby podejmujące próbę nadużycia produktów tego typu w celu uzyskania odlotu mogą być sfrustrowane takimi przedłużonymi i faktycznie innymi strategiami kontrolowanego
6 uwalniania. Strategie te aktywnie zapobiegają uzyskaniu wysokiego stężenia leku we krwi, które może powodować euforię lub inne skutki fizjologiczne, które są faktycznie poszukiwane, lecz które zwykli pacjenci uznaliby za niepożądany lub nawet niebezpieczny efekt uboczny. Takie osoby nadużywające leków wydawanych na receptę nauczyły się omijać mechanizmy kontrolowanego uwalniania poprzez różnorodną zamierzoną niewłaściwą manipulację obejmującą zwykłe żucie tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub kruszenie ich przy użyciu moździerza i tłuczka celem wstrzyknięcia do organizmu substancji aktywnej itp. Takie nieuprawnione działania mogą spowodować pęknięcie lub inne pogorszenie działania cząstki API i/lub powłoki zapewaniającej kontrolowane uwalnianie, udostępnienie większej ilości API do trawienia i szybsze 1 wchłonięcie, umożliwiając osobie nadużywającej uzyskanie znacznie większego stężenia leku we krwi. [0013] Skutki takiego nadużywania mogą być dalekosiężne. Po pierwsze, ułatwione jest nadużywanie leków przez człowieka, co może prowadzić do istotnych skutków dla zdrowia a nawet śmierci osobynaduzywającej. Konsekwencje takiego nadużywania obejmują swoim zasięgiem więcej niż tylko osobę nadużywającą i jej bezpośrednią rodzinę. W rzeczy samej, mogą one również dotykać społeczeństwa. Przydatne leki, niezbędne dla pacjentów onkologicznych, pacjentów cierpiących na ból 2 pooperacyjny lub przedoperacyjny, przewlekły ból wywołany zapaleniem stawów lub urazami kręgosłupa, muszą być produktami dostępnymi umożliwiającymi poradzenie sobie tych pacjentów z bólem. Niemniej, możliwość nadużywania tych środków stanowi stałe źródło niepokoju organów nadzoru i
7 ochrony porządku publicznego z tego względu, że często leki wydawane na receptę mogą być łatwiejsze do zdobycia niż faktycznie nielegalne zakazane substancje. Istnieją również problemy społeczne związane ze stosowaniem substancji psychoaktywnych, obejmujące koszty związane z opieką zdrowotną, koszty rehabilitacji, wzrost przestępczości, który spowodowany może być chęcią utrzymywania nałogu itp. [0014] W pierwszym rozwiązaniu, niniejszy wynalazek stanowi powlekany granulat obejmujący granulat zawierający co najmniej jeden opioid w ilości stanowiącej od około 0,1 do około 90 procent wagowych granulatu, zmieszany z co najmniej dwiema substancjami, przy czym pierwsza substancja jest zasadniczo nierozpuszczalna w wodzie i co najmniej częściowo rozpuszczalna w alkoholu i występuje w ilości stanowiącej od 1 około 1 do około 90 procent wagowych granulatu a druga substancja jest zasadniczo nierozpuszczalna w alkoholu i co najmniej częściowo rozpuszczalna w wodzie, występuje w ilości stanowiącej od około 1 do około 90 procent wagowych granulatu, gdzie substancję farmaceutycznie czynną i dwie substancje granuluje się, przy czym pierwszą substancją jest etyloceluloza a druga substancja jest wybrana z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, hydroksyetylometylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, hydroksyetylocelulozę i poli(tlenek etylenu); oraz 2 powłokę granulatu w ilości stanowiącej od około do około 7 procent wagowych granulatu powlekanego, wykazującą odporność na zgniatanie, przy czym powłoka zawiera etylocelulozę.
8 [001] W innym rozwiązaniu, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca granulat według wynalazku oraz tłuszcz/wosk występujący w ilości stanowiącej od około 1 do około 0 procent wagowych kompozycji farmaceutycznej, przy czym tłuszcz/wosk wybrany jest z grupy obejmującej behenian glicerolu, palmitostearynian glicerolu, stearoilo makroglicerydy, wosk karnauba, wosk pszczeli, wosk mikrokrystaliczny i alkohol cetylowy. [0016] Ujawniono tu farmaceutyczną postać dawkowania obejmującą granulat, który może zawierać opioid w ilości stanowiącej od około 0,1 do około 90 procent wagowych granulatu zmieszany z co najmniej dwiema substancjami, pierwszą substancją obejmującą etylocelulozę występującą w ilości stanowiącej od około do około 40 procent wagowych 1 granulatu i drugą substancją obejmującą hydroksypropylometylocelulozę występującą w ilości stanowiącej od około do około 0 procent wagowych granulatu, przy czym substancję farmaceutycznie czynną i dwie substancje granuluje się w obecności wody i alkoholu, wspomniany granulat występuje w ilości wystarczającej do uzyskania skutecznej ilości wspomnianego opioidu; powłoka na wspomnianym granulacie, w ilości stanowiącej od około 40 do około 60 procent wagowych granulatu powlekanego wykazuje odporność na zgniatanie, przy czym powłoka zawiera substancję 2 wybraną z grupy obejmującej polimery celulozy, kopolimery metakrylanu (ester), kopolimery kwasu metakrylowego i szelak, przy czym wspomnianą substancję nanosi się na wspomnianym granulacie stosując rozpuszczalnik na bazie alkoholu; tłuszcz/wosk występuje w ilości stanowiącej od około do
9 około 2 procent wagowych końcowej postaci dawkowania; oraz co najmniej jedną substancję pomocniczą. [0017] Ujawniono tu również sposób wytwarzania granulatu powlekanego, który obejmować może połączenie co najmniej jednej substancji farmaceutycznie czynnej, króra może być podatna na nadużywania, w ilości stanowiącej od około 0,1 do około 90 procent wagowych granulatu zmieszanej z co najmniej dwiema substancjami, przy czym pierwsza substancja, która jest zasadniczo nierozpuszczalna w wodzie i co najmniej częściowo rozpuszczalna w alkoholu występuje w ilości stanowiącej od około 1 do około 90 procent wagowych granulatu i druga substancja, która jest zasadniczo nierozpuszczalna w alkoholu i co najmniej częściowo rozpuszczalna w wodzie występuje w ilości stanowiącej od około 1 do około 90 procent 1 wagowych granulatu, przy czym substancja farmaceutycznie czynna i dwie substancje granuluje się w obecności wody i alkoholu, tworząc wilgotny granulat; mielenie i suszenie wilgotnego granulatu z wytworzeniem granulatu zawierającego cząstki o średniej wielkości wynoszącej od około 0 do około 700 µm; nanoszenie powłoki na wspomnianym dostarczonym granulacie w ilości stanowiącej od około do około 7 procent wagowych powlekanego granulatu, która wykazuje odporność na zgniatanie, przy czym powłoka zawiera substancję wybraną z grupy obejmującej polimery celulozy, kopolimery 2 metakrylanu (ester), kopolimery kwasu metakrylowego i szelak, przy czym wspomnianą substancję nanosi się na wspomnianym granulacie stosując rozpuszczalnik na bazie alkoholu; i pozostawia się powłokę do wyschnięcia.
