Posiadane dyplomy, stopnie naukowe/artystyczne z podaniem nazwy, miejsca i roku

I. Imię i nazwisko: Sylwia Fudalej II. Posiadane dyplomy, stopnie naukowe/artystyczne z podaniem nazwy, miejsca i roku ich uzyskania oraz tytułu rozprawy doktorskiej: 1996 - Uzyskanie tytułu lekarza (II Wydział Lekarski Akademii Medycznej w Warszawie) 1998 Ukończenie Studiów Podyplomowych o kierunku zarządzanie w Szkole Głównej Handlowej w Warszawie 2007 - Tytuł specjalisty w dziedzinie psychiatrii 2008 - Tytuł doktora nauk medycznych. Wyróżnienie za pracę Związek wybranych czynników genetycznych z predyspozycją do zachowań samobójczych, Warszawski Uniwersytet Medyczny, I Wydział Lekarski Promotor: prof. dr hab. n. med. Marcin Wojnar Recenzenci: prof. dr hab. n. med. Joanna Hauser prof. dr hab. n. med. Lech Korniszewski III. Informacje o dotychczasowym zatrudnieniu w jednostkach naukowych od 1.10 1996 do 31.03.1998 lekarz stażysta w Wojewódzkim Szpitalu Chirurgii Urazowej św. Anny w Warszawie od 2001 r. do dnia dzisiejszego starszy asystent w Szpitalu Nowowiejskim w Warszawie od 2008 r. do dnia dzisiejszego adiunkt w Katedrze i Klinice Psychiatrycznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego 1

od 1.09.2008 do 31.08.2009 stypendystka Fogarty International Center/National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, NIH, USA w programie International Collaborative Alcohol & Injury Research Training Program w University of Michigan, Department of Psychiatry, Ann Arbor, MI, USA IV. Wykazanie osiągnięcia wynikającego z art. 16 ust. 2 ustawy z dn. 14 marca 2003r. o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki (Dz. U. 2016r. poz. 882 ze zm. w Dz. U. z 2016r. poz.1311.): a. tytuł osiągnięcia naukowego/artystycznego: GENETYCZNE I KLINICZNE UWARUNKOWANIA ZACHOWAŃ SAMOBÓJCZYCH ZWIĄZANYCH Z UŻYWANIEM SUBSTANCJI PSYCHOAKTYWNYCH b. autor/autorzy, tytuł/tytuły publikacji, rok wydania, nazwa wydawnictwa 1. Fudalej S, Jakubczyk AJ, Kopera M, Piwoński J, Bielecki W, Drygas W, Wasilewska K, Ilgen M, Bohnert A, Barry K, Płoski RT, Blow F, Wojnar M. DISC1 as a Possible Genetic Contribution to Opioid Dependence in a Polish Sample. Journal of Studies on Alcohol and Drugs. 2016; 77(2): 220-226. IF= 2,197 Mój wkład w powstanie tej pracy polegał na stworzeniu ogólnej koncepcji badania, sformułowaniu hipotez badawczych, rekrutacji pacjentów, analizie statystycznej danych, interpretacji wyników, zebraniu piśmiennictwa, napisaniu pracy i przygotowaniu jej do druku. Mój udział procentowy szacuję na 75%. 2

2. Fudalej S, Kopera M, Wołyńczyk-Gmaj D, Fudalej M, Krajewski P, Wasilewska K, Szymański K, Chojnicka I, Podgórska A, Wojnar M, Płoski R. Association between FKBP5 Functional Polymorphisms and Completed Suicide. Neuropsychobiology. 2015;72(2):126-31. IF = 1,763 Mój wkład w powstanie tej pracy polegał na stworzeniu ogólnej koncepcji badania, postawieniu hipotez badawczych, analizie statystycznej danych, interpretacji wyników, zebraniu piśmiennictwa, napisaniu pracy i przygotowaniu jej do druku. Mój udział procentowy szacuję na 75%. 3. Fudalej S, Ilgen M, Kołodziejczyk I, Podgórska A, Serafin P, Barry K, Wojnar M, Blow FC, Bohnert A. Somatic Comorbidity and Other Factors Related to Suicide Attempt Among Polish Methadone Maintenance Patients. Journal of Addiction Medicine. 2015 Dec;9(6):433-9. IF = 2,065 Mój wkład w powstanie tej pracy polegał na stworzeniu ogólnej koncepcji badania, postawieniu hipotez badawczych, rekrutacji pacjentów, analizie statystycznej danych, interpretacji wyników, zebraniu piśmiennictwa, napisaniu pracy i przygotowaniu jej do druku. Mój udział procentowy szacuję na 85%. 4. Fudalej S, Ilgen M, Bohnert A, Austin K, Cunningham R, Barry K, Blow F. Predictors for injury-related and non-injury-related mortality among individuals with alcohol use disorders. Addiction. 2010; 105(10):1759-66.(1) IF = 4,145 Mój wkład w powstanie tej pracy polegał na stworzeniu ogólnej koncepcji badania, postawieniu hipotez badawczych, analizie statystycznej danych, interpretacji wyników, 3

