RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (21) Numer zgłoszenia 319373 (22) Data zgłoszenia 19.09.1995 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego 19.09.1995, PCT/EP95/03692 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 28.03.1996, WO96/09056, PCT Gazette nr 14/96 (19) PL (11) 181406 (13) B1 (5 1) IntCl7 A61K 31/57 A61K 9/20 A 61P 5/34 (54) Sposób wytwarzania postaci użytkowych środka farmaceutycznego zawierającego co najmniej jeden progestogen i tabletka zawierająca progestogen (30) Pierwszeństwo: 22.09.1994,EP,94202728.5 (73) Uprawniony z patentu: AKZO NOBEL N.V., Arnhem, NL (43) Zgłoszenie ogłoszono: 04.08.1997 BUP 16/97 (72) Twórcy wynalazku: Pieter De Haan, Oss, NL Jocominus A. M. Zwinkels, Nistelrode, NL (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.07.2001 WUP 07/01 (74) Pełnomocnik: Kossowska Janina, PATPOL Spółka z o.o. PL 181406 B1 (57) 1. Sposób wytwarzania postaci użytkowych środka farmaceutycznego zawierającego co najmniej jeden steroidowy progestogen wybrany spośród desogestrelu i 17a-17-hydroksy-11-metyleno-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-onu (Org 30659), w ilości 0,005 do 1,0% wagowych na każdą dawkę jednostkową, znamienny tym, że progestogen i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze miesza się z wodą i granuluje. 6. Tabletka zawierająca co najmniej jeden progestogen jako substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, znamienna tym, że zawiera progestogen wybrany spośród desogestrelu i 17α-17-hydroksy-11-metyleno-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3- -on (Org 30659), w ilości 0,005 do 1,0% wagowych w każdej dawce jednostkowej, a także małą ilość poniżej 20% wagowych wody i ewentualnie estrogen.
Sposób wytwarzania postaci użytkowych środka farmaceutycznego zawierającego co najmniej jeden progestogen i tabletka zawierająca progestogen Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania postaci użytkowych środka farmaceutycznego zawierającego co najmniej jeden steroidowy progestogen wybrany spośród desogestrelu i 17a-17-hydroksy-11- metyleno-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-onu (Org 30659), w ilości 0,005 do 1,0% wagowych na każdą dawkę jednostkową, znamienny tym, że progestogen i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze miesza się z wodą i granuluje. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że granulat ewentualnie zmieszany z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi, sprasowuje się na tabletki. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że progestogen w każdej farmaceutycznej dawce jednostkowej stosuje się w ilości 0,01 do 0,5% wagowych. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że progestogen jest zmieszany z estrogenem. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że progestogen stanowi desogestrel lub desogestrel zmieszany z etynyloestradiolem. 6. Tabletka zawierająca co najmniej jeden progestogen jako substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, znamienna tym, że zawiera progestogen wybrany spośród desogestrelu i 17α-17-hydroksy-11-metyleno-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on (Org 30659), w ilości 0,005 do 1,0% wagowych w każdej dawce jednostkowej, a także małą ilość poniżej 20% wagowych wody i ewentualnie estrogen. 7. Tabletka według zastrz. 6, znamienna tym, że jako progestogen zawiera desogestrel, a jako estrogen - etynyloestradiol. * * * Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dawek jednostkowych środka farmaceutycznego zawierających co najmniej jeden progestogen i tabletka zawierająca progestogen, a konkretnie zawierających co najmniej desogestrel lub Org 30659 (17α-17-hydroksy-11-metyleno-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on) w ilości około 0,005 do 1,0% wagowych w każdej farmaceutycznej dawce jednostkowej oraz tabletka zawierająca taki progestogen. Sposoby wytwarzania tabletek i innych stałych lub suchych preparatów farmaceutycznych są dobrze znane. Przykładowo, w standardowym wydawnictwie w języku angielskim Gennaro i in., Remington's Pharmaceutical Sciences (wyd. 18, Mack Publishing Company, 1990, zwłaszcza część 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture) opisane są sposoby wytwarzania tabletek, kapsułek i pigułek oraz ich składniki. Trzy sposoby