[0018] Ujawniono tu również farmaceutyczną postać dawkowania taką jak granulat, który może zawierać opioid w ilości od stanowiącej od około 0,1 do około 90 procent wagowych granulatu, zmieszany z co najmniej dwiema substancjami, pierwszą substancją obejmującą etylocelulozę występującą w ilości stanowiącej od około do około 40 procent wagowych granulatu i drugą substancję obejmującą hydroksypropylometylocelulozę występują w ilości stanowiącej od około do około 0 procent wagowych granulatu, przy czym substancję farmaceutycznie czynną i dwie substancje granuluje się w obecności wody i alkoholu, przy czym granulat występuje w ilości wystarczającej do wytworzenia skutecznej ilości opioidu; powłokę na dostarczonym granulacie, w ilości stanowiącej od około 40 do około 60 procent wagowych 1 granulatu powlekanego, wykazującą odporność na zgniatanie, przy czym powłoka zawiera substancję wybraną z grupy obejmującej polimery celulozy, kopolimery metakrylanu (ester), kopolimery kwasu metakrylowego i szelak, substancję tę nanosi się na granulacie stosując rozpuszczalnik na bazie alkoholu; tłuszcz/wosk występujący w ilości stanowiącej od około do około 2 procent wagowych końcowej postaci dawkowania; i co najmniej jedną substancję pomocniczą, do zastosowania w sposobie leczenia bólu u pacjenta. [0019] Ujawniono tu również kompozycję farmaceutyczną 2 zawierającą co najmniej jedną powlekaną pierwszą cząstkę zawierającą co najmniej jedną API któ a może być nadużywana, zmieszaną z co najmniej dwoma polimerami: pierwszym polimerem, który jest zasadniczo nierozpuszczalny w wodzie i co najmniej częściowo rozpuszczalny w alkoholu oraz drugim
11 polimerem, który jest zasadniczo nierozpuszczalny w alkoholu i co najmniej częściowo rozpuszczalny w wodzie. Powłoką wykazującą odporność na zgniatanie może być etyloceluloza naniesiona z rozpuszczalnika zawierającego alkohol. Kompozycja jest zabezpieczona przed nadużywaniem przez człowieka. Ponadto, kompozycja według tego rozwiązania może dodatkowo zawierać drugą cząstkę, którą może być tłuszcz/wosk. [00] Ujawniono tu również kompozycję farmaceutyczną zawierającą co najmniej jedną powlekaną cząstkę zawierającą API mogącą być nadużywaną przez człowieka zmieszaną z co najmniej jednym polimerem zawieszonym lub rozpuszczonym w wodnym roztworze rozpuszczalnika alkoholowego. Powłokę, która wykazuje odporność na zgniatanie, nanosi się z 1 rozpuszczalnika zawierającego alkohol. [0021] Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca dwie cząstki. Pierwsza cząstka zawiera API w farmaceutycznie skutecznej ilości, przy czym pierwsza cząstka pokryta jest polimerem. Druga cząstka zawiera substancję tłuszczową/woskową występującą w ilości wystarczającej do hamowania nadużywania API z pierwszej cząstki. [0022] Ujawniono tu również sposób wytwarzania farmaceutycznie czynnej powlekanej cząstki. Co najmniej API 2 łączy się z wodnym roztworem rozpuszczalnika alkoholowego z wytworzeniem wilgotnego granulatu. Wilgotny granulat mieli się i suszy z wytworzeniem granulatu, którego wielkość cząstek może wynosić od około 0 do około 700 µm. Na granulat można następnie nanieść jedną lub większą liczbą substancji
12 powlekających z rozpuszczalnika zawierającego alkohol. Powłokę można następnie wysuszyć. [0023] Ujawniono tu również sposób wytwarzania postaci dawkowania obejmujący mieszanie co najmniej jednej API w wodnym roztworze rozpuszczalnika alkoholowego z wytworzeniem wilgotnego granulatu. Wilgotny granulat następnie mieli się i suszy z wytworzeniem granulatu, którego wielkość cząstek może wynosić od około 0 do około 700 µm. Na granulat można następnie nanosić jedną lub większą liczbą substancji powlekających z rozpuszczalnika zawierającego alkohol. Powłokę można następnie wysuszyć. Mieszankę, lub granulat powlekany, można następnie sprasować z wytworzeniem tabletki, która może mieć twardość wynoszącą korzystnie od do 0 niutonów. [0024] W jednym rozwiązaniu, wynalazek dotyczy odpornej na 1 zgniatanie powłoki ( powłoki CR ), która zapewnia zwiększoną odporność na ewentualne nadużywanie poprzez zgniatanie uzyskanych pokrytych cząstek. W jednym aspekcie tego rozwiązania, obejmuje ono granulaty powlekane powłoką odporną na zgniatanie o dużym stopniu plastyczności oraz postacie dawkowania zawierające te cząstki. Zgodnie z innym aspektem tego rozwiązania, cząstki powlekane powłoką odporną na zgniatanie (CR) mają powłokę CR według wynalazku na dowolnego typu cząstce zawierającej API. W jeszcze innym aspekcie tego rozwiązania, powłoka CR powleka granulat i zapewnia odporność 2 zabezpieczającą przed nadużywaniem poprzez kontakt z rozpuszczalnikiem i/lub wstrzykiwanie. [002] Powłoka CR obejmuje polimer, który nanosi się stosując rozpuszczalnik na bazie alkoholu - co najmniej trudno rozpuszczalny, korzystnie łatwo rozpuszczalny, w