zebraniu piśmiennictwa, napisaniu pracy i przygotowaniu pracy do druku. Mój udział procentowy szacuję na 80%. 5. Fudalej S, Ilgen M, Fudalej M, Wojnar M, Matsumoto H, Barry KL, Płoski R, Blow FC. Clinical and genetic risk factors for suicide under the influence of alcohol in Polish sample. Alcohol and Alcoholism. 2009; 44(5):437-442. IF = 2,289 Mój wkład w powstanie tej pracy polegał na stworzeniu ogólnej koncepcji badania, postawieniu hipotez badawczych, analizie statystycznej danych, interpretacji wyników, zebraniu piśmiennictwa, napisaniu pracy i przygotowaniu jej do druku. Mój udział procentowy szacuję na 80%. Łączny IF prac tego cyklu wynosi: 12,459 Punktacja MNiSW: 139 Liczba cytowań wg Web of Science (z dnia 8.01.2017): 28 c. omówienie celu naukowego/artystycznego w/w pracy/prac i osiągniętych wyników wraz z omówieniem ich ewentualnego wykorzystania: Wprowadzenie Jak wynika z opublikowanego w 2014 r. raportu WHO w ostatnim dziesięcioleciu standaryzowane wskaźniki samobójstw zmniejszyły się na całym świecie o około 10%. W 2012 r. wskaźnik rocznej liczby samobójstw na świecie wynosił 11,4/100 000 ludności. W Polsce w 2012 r. wskaźnik zgonów na skutek zamierzonego samouszkodzenia wynosił 16,6/100 000 ludności (30,5 wśród mężczyzn i 3,8 wśród kobiet). Wskaźnik liczby samobójstw w Polsce znacznie wzrósł na przestrzeni ostatnich kilkudziesięciu lat: w 1955 r. wynosił zaledwie 5,7/100 4

000 ludności (WHO, 2007). Liczba samobójstw wśród kobiet w Polsce pozostaje od lat na stabilnym poziomie, obserwowany jest natomiast wzrost liczby samobójstw wśród mężczyzn. Według danych Komendy Głównej Policji w 2014 i 2015 r. w Polsce odnotowywano około 6000 zgonów samobójczych rocznie. Liczba ta, zgodnie z danymi Głównego Urzędu Statystycznego, przewyższa liczbę zgonów w wyniku wypadków komunikacyjnych, która przykładowo w 2014 r. wynosiła niecałe 4000. Próby samobójcze podejmowane są znacznie częściej. Badania epidemiologiczne szacują, że co dwudziesta próba samobójcza zakończona jest zgonem. Zachowania samobójcze mają złożoną etiologię, na którą składają się czynniki: psychologiczne, socjologiczne, biologiczne, kulturowe i środowiskowe. Według modelu Manna samobójstwa są wypadkową indywidualnej podatności i stresu. Podatność zależy przede wszystkim od czynników genetycznych, stresorem mogą być wydarzenia życiowe lub aktualne zaburzenia psychiczne. Jak wykazano w dotychczasowych badaniach najistotniejszymi czynnikami ryzyka samobójstw są: wcześniejsze próby samobójcze, współwystępowanie zaburzeń psychicznych, używanie szkodliwe alkoholu, przewlekłe dolegliwości bólowe, traumatyczne przeżycia, poczucie beznadziejności oraz wywiad rodzinny w kierunku zachowań samobójczych. Według różnych badań osoby leczone z powodu zaburzeń psychicznych stanowią od 30 do 80% ofiar samobójstw dokonanych. Zachowania samobójcze podejmowane są najczęściej przez pacjentów leczonych z powodu zaburzeń depresyjnych, zaburzeń psychotycznych, zaburzeń osobowości. Szczególnie istotnym czynnikiem ryzyka zachowań samobójczych jest uzależnienie od alkoholu i innych substancji psychoaktywnych. Wcześniejsze badania wskazywały, że od 10 do 54% samobójstw było dokonywanych w stanie intoksykacji alkoholowej (Cherpitel, 2004).. Analizując dane z różnych krajów wykazano istotny związek wskaźnika samobójstw ze średnim 5

spożyciem alkoholu (Ramstedt, 2001). Wyniki badania epidemiologicznego EZOP wskazują, że w 2010 roku w naszym kraju 600 tys. osób było uzależnionych od alkoholu, a ponad dwa miliony spożywało alkohol w sposób szkodliwy. Według danych z opublikowanego w 2014 r. Krajowego Raportu Narkotykowego w Polsce od 50 do 100 tys. osób używa szkodliwie narkotyków, w tym od 10 do 20 tys. osób używa opioidów. Wyniki wielu badań, w tym badań populacyjnych wskazują, że predyspozycja do zachowań samobójczych jest uwarunkowana genetycznie i dziedziczona w sposób niezależny od predyspozycji do chorób psychicznych (Mann, 2003). Odziedziczalność poważnych aktów samobójczych określa się na 50%. Dotychczas prowadzone badania dotyczące genetycznego podłoża zachowań samobójczych obejmowały przede wszystkim geny układu serotoninergicznego (gen hydroksylazy tryptofanu typu 1- TPH1, gen hydroksylazy tryptofanu typu 2- TPH2, gen transportera serotoniny- SLC6A4, geny receptorów serotoninergicznych: 5- HT1A, 5-HT2A i 5-HT1B). Analizowano także związek innych markerów genetycznych z predyspozycją do zachowań samobójczych. Istotne znaczenie wydają się mieć geny osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej warunkujące reakcję organizmu w sytuacji stresowej (gen receptora kortykoliberyny 1- CRHR1, gen proteiny związanej z receptorem glikokortykoidowym- FKBP5, gen receptora glikokortykoidowego- GR, gen konwertazy angiotensyny- ACE). Wykazano również, że predyspozycja do ujawniania się zachowań samobójczych związana jest z układem: adrenergicznym (gen receptora adrenergicznego- ADRA2A), dopaminergicznym (gen receptora dopaminergicznego- DRD2), gabaergicznym, (gen podjednostki receptora GABA A- GABRP), glutaminergicznym (geny receptorów glutaminergicznych: GRIN2B, GRIA3, GRIK2). Podkreślano znaczenie markerów genetycznych wpływających na procesy neuroplasyczności (gen neurotropowego czynnika pochodzenia 6