wytwarzania tabletek to granulacja na mokro, granulacja na sucho i bezpośrednie prasowanie. Granulacja na mokro obejmuje odważanie składników (włącznie z rozpuszczalnikiem), mieszanie składników, ich granulowanie, przesiewanie w stanie wilgotnym, suszenie, przesiewanie na sucho, dodawanie środka poślizgowego i prasowanie wytworzonej mieszaniny na tabletki. W wyniku takich procedur otrzymuje się tabletki o co najmniej odpowiedniej homogenności. Wadą granulacji na mokro jest jednak stosowanie pewnych rozpuszczalników, które są niewskazane z punktu widzenia ochrony środowiska i bezpieczeństwa. Dodatkowy problem związany jest z uzyskaniem optymalnej homogenności tabletki w przypadku niektórych bardzo silnych związków leczniczych. Przykładowo, takie związki jak
181 406 3 niektóre wyjątkowo silne steroidy wymagają jedynie bardzo niskich dawek związku na tabletkę (np. <1,0 mg/100 mg tabletkę) i nie zawsze rozprowadzone są całkowicie równomiernie w mieszaninie, z której wytwarza się tabletki, co można uzyskać w niektórych tabletkach zawierających stosunkowo wysokie ilości steroidów (np. w tabletkach supermocnych ). Proponowano bardzo niewiele sposobów rozwiązania tych problemów, wśród których jest sposób mieszania na sucho, ujawniony w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 503,521. Ponieważ wiadomo, że tabletki zawierające desogestrel (a także tabletki zawierające. Org 30659) są nieodporne na wilgoć, usiłowano wykluczyć wodę z procesów ich wytwarzania, np. stosując metodę granulowania na sucho lub stosując rozpuszczalniki organiczne nie zawierające wody w metodzie granulowania na mokro. Produkt handlowy (Marvelon ) np., jest pakowany w nieprzepuszczalne dla wody torebki aby zapobiec kontaktowi tabletki z otoczeniem. Stwierdzono, że sposób według wynalazku, obejmujący granulację w środowisku wodnym, dostarcza granulatu desogestrelu lub Org 30659 i etynyloestradiolu, z którego można wytworzyć tabletki dużo bardziej odporne na wilgoć, niż dotychczas wytwarzane tabletki bez udziału wody. Niniejszy wynalazek dostarcza nowego rozwiązania sposobu wytwarzania postaci użytkowych środka farmaceutycznego z niską dawką mikronizowanych lub zmielonych na proszek steroidowych progestogenów, desogestrelu lub Org 30659, których zawartość jest doskonale ujednorodniona, metodą granulacji na mokro, w którym progestogen i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze miesza się z wodą i granuluje. Wytworzony granulat można ewentualnie zmieszać z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi właściwymi dla tabletek i sprasować na tabletki. Sposób jest bardzo odpowiedni dla postaci użytkowych, zwłaszcza tabletek, które zawierają niską dawkę steroidowych progestogenów, desogestrelu lub Org 30569, w zakresie 0,005 do 1,0, a korzystnie około 0,01 do 0,5% wagowych w każdej dawce jednostkowej. Przedmiotem wynalazku jest również tabletka, która zawiera progestogen wybrany spośród desogestrelu i 17α-17-hydroksy-11-metyleno-19-norpregna-4,15-dien- -20-yn-3-on (Org 30659), w ilości 0,005 do 1,0% wagowych w każdej dawce jednostkowej, a także małą ilość poniżej 20% wagowych wody i ewentualnie estrogen. Nazwą desogestrel obejmuje się także jego aktywny metabolit 3-keto-desogestrel. Progestogeny, desogestrel i Org 30569, można mieszać z estrogenami wybranymi spośród etynyloestradiolu (EE), estradiolu i mestranolu. Zazwyczaj stosuje się mieszaniny progestogenów i estrogenów. Najkorzystniejsze są tabletki zawierające desogestrel i etynyloestradiol. Granulacja na mokro różni się od granulacji na sucho tym, że w granulacji na mokro do wytworzenia aglomeratów lub granulek stosuje się wodę lub rozpuszczalniki organiczne. Najczęściej stosowanymi metodami granulacji w przemyśle farmaceutycznym są: granulacja w złożu fluidalnym i metoda w masie na mokro, w której substancję ciekłą dodaje się do proszku lub granulatu w zbiorniku wyposażonym w dowolnego typu urządzenie mieszające. W granulacji na mokro (w masie) można rozróżnić różne operacje, w tym mielenie leków i substancji pomocniczych, mieszanie zmielonych proszków, wytwarzanie roztworu środka wiążącego, mieszanie go z mieszaniną proszkową do wytworzenia wilgotnej masy, wstępne przesiewanie wilgotnej masy, suszenie wilgotnych granulek, przesiewanie suchych granulek, mieszanie przesianych granulek ze środkiem poślizgowym i