13 rozpuszczalniku na bazie alkoholu i, co najwyżej, trudno rozpuszczalny w wodzie. W jednym rozwiązaniu, powłoka CR zawiera substancję w postaci polimeru celulozy nanoszoną wraz z rozpuszczalnikiem na bazie alkoholu (objętościowo co najmniej około 90% alkoholu, nie więcej niż około % wody) lub z takiego rozpuszczalnika. Powłoka w granulacie powlekanym według wynalazku zawiera etylocelulozę. Etyloceluloza, rozpuszczona lub rozproszona w rozpuszczalniku na bazie alkoholu, jak tu opisano, może nadać lepsze właściwości, obejmujące dodatkowo odporność na zgniatanie, w porównaniu z identyczną powłoką naniesioną z zastosowaniem samej wody lub rozpuszczalnika o dużej zawartości wody (ponad % wody). [0026] Ujawniono tu postać dawkowania zawierającą cząstki 1 powlekane powłoką odporną na zgniatanie zapewniające kontrolowane uwalnianie. Takie kontrolowane uwalnianie zapewniać może powłoka CR. Kontrolowane uwalnianie obejmuje zarówno przedłużone uwalnianie, które przedłuża uwalnianie API w czasie i/lub nadaje mu określony wzór, jak również uwalnianie opóźnione, takie jak uwalnianie dojelitowe. W szczególnie korzystnym rozwiązaniu, cząstki powlekane powłoką odporną na zgniatanie zapewniają kontrolowane uwalnianie, przedłużają uwalnianie przez okres od około 6 do około 24 godzin lub opóźniają uwalnianie, to jest przez 2 niedopuszczenie do uwolnienia do momentu aż postać dawkowania dostanie się do jelita. Dodatkowa trwałość powłoki CR pomaga zapobiec rozkruszeniu cząstek, a zatem utrzymuje więcej cząstek w stanie nienaruszonym i zdolnym do uwalniania API w zamierzony sposób. Alternatywnie, takie kontrolowane
14 uwalnianie zapewniać mogą oddzielne powłoki lub inne elementy (takie jak granulat). W korzystnym rozwiązaniu, wynalazek stanowi zabezpieczoną przed nadużywaniem postać dawkowania zawierającą cząstki powlekane powłoką odporną na zgniatanie zapewniające kontrolowane uwalnianie, zawierając API będące opioidem lub inną substancją, która może być nadużywana, i postać zapewnia plastyczność i/lub ochronę przed nadużywaniem poprzez odporność na kontakt z rozpuszczalnikiem i/lub wstrzykiwanie. [0027] Ujawniono tu również granulat, który może zawierać substancję wiążącą zapewniającą kontrolowane uwalnianie, z których każdy może lecz nie musi być powlekany zewnetrznie powłoką CR obejmującą powłokę CR według wynalazku. [0028] Korzystnie, granulat ten, zwłaszcza gdy stosowany w 1 połączeniu z powłoką CR według niniejszego wynalazku, może zapewnić dodatkową odporność na zgniatanie/nadużywanie w porównaniu z zastosowaniem samej powłoki. [0029] W jednym aspekcie, granulat ma względnie dużą zawartość polimeru nadającego istotną plastyczność uzyskanemu granulatowi. W szczególnie korzystnych rozwiązaniach, niektóre modyfikowane celulozy, takie jak etyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), hydroksypropyloceluloza (HPC), hydroksymetyloceluloza (HMC), metyloceluloza (MC), hydroksyetyloceluloza (HEC), karboksymetyloceluloza (CMC) 2 itp., można granulować z API z wytworzeniem granulatu o takiej plastyczności. W jednym korzystnym aspekcie, te modyfikowane celulozy są zasadniczo rozpuszczalne w wodzie i zasadniczo nierozpuszczalne w krótkołańcuchowych normalnych alkoholach takich jak alkohole C 1 -C 6. Nie chcąc wiązać się z
1 żadną konkretną teorią działania, przyjmuje się, że właściwości elastyczne, plastyczne lub amortyzujące, które zapewnić może taka duża plastyczność granulatów, zwłaszcza gdy jest stosowana w połączeniu z powłoką CR według niniejszego wynalazku, daje dodatkowe zalety w postaci odporności na zgniatanie. [0030] W rzeczy samej, stwierdzono, że gdy dwie cząstki o podobnej wielkości i identycznej API pokryje się taką samą powłoką CR według niniejszego wynalazku, wówczas granulaty o dużej plastyczności według niniejszego wynalazku mogą zapewnić większe zwiększenie odporności na zgniatanie niż taki sam powlekany preparat, który zawiera inny granulat. [0031] W jeszcze innym aspekcie tego rozwiązania, granulat zawiera nie tylko polimer nadający plastyczność, jak opisano 1 powyżej, lecz również polimer, który jest co najmniej trudno rozpuszczalny, korzystnie, rozpuszczalny w krótkich, prostołańcuchowych alkoholach i zasadniczo co najwyżej trudno rozpuszczalny w wodzie. Jedną taką kombinacją jest substancja wiążąca zbudowana z HPMC i etylocelulozy. Granulaty te mogą zapewnić pewną odporność na działanie rozpuszczalnika, który miałby rozpuścić API i/lub granulaty mogą żelować, upośledzając zdolność do wstrzyknięcia API. [0032] Dokładniej, zgodnie z jednym aspektem rozwiązania, przedmiotem wynalazku jest wilgotny granulat zawierający: 2 pierwszą substancję (etylocelulozę), która jest co najwyżej słabo rozpuszczalna w wodzie, lecz co najmniej rozpuszczalna w alkoholu, drugą substancję (hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, hydroksyetylometylocelulozę, sól sodową karboksylometylocelulozy,