mózgowego- BDNF, gen receptora kinazy tyrozyny 2- NTRK2) i transkrypcji genów (gen czynnika transkrypcyjnego- CREB1). Pomimo licznych prac nie udało się dotychczas jednoznacznie określić genetycznego podłoża zachowań samobójczych. Analiza przeprowadzonych badań pozwala na przyjęcie hipotezy, że neurobiologiczne podłoże samobójstw jest związane z wieloma układami neuroprzekaźnikowymi. Ważną rolę wydaje się odgrywać interakcja pomiędzy genomem a środowiskiem, która poprzez modulację epigenetyczną (m.in. modyfikacja białek histonowych i metylacja DNA) może prowadzić do zmiany ekspresji genów. Należy podkreślić, że samobójstwom można zapobiegać i minimalizować ich liczbę. Dotychczas nie opracowano skutecznego programu zapobiegania samobójstwom. Określenie czynników ryzyka i poznanie patogenezy samobójstw ma zasadnicze znaczenie przy stworzeniu skutecznych narzędzi diagnostycznych, programów profilaktycznych i leczniczych. Szczególnie ważne ze względów poznawczych i klinicznych wydają się analizy dotyczące bardziej jednorodnych grup o zwiększonym ryzyku zachowań samobójczych. Hipoteza badawcza cyklu prac Główna hipoteza badawcza cyklu prac zakłada, że różne typy zachowań samobójczych związanych z używaniem alkoholu i innych substancji psychoaktywnych mają charakterystyczne kliniczne i genetyczne czynniki ryzyka. Dodatkowo postawiono hipotezę, że polimorficzne warianty wybranych genów, w tym genów związanych z osią stresu, układem serotoninergicznym i neurogenezą, są związane z predyspozycją do samobójstw dokonanych. Etiologia zachowań samobójczych jest wieloczynnikowa, a grupy ofiar samobójstw dokonanych i osób podejmujących próby samobójcze są wysoce heterogenne. Biorąc powyższe pod uwagę, szczególnie ważna wydaje się identyfikacja i rzetelna ocena czynników ryzyka 7

specyficznych dla bardziej jednorodnych fenotypowo grup pacjentów, np. dla pacjentów uzależnionych od opioidów leczonych substytucyjnie w programie metadonowym. Zgodnie z naszą wiedzą badania w zakresie genetycznego podłoża samobójstw dokonanych oraz prób samobójczych w populacji osób uzależnionych od opioidów nie były wcześniej prowadzone, poza naszym ośrodkiem, w populacji polskiej. Ocena czynników predysponujących do aktów autodestrukcji w polskiej populacji może mieć istotne znaczenie dla opracowania i wdrożenia narodowego programu zapobiegania próbom samobójczym i samobójstwom dokonanym. Cele naukowe cyklu prac 1. ocena częstości prób samobójczych i samobójstw dokonanych w populacji osób uzależnionych od alkoholu i od opioidów; 2. analiza klinicznych i genetycznych czynników ryzyka prób samobójczych i samobójstw dokonanych wśród osób uzależnionych od substancji psychoaktywnych; 3. ocena związku wybranych czynników genetycznych z predyspozycją do śmierci samobójczej ze szczególnym uwzględnieniem samobójstwa w stanie intoksykacji alkoholowej. Materiał i metody Analiza częstości oraz genetycznych i klinicznych czynników ryzyka prób samobójczych wśród osób uzależnionych od substancji psychoaktywnych została przeprowadzona w grupie: - 240 pacjentów uzależnionych od opioidów leczonych w programie substytucyjnym Szpitala Nowowiejskiego w Warszawie, - 246 pacjentów uzależnionych od alkoholu leczonych w stacjonarnych oddziałach odwykowych w Warszawie. 8