rozsadzającym, i wreszcie, wypełnianie granulatem kapsułek lub sprasowywanie go na tabletki. Oczywiście, w zależności od wybranych substancji pomocniczych i wielkości serii oraz wybranej aparatury pewne operacje można połączyć, niektóre wyeliminować lub pewne włączyć. Metody wytwarzania granulek są opisane np. w Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets (t. 1) wyd. H.A. Lieberman, L. Lackman, J.B. Schwartz (1989), Marcel Dekker Inc., New York and Basel, str. 131-190. Zalety granulacji na mokro obejmują poprawienie kohezji i ściśliwości proszków, dobry rozkład i jednorodną zawartość mikronizowanych lub zmielonych na proszek leków, które są stosowane w niskich dawkach, znaczne zmniejszenie pyłów i unoszących się w powietrzu zanieczyszczeń, zapobiegnięcie rozdzielaniu się składników. Produkcję na małą skalę można przeprowadzić przez mieszanie i nawilżanie masy w moździerzach lub misach ze stali nierdzewnej, natomiast w przypadku większych ilości można stoso-
4 181 406 wać mieszarki dwupłaszczowe ( twin-shell ), mieszarki dwustożkowe, mieszalniki planetarne, granulatory obrotowe, mieszalniki z wysokim ścinaniem i w urządzeniach do granulacji w złożu fluidalnym. Ogólne sposoby mieszania są opisane w Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets (t. 2), wyd. H.A. Lieberman, L. Lackman, J.B. Schwartz (1989), Marcel Dekker Inc., New York and Basel, str. 1-71. Suche substancje pomocnicze i mikronizowane lub zmielone na proszek substancje czynne miesza się w odpowiednim mieszalniku, korzystnie w takim, w którym można przeprowadzić i mieszanie i granulowanie, np. w mieszalniku z wysokim ścinaniem Gral, po czym dodaje się wodnego roztworu środka wiążącego. Inna korzystna metoda polega na wytworzeniu zawiesiny substancji czynnych w wodnym roztworze środka wiążącego i dodawaniu tej zawiesiny do suchej mieszanki substancji pomocniczych i granulowaniu. Granulat i tabletki wytworzone metodą granulacji na mokro zawierają kilka obojętnych materiałów, które można zazwyczaj znaleźć w konwencjonalnych stałych doustnych formach użytkowych. Składniki można podzielić na substancje pomocnicze, które pomagają w uzyskaniu zadowalającej przetwarzalności i dobrej charakterystyki tabletkowania, takie jak rozcieńczalniki, środki wiążące, środki poślizgowe i smarujące, oraz substancje pomocnicze, które nadają gotowym tabletkom pożądane cechy fizyczne, takie jak środki rozsadzające i barwiące. W razie potrzeby tabletki mogą być pokryte powłoczką, np. jak opisano w Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets (t. 3), wyd. H.A. Lieberman, L. Lackman, J.B. Schwartz (1989), Marcel Dekker Inc., New York and Basel, str. 93-125. Rozcieńczalniki (wypełniacze) lub środki wypełniające zwykle stanowią większą część tabletki. Najczęściej stosowane rozcieńczalniki obejmują nierozpuszczalne w wodzie fosforany wapnia (di- i trizasadowe), dihydrat siarczanu wapnia, węglan wapnia, skrobię, modyfikowane skrobie i mikrokrystaliczną celulozę oraz rozpuszczalne w wodzie laktozę, sacharozę, dekstrozę, mannitol i sorbit. Substancje, które wiążą proszek i zapewniają spoistość tabletkom, stanowią środki wiążące lub spoiwa. Środki wiążące można dodawać w stanie suchym i mieszać z rozcieńczalnikami i lekiem. W tym przypadku środki wiążące aktywowane są dodatkiem wody lub innych rozpuszczalników. W innych metodach wytwarzania spoiwa rozpuszcza się lub zawiesza w cieczy i w tej postaci dodaje się do zmieszanych proszków. Konwencjonalne środki wiążące obejmują żelatynę, rozpuszczalną w wodzie modyfikowaną skrobię i cukry, takie jak sacharoza, glukoza, dekstroza, melasa i. Naturalne i syntetyczne gumy, które można stosować, obejmują gumę tragakantową, krzemian glinowo-magnezowy, gumę arabską, alginian amonowo-wapniowy, alginian sodu, karboksymetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, metylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, poliwinylopirolidon, glikol polietylenowy i glinki, takie jak Veegum. W zależności od np. rozpuszczalności środków wiążących w różnych cieczach, można je dodawać do mieszaniny proszkowej w postaci roztworu w wodzie, w mieszaninie wody z rozpuszczalnikiem lub w organicznym rozpuszczalniku. Materiały, które poprawiają charakterystykę sypkości są określane jako środki poślizgowe ( glidant ). Przykładowo, do preparatu można wprowadzić dwutlenek