16 hydroksyetylocelulozę lub poli(tlenek etylenu)), która jest co najwyżej słabo rozpuszczalna w alkoholu, lecz co najmniej rozpuszczalna w wodzie, oraz API. Przez określenie słabo rozpuszczalna rozumie się, że substancja jest zasadniczo rozpuszczalna w jednym z rozpuszczalników, przy czym do rozpuszczenia jednej części danej substancji konieczna jest obecność od około 0 do 00 części rozpuszczalnika. Substancja ta w większej objętości rozpuszczalnika może być rozpuszczalna lub może tworzyć zawiesinę. Niezależnie od tego, czy postać dawkowania zawierająca ten granulat rozpuści się, czy podejmie się próbę rozpuszczenia jej w ograniczonej objętości rozpuszczalnika tak, aby uzyskany roztwór mógł zostać wstrzyknięty (rozpuszczalnikiem byłaby woda, alkohol lub ich mieszanina), 1 otrzyma się ogólnie nienadającą się do wstrzyknięcia masę mieszczącą się w zakresie od nierozpuszczalnej masy, przez żel, do lepkiej zawiesiny. [0033] Ujawniono tu również słabo rozpuszczalne substancje, które w ograniczonej objętości rozpuszczalnika tworzą żel. A zatem, w tym przykładzie wykonania ujawniono wilgotny granulat zawierający pierwszą substancję, która jest co najwyżej słabo rozpuszczalna w wodzie lecz tworzy żel w alkoholu oraz drugą substancję, która jest co najwyżej słabo rozpuszczalna w alkoholu lecz żeluje w wodzie, jak również 2 API, jak opisano tuż powyżej. Granulaty te spęcznieją po rozpuszczeniu w alkoholu lub wodzie, tworząc lepką substancję, co ograniczy możliwość wstrzyknięcia uzyskanej zawiesiny przez osobę nadużywającą.
17 [0034] W korzystnych rozwiązaniach, oprócz ochrony przed nadużywaniem z użyciem rozpuszczalnika, jak opisano, granulat wykonany z tych dwóch polimerów zapewnić może kontrolowane uwalnianie API, dodatkową odporność na zgniatanie i/lub maskowanie smaku. Granulaty te powlekać można powłoką zapewniającą kontrolowane uwalnianie i/lub powłoką CR, jak uprzednio opisano. [003] Ujawniono tu postać dawkowania chroniącą przed nadużywaniem przy użyciu rozpuszczalnika, obejmującą wysuszony wilgotny granulat zawierający pierwszą substancję, która jest co najwyżej słabo rozpuszczalna w wodzie, lecz co najmniej rozpuszczalna w alkoholu (czasem określane tu pierwszą słabo rozpuszczalną substancją), drugą substancję, która jest co najwyżej słabo rozpuszczalna w alkoholu, lecz 1 co najmniej rozpuszczalna w wodzie (czasem nazywana tu drugą słabo rozpuszczalną substancją), oraz API. Postać dawkowania również ogólnie, lecz nie koniecznie, zawiera co najmniej jedną substancję pomocniczą i może obejmować powłokę zapewniającą kontrolowane uwalnianie i/lub powłokę CR. [0036] Ujawniono tu również preparat zawierający połączenie dwóch oddzielnych cząstek: pierwszej cząstki zawierającej substancję czynną i drugiej cząstki składającej się z substancji tłuszczowej/woskowej. Pierwszą cząstkę stanowić może dowolny spośród granulatów i/lub cząstki powleczone CR, opisane 2 powyżej. Preparat stosować można w celu wytworzenia postaci dawkowania, przy czym uzyskana postać dawkowania może być odporna na chemiczną manipulację przez osoby niepowołane, np. na techniki uderzeniowego uwalniania dawki substancji czynnej przy użyciu rozpuszczalnika. Przyjmuje się, że kombinacja
18 cząstek według wynalazku zapewnia barierę zabezpieczającą cząstki zawierające substancję czynną przed dostępem rozpuszczalnika, chroniąc tym samym i zachowując zamierzone właściwości kontrolowanego uwalniania czynnych cząstek. [0037] Ujawniono tu również kompozycję wstępnej postaci dawkowania obejmującą pierwszą cząstkę zawierającą substancję farmaceutycznie czynną; i drugą cząstkę zawierającą substancję tłuszczową/woskową; przy czym pierwsza cząstka jest oddzielona od drugiej cząstki a druga cząstka występuje w ilości wystarczającej do zabezpieczenia przed przyśpieszonym przez rozpuszczalnik uwalnianiem substancji farmaceutycznie czynnej z pierwszej cząstki. API może być w postaci proszku lub kryształu, lub może stanowić granulat lub granulat powlekany, chroniony przed nadużywaniem, jak tu 1 opisano. [0038] W jednym rozwiązaniu, pierwsza cząstka zawiera oksykodon jako substancję farmaceutycznie czynną i pokryta jest celulozą lub pochodną celulozy a druga cząstka zawierająca substancję tłuszczową/woskową zawiera behenian glicerylu. [0039] Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania postaci dawkowania. W jednym rozwiązaniu, sposób obejmuje dostarczenie granulatu i cząstki powlekanej powłoką CR według wynalazku, zmieszanie ich z co najmniej jednym dodatkowym 2 składnikiem lub substancją pomocniczą i utworzenie postaci dawkowania, takiej jak tabletka, kapsułka, kapletka, proszek lub tym podobna postać. Zgodnie z innym aspektem, sposób obejmuje etapy: wytworzenia pierwszej cząstki zawierającej substancję farmaceutycznie czynną; połączenie pierwszej