Do badań zostały zakwalifikowane osoby, które spełniały kryteria uzależnienia według ICD-10 (WHO, 2013) i które były zdolne do wyrażenia zgody na udział w badaniu w sposób w pełni świadomy i samodzielny. Jako główną analizowaną zmienną zależną przyjęto podjęcie w ciągu życia próby samobójczej. Występowanie prób samobójczych oceniono stosując moduł dotyczący zachowań samobójczych z ustrukturyzowanego kwestionariusza Mini International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.) (Sheehan et al., 1998). Ocena częstości i czynników ryzyka zgonów samobójczych wśród osób uzależnionych od alkoholu lub używających alkoholu w sposób szkodliwy została przeprowadzona w dużej populacji pacjentów leczonych w amerykańskiej służbie zdrowia dla weteranów wojennych i ich rodzin. Badaniem objęto 3.944.778 pacjentów, wśród których u 122.427 osób zdiagnozowano według kryteriów DSM-IV Alcohol Use Disorder, czyli kategorię obejmującą używanie szkodliwe alkoholu i uzależnienie od alkoholu zgodnie z klasyfikacją ICD-10. Okres obserwacji obejmował 5 lat. Analizę czynników ryzyka samobójstw dokonanych przeprowadzono na materiale autopsyjnym zgromadzonym w Zakładzie Medycyny Sądowej w Warszawie (n = 520). Do badania zakwalifikowano jedynie osoby, u których bezpośrednią przyczyną zgonu było zamierzone samouszkodzenie. Samobójstwo jako przyczyna zgonu zostało stwierdzone na podstawie przeprowadzonej sekcji zwłok oraz potwierdzone w trakcie postępowania prokuratorskiego. Dane demograficzne, informacje dotyczące współwystępowania chorób somatycznych i psychicznych oraz okoliczności śmierci były zbierane na podstawie analizy protokołów sekcji zwłok, dostępnej dokumentacji medycznej oraz materiałów z postępowań prowadzonych przez policję i prokuraturę. Analizowano także wyniki badań toksykologicznych oceniających zawartość alkoholu we krwi i moczu ofiar samobójstw dokonanych. Grupę 9

kontrolną stanowiły osoby badane w Zakładzie Medycyny Sądowej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego w celu analizy pokrewieństwa. Opierając się na wcześniejszych badaniach (Płoski i wsp., 2002) przyjęto, że jest to grupa reprezentatywna dla populacji polskiej. Badania genetyczne przeprowadzono w grupie osób uzależnionych od opioidów i alkoholu leczonych w polskich ośrodkach oraz w grupie ofiar samobójstw dokonanych poddanych autopsji w Zakładzie Medycyny Sądowej w Warszawie. W tym celu zabezpieczono materiał biologiczny w postaci krwi żylnej lub śliny. DNA izolowano stosując standardowe metody wysalania. Szczegółowy protokół badania został zaakceptowany przez Komisję Bioetyczną Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Analiza i omówienie wyników Realizując cel 1: Ocenę częstości samobójstw dokonanych wśród osób używających alkoholu w sposób szkodliwy lub osób uzależnionych od alkoholu przeprowadzano w dużej populacji amerykańskiej (Fudalej i wsp. 2010, praca czwarta). Spośród 122.427 pacjentów z rozpoznaniem Alcohol use disorder w okresie pięciu lat obserwacji zmarło 17,9% badanych. W tym samym czasie w badanej grupie pacjentów nienadużywających alkoholu (n = 3.822.351) zmarło 16,7% uczestników. Wykazano, że używanie szkodliwe alkoholu ponad dwukrotnie zwiększało ryzyko zgonu (HR = 2,30). W odniesieniu do urazowych przyczyn zgonu, do których zakwalifikowano urazy niezamierzone (wypadki) i zamierzone (samobójstwa), używanie szkodliwe alkoholu zwiększało ryzyko zgonu ponad trzykrotnie (HR = 3,29). Najczęstszą przyczyną zgonu wśród osób używających alkoholu były choroby kardiologiczne (21,5% zgonów). Przyczyny urazowe zgonu, w tym samobójstwa spowodowały 11,6% zgonów w tej populacji w pięcioletnim okresie 10

obserwacji. W analizowanym okresie czasu 2,5% pacjentów (n=551) używających alkoholu szkodliwie zginęło śmiercią samobójczą. Powyższe badanie wydaje się szczególnie cenne ze względu na swój retrospektywny charakter oraz prezentację wyników opartych na analizie dużej narodowej bazy pacjentów. Ocenę częstości podejmowania prób samobójczych w populacji osób uzależnionych od alkoholu i od opioidów zaprezentowano w pracach: Fudalej i wsp. 2015 (praca trzecia) oraz Fudalej i wsp. 2016 (praca pierwsza). Określono, że w polskiej populacji osób uzależnionym od alkoholu 27,6% pacjentów podjęło w ciągu życia przynajmniej jedną próbę samobójczą. Wśród pacjentów uzależnionych od opioidów leczonych w programie metadonowym dodatni wywiad w kierunku prób samobójczych stwierdzono u 36,3% uczestników. Powyższe dane porównano z wynikami przedstawionymi na podstawie badań przeprowadzonych w innych krajach (m.in. w Kanadzie, Francji, Norwegii). Co ciekawe, stwierdzono, że częstość podejmowania prób samobójczych w analizowanych populacjach osób uzależnionych od substancji psychoaktywnych jest bardzo zbliżona, pomimo że wskaźnik samobójstw w populacji ogólnej w Polsce przewyższa wskaźniki samobójstw w pozostałych krajach objętych badaniami. Wśród osób uzależnionych od substancji psychoaktywnych występuje wiele potencjalnych czynników ryzyka zachowań samobójczych (m.in. zaburzenia psychiczne, zaburzenia osobowości, doświadczenie traumatycznych przeżyć). Te same czynniki mogą wpływać na zwiększenie ryzyka rozwoju uzależnień. Wydaje się prawdopodobne, że w grupie osób uzależnionych od substancji psychoaktywnych wysokie ryzyko podejmowania zachowań samobójczych wynika w głównej mierze z obciążeń psychopatologicznych. 11

Realizując cel 2: W publikacji Fudalej i wsp. 2015 (praca trzecia) omówiono kliniczne czynniki ryzyka podejmowania prób samobójczych w polskiej populacji osób uzależnionych od opioidów. Najistotniejszym czynnikiem ryzyka okazało się molestowanie seksualne przed ukończeniem 18 roku życia (OR = 4,6). Współwystępowanie poważnych chorób somatycznych niemal trzykrotnie (OR = 2,6) zwiększało ryzyko zachowań samobójczych. Przeprowadzona analiza wskazała wiele innych zmiennych związanych z ryzykiem prób samobójczych, tj. poważną przemoc fizyczną związaną ze strachem o własne życie, w szczególności doświadczaną przed ukończeniem 18 r.ż., impulsywność, objawy depresyjne, zaburzenia snu, współwystępowanie uzależnienia od alkoholu, przewlekłe odczuwanie bólu, starszy wiek, mniejsze wsparcie społeczne. Bardzo istotnym czynnikiem ryzyka były wcześniejsze zachowania samobójcze. Zgodnie z naszą wiedzą było to pierwsze badanie dotyczące czynników ryzyka zachowań samobójczych wśród osób uzależnionych od opioidów przeprowadzone na terenie Europy Środkowowschodniej. Poznanie specyficznych predyktorów prób samobójczych w tej populacji wydaje się ważne ze względu na uwarunkowania społeczno-kulturowe i niedawne przemiany ustrojowe w naszym regionie, które mogą wpływać określone zachowania (Schneider i wsp., 2009). Wyniki przeprowadzonych przeze mnie badań potwierdziły czynniki ryzyka zachowań samobójczych wskazywane we wcześniejszych pracach opartych na populacjach krajów zachodnich. W polskiej populacji, w przeciwieństwie do poprzednich badań, nie stwierdzono jednak częstszego podejmowania prób samobójczych wśród kobiet uzależnionych od opioidów. Dalszych badań wymaga stwierdzenie, czy powyższa różnica wynika z odmienności kulturowych i ekonomicznych pomiędzy krajami środkowowschodniej i zachodniej Europy. 12

Istotnym aspektem omawianego badania było wykazanie związku poważnych chorób somatycznych ze zwiększonym ryzykiem podejmowania prób samobójczych. Wcześniejsze prace analizujące grupy osób uzależnionych od opioidów nie obejmowały tego zagadnienia. Obciążenia somatyczne były natomiast identyfikowane jako predyktory zachowań samobójczych w pracach dotyczących populacji ogólnej. Wyniki omawianej pracy (Fudalej i wsp. 2015, praca trzecia) wskazują, że dokładna diagnostyka i leczenie współwystępujących chorób somatycznych oraz szczegółowy wywiad w kierunku traumatycznych przeżyć w okresie dzieciństwa i dorastania mogą mieć szczególne znaczenie w zapobieganiu podejmowaniu prób samobójczych przez osoby uzależnione od substancji psychoaktywnych. W pracy opublikowanej w Addiction w 2010 r. (Fudalej i wsp. praca czwarta) przedstawiono czynniki ryzyka zgonu w dużej populacji osób nadużywających alkoholu. Wykazano, że współwystępowanie zaburzeń osobowości, zaburzeń lękowych oraz uzależnienia od innych substancji psychoaktywnych zwiększało prawdopodobieństwo śmierci samobójczej. Jako istotne czynniki protekcyjne zidentyfikowano płeć żeńską i starszy wiek (powyżej 65 lat). Przeprowadzone analizy wykazały, że pacjenci pijący alkohol w sposób szkodliwy lub uzależnieni od alkoholu żyją średnio 15 lat krócej, niż osoby nienadużywające alkoholu. Wyniki badania wskazują ponadto, że z perspektywy zdrowia publicznego wpływ alkoholu na obciążenia somatyczne ma zdecydowanie większe znaczenie, niż jego wpływ na ryzyko śmierci urazowej. Prowadzone przeze mnie badania genetycznej predyspozycji do zachowań samobójczych w grupie osób uzależnionych od alkoholu i opioidów dotyczyły wybranych na podstawie dotychczasowych doniesień polimorfizmów pojedynczych nukleotydów. Badania obejmowały między innymi: CRHR1, FKBP5, CYP2D6 (gen cytochromu P450 2D6). W odniesieniu do tych 13

markerów genetycznych nie stwierdzono asocjacji z predyspozycją do zachowań samobójczych w grupie osób uzależnionych od substancji psychoaktywnych. Wykazano natomiast związek polimorfizmu rs2738888 genu DISC1 (Disrupted-inschizophrenia 1) z podejmowaniem prób samobójczych w populacji pacjentów uzależnionych od opioidów (allel C był związany z czterokrotnie niższym ryzykiem próby samobójczej; OR=0,25; p=0,003). Wyniki tych badań zostały opublikowane w Journal of Studies on Alcohol and Drugs (Fudalej i wsp., 2016, praca pierwsza). Zgodnie z moją wiedzą było to pierwsze doniesienie o związku zachowań samobójczych osób uzależnionych od opioidów z DISC1. Gen ten był dotychczas intensywnie badany jako potencjalne związany z etiologią schizofrenii, choroby afektywnej dwubiegunowej czy chorób neurodegeneracyjnych. W prowadzonym badaniu (Fudalej i wsp. 2016) potwierdzono jednocześnie związek DISC1 z predyspozycją do uzależnienia od opioidów. Była to pierwsza replikacja wyniku badania GWAS dotyczącego uzależnienia od opioidów (Gelernter i wsp. 2014). W toku moich badań wykazałam również asocjację rs2268115 receptora glutaminergicznego GRIN2B z predyspozycją do prób samobójczych osób uzależnionych od alkoholu (OR=1,45; p=0,033). Ten związek był bardziej istotny w grupie pacjentów z współwystępującym uzależnieniem od opioidów (OR=2,01; p=0,004). Artykuł na ten temat jest obecnie recenzowany w piśmie American Journal on Addictions. Realizując cel 3: Dostrzegając istotność problemu samobójstw dokonanych w stanie intoksykacji alkoholowej w dalszych badaniach skoncentrowałam się na tym zagadnieniu (Fudalej i wsp. 2009, praca piąta; Fudalej i wsp. 2015, praca druga). W analizowanej grupie badanej (n = 520) w niemal w połowie przypadków (45,7%) stwierdzono stężenie alkoholu w krwi żylnej >0,2. 14