19 cząstki z drugą cząstką składającą się z substancji tłuszczowej/woskowej, przy czym druga cząstka dobrana jest i występuje w ilości wystarczającej do zabezpieczenia przed przyśpieszonym przez rozpuszczalnik uwalnianiem substancji farmaceutycznie czynnej z uzyskanej postaci dawkowania; i sprasowanie pierwszej i drugiej cząstki tak, aby uzyskać tabletkę. W rozwiązaniu, pierwszą cząstkę można powlekać przed połączeniem z drugą cząstką. [0040] Ujawniono tu również postać dawkowania zapewniająca barierę chemiczną ograniczającą dostęp za pomocą rozpuszczalnika do substancji farmaceutycznie czynnej, przy czym postać dawkowania wytwarza się sposobem obejmującym: dostarczenie pierwszej cząstki zawierającej w postaci dawkowania API obecną w farmaceutycznie skutecznej ilości; 1 dostarczenie drugiej cząstki skłądającej się z substancji tłuszczowej/woskowej dobranej i dostarczanej w ilości wystarczającej do zabezpieczenia przed przyśpieszonym przez rozpuszczalnik uwalnianiu API z pierwszej cząstki; łączenie pierwszej cząstki i drugiej cząstki z wytworzeniem mieszaniny; i utworzenie z mieszaniny stałej postaci dawkowania. W jednym przykłądzie wykonania, postać dawkowania może mieć formę sprasowanej tabletki. [0041] Przedmiotem wynalazku jest również postać dawkowania zapewniająca barierę chemiczną celem kontrolowania dostępu 2 rozpuszczalnika do substancji farmaceutycznie czynnej, przy czym postać dawkowania uzyskuje się stosując kompozycję zawierającą pierwszą cząstkę zawierającą API występującą w farmaceutycznie skutecznej ilości razem z drugą cząstką składającą się z substancji tłuszczowej/woskowej występującej
w ilości wystarczającej do zabezpieczenia przed przyśpieszonym przez rozpuszczalnik uwalnianiem API z pierwszej cząstki; oraz odporny na zgniatanie składnik. [0042] Ujawniono tu również kompozycję wstępnej postaci dawkowania zapewniającej zarówno odporność na nadużywanie przy użyciu rozpuszczalnika jak również odporność na nadużywanie poprzez zgniatanie. Kompozycja zawiera pierwszą cząstkę zawierającą co najmniej jedną granulowaną API z co najmniej dwoma polimerami, spośród których jeden jest zasadniczo nierozpuszczalny w wodzie i co najmniej częściowo rozpuszczalny w alkoholu i spośród których jeden jest zasadniczo nierozpuszczalny w alkoholu i co najmniej częściowo rozpuszczalny w wodzie. Pierwsza cząstka zawiera ponadto odporną na zgniatanie powłokę zawierającą 1 etylocelulozę nanoszoną z zastosowaniem rozpuszczalnika na bazie alkoholu. Kompozycja ponadto zawiera drugą cząstkę zawierającą tłuszcz/wosk, korzystnie behenian glicerylu i co najmniej jedną dodatkową substancję pomocniczą. Substancją pomocniczą może być wypełniacz, taki jak laktoza lub mannitol. Powłoka może ponadto zawierać stearynian magnezu. Postać dawkowania może również obejmować kulki barierowe (ang. barrier beads). [0043] Przedmiotem wynalazku jest również postać dawkowania zawierająca w skutecznej ilości API oraz wiele kulek 2 barierowych w celu nadania żądanej odporności na zgniatanie. Kulki barierowe korzystnie występują w ilości stanowiącej od około do około 90% wagowych postaci dawkowania. Najkorzystniej, kulki barierowe nie są powlekane i/lub nie zawierają API. Postać dawkowania również korzystnie zawiera
21 co najmniej jedną substancję pomocniczą. Cząstki zawierające API, kulki barierowe i substancje pomocnicze dokładnie miesza się z wytworzeniem postaci dawkowania. [0044] Ujawnione tu kulki barierowe mogą być prawie tak samo duże, jeśli nie większe, jeśli chodzi o wielkość, jak średnia wielkość cząstek zawierających API. Ujawniono tu również cząstki zawierające API, będące cząstkami zabezpieczonymi, które mogą być, między innymi, cząstkami o kontrolowanym uwalnianiu, cząstkami o zamaskowanym smaku lub cząstkami odpornymi na zgniatanie. [004] Ujawniono tu również sposoby wytwarzania opisanych tu granulatów, mieszanin cząstek i powlekanych cząstek oraz sposoby wytwarzania zawierających je postaci dawkowania, jak również sposoby zastosowania powlekanych cząstek według 1 wynalazku i zawierających je postaci dawkowania, zwłaszcza w celu zmniejszenia nadużywania leków. Krótki opis figur rysunku [0046] Fig. 1 ilustruje wyniki porównawcze rozpuszczania granulek powlekanych odporną na zgniatanie powłoką, zgodnie z przykładami 1 i 2 według wynalazku, i bez takiej powłoki. [0047] Fig. 2 ilustruje porównawcze profile rozpuszczania po zgnieceniu różnych granulek powlekanych odporną na zgniatanie powłoką, zgodnie z przykładami 1 i 2 według wynalazku, i bez takiej powłoki. 2 [0048] Fig. 3 ilustruje profile rozpuszczania granulatów powlekanych powłoką CR, zgodnie z przykładami 1 i według wynalazku, zawierających w granulacie różne stężenie polimeru.