W artykule opublikowanym w piśmie Alcohol and Alcoholism (Fudalej i wsp. 2009, praca piąta) przedstawiono analizę klinicznych i genetycznych czynników ryzyka tego szczególnego fenotypu. Wykazano, że najistotniejszym czynnikiem ryzyka samobójstwa w stanie intoksykacji alkoholowej jest uzależnienie od alkoholu (OR = 4,6), czynnikiem protekcyjnym są natomiast zaburzenia depresyjne. Analiza wytypowanych markerów genetycznych wykazała, że polimorfizm genu TPH2 (rs1386483) był związany z samobójstwem w stanie nietrzeźwości. Ryzyko wystąpienia tego typu zachowania autodestrukcyjnego było czterokrotnie niższe u osób z genotypem TT. Wyniki wcześniejszych badań wskazywały, że ten polimorfizm może być związany z dysfunkcją centralnego układu serotoninergicznego. Zarówno zaburzenia depresyjne, jak i uzależnienie od alkoholu, predysponują do śmierci samobójczej. Powyższe wyniki potwierdzają hipotezę, że są one związane z różnymi typami zachowań samobójczych. Osoby z obniżoną aktywnością układu serotoninergicznego, u których częściej występują objawy depresyjne, są bardziej zdeterminowane do odebrania sobie życia. Podejmują planowane często przez długi czas próby samobójcze. Osoby uzależnione od alkoholu w stanie nietrzeźwości podejmują impulsywne próby samobójcze, które mogą zakończyć się zgonem. Zgodnie z moją najlepszą wiedzą jest to pierwsza praca analizująca genetyczne i kliniczne czynniki ryzyka samobójstwa w stanie intoksykacji alkoholowej. Praca została przeze mnie przedstawiona na konferencji Research Society on Alcoholism w San Diego, CA, USA. Otrzymałam za to badanie nagrodę Student Merit/Junior Investigator Award. W kolejnym projekcie (Fudalej i wsp. 2015, praca druga) skoncentrowano się na markerach genetycznych związanych z układem podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowym. Dysregulację tego układu przyjmuje się jako potencjalne podłoże zachowań samobójczych. Analizowano funkcjonalne polimorfizmy FKBP5 wpływające na zwiększenie ekspresji genu, 15

zredukowanie wrażliwości receptorów glikokortykoidowych oraz zaburzenia mechanizmu ujemnego sprzężenia zwrotnego osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej. Najcenniejszą nową wiedzą jaką wnosi ta praca jest związek dwóch funkcjonalnych polimorfizmów FKBP5 (allel C rs3800373 i allel T rs1360780) z predyspozycją do samobójstw dokonanych (OR = 1,36, p = 0,007 i OR = 1,27, p = 0,026). Potwierdzono również związek haplotypu CT z samobójstwami (OR = 1,34, p = 0,010). Dodatkowo wykazano, że osoby z omawianymi markerami genetycznymi rzadziej odbierają sobie życie w stanie intoksykacji alkoholowej. Wcześniejsze badania nie potwierdzały związku polimorfizmów FKBP5 z samobójstwami dokonanymi, opisano jedynie związek haplotypu CT z samobójstwami (Supriyanto et al., 2011). Podsumowanie Wyniki omówionego cyklu prac pozwoliły na potwierdzenie hipotez badawczych. Określono częstość występowania oraz kliniczne i genetyczne czynniki ryzyka różnych fenotypów zachowań samobójczych związanych z używaniem substancji psychoaktywnych. Przedstawiono nowe informacje odnośnie znaczenia analizowanych markerów genetycznych w etiologii prób samobójczych podejmowanych przez osoby uzależnione od alkoholu i opioidów oraz etiologii samobójstw dokonanych. Za najcenniejsze wyniki omawianych badań genetycznych uważam: - stwierdzenie związku polimorfizmu rs1386483 TPH2 z samobójstwami w stanie nietrzeźwości (pierwsze badanie dotyczące genetycznych czynników ryzyka samobójstwa w stanie intoksykacji alkoholowej), - wykazanie asocjacji polimorfizmu rs2738888 DISC1 z predyspozycją do zachowań samobójczych osób uzależnionych od opioidów (pierwsze badanie potwierdzające ten związek), 16