22 [0049] Fig. 4 ilustruje profile rozpuszczania po zgnieceniu granulatów powlekanych powłoką CR, zgodnie z przykładami 1 i według wynalazku, zawierających różne stężenia polimeru w granulacie. [000] Fig. ilustruje wyniki porównawcze rozpuszczenia różnych powlekanych granulatów z kulkami barierowymi w różnych proporcjach i bez nich. Linia utworzona przez trójkąty oznacza jedynie powleczone granulki; linia utworzona przez romby oznacza mieszaninę 0:0 kulek Celphere i granulatu powlekanego wytwarzanego w przykładzie 6; linia utworzona przez x-y oznacza mieszaninę 7:2 kulek Celphere i powleczonych granulek; a linia utworzona przez kwadraty oznacza mieszaninę 2:7 kulek Celphere i powleczonych granulek z przykładu 6. 1 [001] Fig. 6 ilustruje porównawczy test przeprowadzony z użyciem substancji opisanych w przykładzie 7. [002] Fig. 7 ilustruje wykres przedstawiający porównawcze profile rozpuszczania, jak opisano w przykładzie 11, tabletek chlorowodorku oksykodonu ( mg) wytworzonych zgodnie z jednym rozwiązaniem według wynalazku. [003] Fig. 8 ilustruje wykres przedstawiający porównawcze profile rozpuszczania, jak opisano w przykładzie 13, tabletek chlorowodorku oksykodonu (80 mg) wytworzonych zgodnie z jednym rozwiązaniem według wynalazku. 2 [004] Fig. 9 ilustruje wykres przedstawiający porównawcze profile rozpuszczania granulatów powlekanych powłoką CR z przykładów 14 do 16 według wynalazku o różnej zawartości procentowej granulatu powlekanego.
23 Szczegółowy opis wynalazku [00] Podczas, gdy opis kończy się zastrzeżeniami patentowymi wskazującymi w szczególności i wyraźnie stwierdzającymi wynalazek, to przyjmuje się, że wynalazek stanie się bardziej zrozumiały w oparciu o poniższy opis. Jeśli nie wskazano inaczej, wszystkie użyte tu wartości procentowe i stosunki stanowią, zależnie od kontekstu, wagową część całkowitej postaci dawkowania lub powlekanej cząstki. Jeśli nie wskazano inaczej, wszystkie pomiary wykonano w temperaturze 2 C i pod normalnym ciśnieniem. Jeśli nie określono inaczej, wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza. Wynalazek może obejmować w istocie składniki według wynalazku, jak również inne opisane tu składniki lub elementy, lub się z nich składać. Stosowane tu określenie 1 zawiera oznacza wymienione elementy, lub ich odpowiedniki strukturalne lub czynnościowe, plus dowolny inny element lub dowolne inne elementy, którego lub których nie wymieniono. Terminy posiadający i obejmujący również należy rozumieć jako terminy o znaczeniu otwartym, jeśli kontekst nie sugeruje inaczej. Stosowane tu wyrażenie składający się zasadniczo z oznacza, że wynalazek może zawierać inne składniki, oprócz tych wymienionych w zastrzeżeniu, lecz jedynie wówczas, jeśli dodatkowe składniki nie zmieniają zasadniczo podstawowych i nowych właściwości zastrzeganego 2 wynalazku. Korzystnie, dodatki takie nie będą występować w ogóle lub występować będą jedynie w ilościach śladowych. Niemniej jednak, możliwe jest wprowadzenie do około % wagowych substancji, które mogą zasadniczo zmieniać podstawowe i nowe właściwości wynalazku, o ile zachowana
24 zostanie użyteczność związków (w przeciwieństwie do stopnia użyteczności). Wszystkie podane tu zakresy obejmują wartości krańcowe, w tym te podające zakres między dwiema wartościami. Terminy takie jak około, ogólnie, zasadniczo itp. należy rozumieć jako modyfikujące termin lub wartość tak, że nie są bezwzględne, lecz nie odczytują stanu techniki. Terminy takie będą definiowane przez okoliczności a terminy, które one modyfikują, takie jak te terminy, są zrozumiałe przez specjalistów w dziedzinie. Obejmuje to, co najmniej, stopień oczekiwanego błędu doświadczalnego, błąd techniki i błąd przyrządu dla danej techniki wykorzystywanej do zmierzenia wartości. [006] Należy zwrócić uwagę, że chociaż opis i zastrzeżenia patentowe mogą odnosić się do tabletki lub innej postaci 1 dawkowania według wynalazku, jak np. zawierającej cząstki o pewnej wielkości lub pewnym rozkładzie albo pewnym typie, np. cukier pośrednio ściśliwy, to na podstawie końcowej postaci dawkowania trudne jest stwierdzenie czy spełnione zostały wymienione warunki. Niemniej jednak, takie wymienione warunki mogą zostać spełnione, jeśli np. warunki te są spełnione przez substancje użyte przed końcowym zmieszaniem i sporządzeniem tabletki. W innym przykładzie, chociaż trudne może być poznanie zwiększenia masy powleczonych granuli zawierających API występujących już w gotowej tabletce, to 2 wystarczy jeśli stwierdzi się, że przed końcowym etapem mieszania i tabletkowania powleczony granulat zawierający API użyty w celu wytworzenia tabletki, wykazał żądany poziom powlekania. W rzeczy samej, tak jak w przypadku dowolnej właściwości postaci dawkowania, której nie można potwierdzić
2 bezpośrednio dla postaci dawkowania, to wystarczy, że ta właściwość występuje w preparacie tuż przed wytworzeniem z niego postaci dawkowania. [007] W pierwszym rozwiązaniu, zastosowanie powłoki CR zgodnie z wynalazkiem może sprawić, że trudniejsze będzie zgniecenie powleczonej cząstki i/lub ominięcie użytych technologii zapewniających kontrolowane uwalnianie, chociaż zastosowanie powłok CR nie ogranicza się do sytuacji, w których prawdopodobne jest nadużywanie. Powłoka CR według wynalazku, zwłaszcza naniesiona na opisany tu granulat, może zmniejszyć stopień skruszenia granulatu. A zatem, zabezpieczone zostaną struktura i żądana szybkość uwalniania, lub co najmniej mniej zostaną one pogorszone w mniejszym stopniu. Powłoki CR według wynalazku można również stosować do 1 powlekania jednej lub więcej powłok lub struktur zapewniających kontrolowane uwalnianie. [008] W innym rozwiązaniu, sama powłoka CR również zapewnia kontrolowane uwalnianie. Jako że wpływ na powłokę CR powinien być mniejszy niż na porównawczą powłokę z innego układu rozpuszczalników, zatem długość, zakres i wzór uwalniania powinny być bliższe zamierzonym. Powłoka CR jest zatem szczególnie przydatna w połączeniu z preparatem odpornych na nadużywanie postaci dawkowania środków stosowanych do znieczulania lub uśmierzania bólu, takich jak np. opioidy, a 2 zwłaszcza fentanylu, oksykodonu itp. Powłoka CR według niniejszego wynalazku również ma zalety w połączeniu z API, która prawdopodobnie nie będzie nadużywana, lecz która może zostać nieprawidłowo wytworzona, zapakowana, transportowana
26 lub przyjęta na dowolnym etapie, w którym zastosować można siłę ściskającą. [009] Termin powłoka CR oznacza powłokę zdolną do nadania powleczonej nią substancji pewnej odporności na zgniatanie, powłokę tę nanosi się z zastosowaniem rozpuszczalnika na bazie alkoholu, którym jest alkohol o krótszym łańcuchu C 1 -C 7, w tym metanol, etanol, propanol, alkohol izopropylowy, butanol, alkohol tert-butylowy, alkohol sec-butylowy, alkohol benzylowy, heksanol, cykloheksanol, 1,2-propanodiol, 1,3-propanodiol, fenol itp., zawierającego nie więcej niż około % wody. Powłoka CR może nadawać dodatkową twardość i/lub sprężystość cząstce zawierającej API, zachowują większy poziom zamierzonego i żądanego uwalniania API, nawet po poddaniu naciskowi przez sprasowywanie lub zgniatanie. 1 Niemniej jednak, nie oznacza to, że powłoka CR jest, w granicach rozsądku i danego kontekstu, nienaruszalna. W rzeczy samej, powłoka CR może być miękka i elastyczna, o ile zmniejszona jest częstość występowania kruszenia, pękania, powstawania rys, łamania się lub odpryskiwania itp. [0060] Odporność tych powłok według wynalazku na zgniatanie można zmierzyć krusząc określoną ilość powlekanych cząstek zawierających API przy użyciu moździerza i tłuczka, umieszczając pokruszone cząstki w roztworze, takim jak woda i badając uzyskany roztwór w celu określenia ilości uwolnionej 2 API, w porównaniu z odpornością identycznej ilości cząstek zawierających API powlekanych taką samą ilością takiej samej powłoki z innego układu rozpuszczalników. Odporność na zgniatanie, jak to tu opisano, określa się jako odporność powlekanych cząstek na zwiększenie uwalniania leku (API) pod
27 wpływem naprężeń mechanicznych. Uwalnianie leku z powleczonej cząstki określa się sposobami i aparaturę, które stosuje się do pomiaru rozpuszczania i uwalniania leku, jak opisano w najnowszym wydaniu Farmakopei Stanów Zjednoczonych (USP) (rozdział <701> 06), z modyfikacjami lub bez. Aby wyznaczyć odporność na zgniatanie, uwalnianie leku z powleczonych cząstek początkowo mierzy się umieszczając cząstki w odpowiednich środowiskach uwalniania w urządzeniu wg USP i mierząc ile leku zostanie uwolnione przez określony okres. Po poddaniu powlekanych cząstek naprężeniom mechanicznym mierzy się następnie, jak opisano powyżej, uwalnianie leku z zabezpieczonych cząstek poddanych naprężeniu lub poddanych manipulacji w nieuprawniony sposób. Zwiększenie uwalniania oblicza się jako różnicę w uwalnianiu leku, w pewnych 1 punktach czasowych, z powlekanych cząstek niepoddanych naprężeniu mechanicznemu i po poddaniu ich takiemu naprężeniu. Im mniejsze zwiększenie uwalniania tym lepsza odporność na zgniatanie. Przykłady naprężenia mechanicznego obejmują, m.in., przykładanie siły ściskającej i/lub ścinającej do cząstek z zastosowaniem moździerza i tłuczków lub wszelkiej innej odpowiedniej konfiguracji (np. tłoków i cylindrów, młynów kulowych). Natężenie naprężenia można kontrolować, kontrolując przykładaną siłę, okres przez który cząstki poddawane są naprężeniu (liczba uderzeń 2 tłuczkiem/tłoka, czas pracy młyna) oraz materiały konstrukcyjne moździerza i tłuczka (lub wszelkiego innego sprzętu). W przypadku jednego aspektu wynalazku, powlekane cząstki poddano naprężeniu mechanicznemu stosując moździerz porcelanowy o średnicy zewnętrznej 130 mm i tłuczek o masie
28 0,4 kg. Podsumowując, cząstki poddano 12 uderzeniom tłuczka, każde uderzenie obejmowało ruch uderzający, po którym następował poziomy ruch ścierający zataczający pełne koło. Ilość oksykodonu uwolnionego z poddanych naprężeniu cząstek zmierzono w aparacie do badania rozpuszczalności 2 wg USP, stosując 0,1 N HCl jako środowisko uwalniania. [0061] Taki sam proces można powtórzyć z cząstkami porównawczymi powleczonymi taką samą substancją powlekającą, którą naniesiono stosując rozpuszczalnik o dużej zawartości wody (powyżej % wagowych) w celu wykazania, jak powłoka według wynalazku poprawia uwalnianie w porównaniu z innymi powłokami. [0062] Określenie alkohol lub rozpuszczalniki na bazie alkoholu zgodnie z wynalazkiem ogólnie oznacza, że 1 substancja zawiera objętościowo co najmniej około 90% C 1 -C 7 alkoholu, korzystniej C 2 -C 6 alkohol i co najwyżej około % wody. Korzystniej, alkoholem jest etanol, który stanowi co najmniej około 9% objętości rozpuszczalnika przy czym pozostałą część stanowi woda. Stosować można również absolutny etanol, który zawiera objętościowo powyżej około 99% etanolu. Powłoka wytwarzana z zastosowaniem rozpuszczalnika na bazie alkoholu powinna zapewniać mierzalną ulepszoną odporność na zgniatanie np. mierzalnie wolniejsze uwalnianie, w porównaniu z poddanymi podobnemu naprężeniu 2 cząstkami o powłoce wytworzonej z rozpuszczalnika o dużej zawartości wody. [0063] W jednym rozwiązaniu, zastosowanie powłoki CR według wynalazku zapewni nie więcej niż około 2% zwiększenie uwalniania API zmierzone po minutach w próbie