- stwierdzenie związku pojedynczych polimorfizmów: rs3800373 i rs1360780 FKBP5 z samobójstwami dokonanymi, zwłaszcza nie poprzedzonymi spożywaniem alkoholu (pierwsze badanie potwierdzające ten związek). Wydaje się, że wyniki omówionych powyżej badań mają ważne implikacje kliniczne i mogą przyczynić się do zmniejszenia ryzyka podejmowania zachowań samobójczych. W odniesieniu do osób uzależnionych od opioidów leczonych substytucyjnie w programie metadonowym wskazane jest włączenie dokładnej diagnostyki w kierunku doświadczenia molestowania seksualnego oraz poważnej przemocy fizycznej w dzieciństwie, jako nieodzownej części badania psychiatrycznego. Wobec pacjentów obciążonych takimi traumatycznymi przeżyciami powinny zostać podjęte intensywniejsze oddziaływania psychologiczne i społeczne. Kolejnym ważnym działaniem, mogącym przyczynić się do zmniejszenia ryzyka prób samobójczych w grupie osób uzależnionych, wydaje się być dokładna diagnostyka i leczenie chorób somatycznych. W oparciu o przeprowadzone badania można stwierdzić, ryzyko śmierci samobójczej w stanie intoksykacji alkoholowej jest bardzo wysokie. Najistotniejszym czynnikiem ryzyka takiego zachowania jest uzależnienie od alkoholu. Na podstawie omówionych prac, ale także z praktyki klinicznej wiadomo, że pacjenci uzależnieni od alkoholu często podejmują impulsywne, demonstracyjne próby samobójcze. Przeprowadzone badania zwracają uwagę na wysokie zagrożenie zgonem w takich okolicznościach. Prewencja zachowań samobójczych powinna stanowić istotny aspekt leczenia osób uzależnionych od alkoholu. 17

V. Omówienie pozostałych osiągnięć naukowo-badawczych Od 2005 roku współpracuję z Zakładem Medycyny Sądowej i Zakładem Genetyki Medycznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, początkowo jako wolontariusz, a od 2008 r. jako pracownik Katedry i Kliniki Psychiatrycznej. Na przestrzeni lat zgromadziliśmy i opisaliśmy dużą grupę ofiar samobójstw (n=852). Badania dotyczące genetycznej predyspozycji do samobójstw dokonanych były przedmiotem mojej rozprawy doktorskiej: Związek wybranych czynników genetycznych z predyspozycją do zachowań samobójczych. Wyniki pracy opublikowałam w artykułach: 1. Fudalej S, Fudalej M, Kostrzewa G, Kuźniar P, Franaszczyk M, Wojnar M. Krajewski P, Płoski R. Angiotensin-converting enzyme polymorphism and completed suicide: an association in Caucasians and evidence for a link with a method of self-injury. Neuropsychobiology. 2009; 59(3): 151-158. IF = 2,147 W badaniu tym potwierdzono związek funkcjonalnego polimorfizmu insercja (I)/delecja (D) ACE z predyspozycją do śmierci samobójczej w grupie mężczyzn. Co ciekawe, genotyp II występował szczególnie często wśród mężczyzn podejmujących impulsywną próbę samobójczą poprzez skok z wysokości (OR = 17,98). Wiadomo, że u homozygot II aktywność konwertazy angiotensyny jest obniżona. Wynika badań wskazują, że może mieć to wpływ między innymi na obniżenie aktywności układu serotoninergicznego oraz powodować dysfunkcję osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej, i w tym mechanizmie zwiększać ryzyko podejmowania zachowań samobójczych. Poprzednia praca dotycząca tej asocjacji była przeprowadzona na populacji japońskiej i także odnosiła się jedynie do grupy mężczyzn. 2. Fudalej S, Ilgen M, Fudalej M, Kostrzewa G, Barry K, Wojnar M, Krajewski P, Blow F, Płoski R. Association between tryptophan hydroxylase 2 gene polymorphism and 18

completed suicide. Suicide and Life Threatening Behavior. 2010; 40(6): 553-60. IF = 1,326 Najważniejszym wynikiem jaki przedstawiono w tej pracy było stwierdzenie związku polimorfizmu rs1386483 TPH2 z predyspozycją do samobójstw dokonanych. Asocjacja ta była szczególnie istotna w odniesieniu do wielokrotnych prób samobójczych (OR = 12,08). Powyższe wyniki badań są zgodne z koncepcją, która opisuje dysfunkcję układu serotoninergicznego jako determinantę zachowań samobójczych. Poza omówionymi pracami brałam udział w innych projektach dotyczących związku samobójstw dokonanych z genami: BDNF, NTRK2, FTO (gen wiązany z predyspozycją do otyłości), NRKN1 (gen neureksyny 1), CDH (gen kadheryny), AUTS2 (geny wiązany z predyspozycją do autyzmu), MTHFR (gen reduktazy metylenotetrahydrafolianowej). Wyniki tych prac zostały przedstawione w następujących publikacjach: 1. Chojnicka I, Fudalej S, Walczak A, Wasilewska K, Fudalej M, Stawiński P, Strawa K, Pawlak A, Wojnar M, Krajewski P, Płoski R. Inverse association between obesity predisposing FTO genotype and completed suicide. PLOS ONE. 2014 Sep 29;9(9). IF=. 3,234 2. Chojnicka I, Gajos K, Strawa K, Broda G, Fudalej S, Fudalej M, Stawiński P, Pawlak A, Krajewski P, Wojnar M, Płoski R. Possible Association between Suicide Committed under Influence of Ethanol and a Variant in the AUTS2 Gene. PLOS ONE. 2013; 8(2): 1-7. IF= 3,534. 3. Chojnicka I, Strawa K, Fudalej S, Fudalej M, Pawlak A, Kostrzewa G, Wojnar M, Krajewski P, Płoski R. Analysis of Four Genes Involved in the Neurodevelopment Shows 19