29 rozpuszczalności wg USP, jak to tu zidentyfikowano, w porównaniu z cząstką lub postacią dawkowania niepoddaną naprężeniu. W innym rozwiązaniu, zastosowanie powłoki CR według wynalazku i korzystnych, opisanych tu, granulatów zapewni nie więcej niż około 2% zwiększenie uwalniania API zmierzonego po minutach w próbie rozpuszczalności wg USP, jak to tu zidentyfikowano, w porównaniu z cząstką lub postacią dawkowania niepoddaną naprężeniu. [0064] Powłoka CR zgodnie z niniejszym wynalazkiem zawiera dowolną substancję polimerową, która jest dopuszczalna do zastosowania w przemyśle farmaceutycznym i której rozpuszczalność scharakteryzować można w sposób następujący: skuteczna substancja polimerowa będzie co najmniej trudno rozpuszczalna w rozpuszczalniku na bazie alkoholu 1 (rozpuszczalniku zawierającym co najmniej około 90% objętościowych alkoholu). Jednak, korzystnie jest ona łatwo rozpuszczalna w rozpuszczalniku na bazie alkoholu. Z drugiej strony, skuteczna substancja będzie ogólnie nie więcej niż trudno rozpuszczalna w wodzie. Często jest ona praktycznie nierozpuszczalna w wodzie. Trudno rozpuszczalny polimer to polimer, do którego rozpuszczenia na jedną część polimeru konieczne jest od 30 do 0 części rozpuszczalnika. Swobodnie rozpuszczalny polimer rozpuszcza się już od około 1 do około części rozpuszczalnika na jedną część polimeru. Jednak 2 należy zauważyć, że są to ogólne wymagania. Jeśli podane przez producenta dane na temat konkretnej substancji wskazują, że jest ona np. co najmniej trudno rozpuszczalna w roztworach na bazie alkoholu, wówczas może być ona kandydatem do zastosowania w powłoce CR, nawet jeśli jej rozpuszczalność
30 zmierzona w pewnych testach nie będzie się mieścić w omówionych powyżej zakresach. Szczególnie korzystne substancje zgodnie z niniejszym wynalazkiem to substancje będące polimerami celulozy stosowane z wcześniej wymienionym rozpuszczalnikiem na bazie alkoholu. Inne substancje obejmują, m.in. etylocelulozę, kopolimery metakrylanu (ester) w tym Eudragit, RS, RL, E, NE, kopolimery kwasu metakrylowego w tym Eudragit L, S oraz szelak. [006] Powłoka CR według niniejszego wynalazku zawiera etylocelulozę jako substancję polimerową. Etyloceluloza jest obojętnym, hydrofobowym polimerem i jest zasadniczo bezsmakowa, bezzapachowa, bezbarwna, niekaloryczna i fizjologicznie obojętna. Istnieje wiele typów etylocelulozy, które można stosować, o ile spełniają inne omówione tu 1 wymagania, takie jak rozpuszczalność w alkoholu. [0066] Stosowana etyloceluloza może mieć różną zawartość grup etoksylowych, na przykład 48,0-49,%, opisana jako typ N; 49,6-1,%, opisana jako typ T; 0,-2,%, opisana jako typ X; wszystkie dostępne z Aqualon, Hercules Research Center, Wilmington, DE. [0067] Stosowana etyloceluloza może mieć różne masy cząsteczkowe, takie jak te w polimerach EC typu N, tworzące % (wagowo) roztwór w mieszanie toluen:etanol (80:) o lepkości w zakresie,6-8,0 cps, opisane jako N7; 8,0-11 cps, 2 opisane jako N; 12-16 cps, opisane jako N14; 18-24 cps, opisane jako N22; 40-2 cps, opisane jako N0; 80- cps, opisane jako N0.
31 [0068] Na koniec, etyloceluloza mieć może różne stopnie podstawienia grup etoksylowej na jednostkę glukozową, na przykład 2,6-2,81 dla typu X. Typ N ma wartości 2,46-2,8. [0069] Pochodne celulozy rozpuszczone lub rozproszone w rozpuszczalniku na bazie alkoholu, jak to tu opisano, mogą nadawać nieoczekiwane właściwości, obejmujące dodatkową odporność na zgniatanie, w porównaniu z identyczną powłoką nanoszoną z zastosowaniem samej wody lub rozpuszczalnika o dużej zawartości wody z mniej niż około 90% objętości alkoholu. Ogólnie, stosunek polimeru do rozpuszczalnika w odpornej na zgniatanie powłoce przed jej naniesieniem wynosi od około 1:0 do 1:, a korzystniej od około 1: do 1:, a najkorzystniej od około 1:1 do 1:7. Pewną ilość rozpuszczalnika można wykryć w uzyskanej postaci dawkowania 1 po wysuszeniu powłoki. Niemniej jednak korzystne jest, aby postać dawkowania zawierała mało, jeśli w ogóle, pozostałego rozpuszczalnika. Substancje te opisane do zastosowania w powłokach CR wykorzystać można jako substancję wiążącą do granulowania, gdy używa się je same lub z rozpuszczalnych w wodzie polimerach, jak to tu opisano. [0070] Powłoka CR może również, ewentualnie, zawierać jeden lub większą liczbę spośród środków takich jak: 1) środki tworzące kanały (ang. chanelling agents); 2) plastyfikatory; 3) środki zapobiegające sklejaniu); 4) środki 2 przeciwpieniące; ) barwnik i 6) modyfikatory lepkości. [0071] Środki tworzące kanały, nazywane również środkami porotwórczymi, dodać można do powłoki rozpuszczając je lub zawierając w rozpuszczalniku i korzystnie są one obojętne i nie zmienią chemicznie polimeru użytego w powłoce. Mają one