Association of rs4307059 Polymorphism in the Cadherin 9/10 Region with Completed Suicide. Neuropsychobiology. 2012; 66(2): 134-140. IF= 2,371. 4. Chojnicka I, Sobczyk-Kopcioł AS, Fudalej M, Fudalej S, Wojnar M, Waśkiewicz A, Broda G, Strawa K, Pawlak A, Krajewski P, Płoski RT. No association between MTHFR C677T polymorphism and completed suicide. Gene. 2012; 511(1): 118-121. IF= 2,196. Obecnie powadzę dalsze badania mające na celu określenie związku kolejnych markerów genetycznych z samobójstwami i ich cechami fenotypowymi. Wytypowałam polimorfizmy, które na podstawie opublikowanych w ostatnim okresie wyników badań GWAS były związane z próbami samobójczymi w przebiegu schizofrenii lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Przyjęłam hipotezę, że mogą one być także istotne w etiologii samobójstw dokonanych. Prowadzę także badanie replikacyjne markerów genetycznych wskazanych po raz pierwszy w 2016 r. jako potencjalne podłoże genetyczne samobójstw w niedawno opublikowanym badaniu GWAS (Galfalvy i wsp. 2015). Od 2005 roku współpracuję z Kliniką Psychiatrii Uniwersytetu Michigan. W latach 2008-2009 pracowałam w Addiction Research Center and Substance Abuse Section, Department of Psychiatry, University of Michigan jako stypendystka Fogarty International Center. W ramach tego program uczestniczyłam w szeregu spotkań i konferencji, na których prezentowałam wyniki swoich badań. W trakcie stypendium, uczestnicząc w International Collaborative Alcohol & Injury Research Training Program (D43-TW007569; PI: Frederic C. Blow) uzyskałam indywidualny re-entry grant: Alcohol use and risk for intentional and unintentional injury among opioid-dependent individuals, który zrealizowałam w latach 2009-2010. 20

Wyniki przeprowadzonych badań, w których uczestniczyłam w ramach współpracy z University of Michigan (poza publikacjami omówionymi wcześniej), zostały przedstawione w następujących artykułach: 1 Bohnert A, Fudalej S, Ilgen M. Increasing poisoning mortality rates in the United States, 1999-2006. Public Health Reports. 2010; 125(4): 542-547. IF= 1,083. 2 Klimkiewicz AK, Mach A, Jakubczyk AJ, Klimkiewicz J, Wnorowska A, Kopera MŁ, Fudalej S, Burmaister M, Brower K, Wojnar M. COMT and BDNF Gene Variants Help to Predict Alcohol Consumption in Alcohol-dependent Patients. Journal of Addiction Medicine. 2016; :1-5. IF= 2,065 (autor korespondencyjny). 3 Jakubczyk AJ, Brower K, Kopera MŁ, Krasowska A, Michalska A, Łoczewska A, Majewska A, Ilgen M, Fudalej S, Wojnar M. Physical pain and impulsivity in alcoholdependent patients. Addiction Research & Theory. 2016; 24(6): 458-465. IF= 1,252 (autor korespondencyjny). Kolejnym obszarem mojej aktywności naukowej jest współpraca z ośrodkami leczenia substytucyjnego osób uzależnionych od opioidów, która zaowocowała omówionymi wcześniej publikacjami. Dodatkowym aspektem tej działalności jest zwrócenie uwagi na poważne, nieodwracalne powikłania neurologiczne związane z uzależnieniem od substancji psychostymulujących uzyskiwanych z leków stosowanych w nieżycie górnych dróg oddechowych zawierających pseudoefedrynę. Encefalopatię manganową opisałam w pracy: Fudalej S, Kołodziejczyk I, Gajda T, Majkowska-Zwolińska B, Wojnar M. Manganese-induced parkinsonism among ephedrone users and drug policy in Poland. Journal of Addiction Medicine. 2013; 7(4): 302-303. I F= 1,705. 21

Sumaryczny wskaźnik dorobku naukowego 1) Impact factor: 33,372 (w tym jako pierwszy autor/autor korespondencyjny: 20,954) 2) Suma punktów KBN/MNiSW: 495 3) Liczba cytowań wg Web of Science (z dnia 10.01.2017, bez autocytowań): 80 4) Index Hirscha H = 6 Ogólna liczba opublikowanych prac, których jestem autorem lub współautorem wynosi: 1) Prace oryginalne zagraniczne w pismach z Impact Factor: 14 ( w tym 9 jako pierwszy autor lub autor korespondencyjny) 2) Prace oryginalne polskie: 6 ( w tym 3 jako pierwszy autor) 3) Opisy przypadków opublikowane w czasopismach zagranicznych z Impact Factor: 1 (pierwszy autor) 4) Prace poglądowe polskie: 2 ( w tym 1 jako pierwszy autor) 5) Rozdział w skrypcie dla studentów medycyny : 1 6) Komunikaty naukowe na zjazdach zagranicznych (z opublikowanym streszczeniem): 8 7) Komunikaty naukowe na zjazdach ogólnokrajowych (z opublikowanym streszczeniem): 11 22