krzemu, laurylosiarczan magnezu, krzemian magnezowo-glinowy, tlenek magnezu, talk lub glinki, w celu zmniejszenia tarcia między cząstkami i usunięcia problemów związanych z przepływem materiałów z większego do mniejszego otworu w tabletkarkach. Przed wypełnieniem kapsułek lub torebek lub prasowaniem tabletek najczęściej dodaje się środki smarujące, aby zapobiec tarciu i ścieraniu podczas obróbki. Niektóre ze środków smarujących wykazują także działanie przeciwprzyczepne, które może być potrzebne w przypadku przyklejania się granulatu do tabletkowania do powierzchni stempla i ścianek matrycy. Przykładem środków smarujących są stearyniany metali (), talk, kwas stearynowy, sól sodowa fumaranu stearylu, uwodorniony olej roślinny, woski wysokotopliwe i. Składnik, który wprowadza się do tabletek, aby ułatwić jej rozpadanie się w rozpuszczenie i uwolnienie substancji czynnej, stanowi środek rozsadzający. Całą ilość środka rozsadzającego można dodać do granulatu tuż przed prasowaniem, można dodać do całej masy sproszkowanych materiałów przed granulacją na mokro lub po prostu można podzielić i jedną część dodać przed
181 406 5 granulacją na mokro, a drugą dodać na sucho do granulatu. Przykładem środków rozsadzających, które można stosować, jest skrobia (Starch 1500), mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH 101 i Avicel PH 102), oczyszczona celuloza drzewna, kwas alginowy, sól sodowa glikolanu skrobi, guma guarowa, usieciowana karmeloza sodowa, usieciowany poliwinylopirolidon i żywice jonowymienne. Tabletki wytworzone sposobem według wynalazku nie zawierają organicznych rozpuszczalników i zawierają progestogen wybrany spośród desogestrelu i Org 30659, w ilości 0,005 do 1,0% wagowych w każdej farmaceutycznej dawce jednostkowej, małą ilość, poniżej 20% (np. 0,5-20%), a korzystnie mniej niż 10% wagowych wody i ewentualnie estrogen. Korzystnie, jako progestogen zawierają desogestrel, a jako estrogen - etynyloestradiol. Ilość wody może się zmieniać i zależy od stosowanych warunków suszenia. Jednak tabletki zawsze zawierają śladowe ilości wody, zwykle poniżej 10% wagowych, a korzystnie około 0,5 do 10% wagowych. Wynalazek jest zilustrowany następującymi przykładami: Przykład I Z substancji czynnych wytworzono homogeniczny granulat zawierający (na tabletkę): desogestrel (mikronizowany) 150 μg EE (mikronizowany) 30 μg hydroksypropyloceluloza 6,50 mg koloidalny ditlenek krzemu 0,98 mg 0,33 mg do 65 mg Mieszarkę z wysokim ścinaniem Gral 10 na 1 kg partię wypełniono laktozą 200 M i skrobią kukurydzianą. Po mieszaniu przez 1 minutę do masy dodano ilościowo dyspersję desogestrelu i EE (etynyloestradiol) w wodnym roztworze granulacyjnym hydroksypropylocelulozy (125 ml). Następnie użyto 25 ml wody do przepłukania zlewki i dodano j ą do mieszaniny. Mieszaninę granulowano w mieszarce Gral 10 przez 2,5 minuty. Wytworzoną wilgotną masę suszono przez 4 godziny w suszarce próżniowej Marius pod zmniejszonym ciśnieniem w 40 C. Po suszeniu i przesiewaniu przez sito 710 μm z aparatem Erweka granulat zmieszano z koloidalnym dwutlenkiem krzemu i stearynianem magnezu. Granulat sprasowano na tabletki. Przykład II Wytworzono granulat o składzie jak w przykładzie I. Granulację prowadzono z etanolem zamiast wody w roztworze wiążącym. Przykład III Tabletki z przykładu I i przykładu II przechowywano w 40 C przez 2 miesiące przy wilgotności względnej (RH) 10 i 95%, odpowiednio. Obliczono % rozkładu desogestrelu. Rozkład (%) 10% RH 95% RH Tabletki z przykładu II 1 4 Tabletki z przykładu I 0 1 Tabletki wytworzone bez wodnego roztworu środka wiążącego wykazują wrażliwość na wilgoć podczas przechowywania (przykład II), podczas gdy tabletki wytworzone z użyciem wodnego roztworu środka wiążącego wykazują mniejszą wrażliwość na wilgoć i mają poprawioną trwałość (przykład I). Przykład IV Z substancji czynnych wytworzono homogeniczny granulat o składzie: Org 30659 (zmielony na proszek) 60 μg hydroksypropyloceluloza 6,50 mg
6 181 406 0,325 mg 56,165 mg Mieszarkę z wysokim ścinaniem Gral 10 na 1kg partię wypełniono laktozą 200 M i skrobią kukurydzianą. Po mieszaniu przez 1 minutę do masy dodano ilościowo dyspersję Org 30659 (17α-17-hydroksy-11-metyleno-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on) w wodnym roztworze granulacyjnym hydroksypropylocelulozy (125 ml). Następnie użyto 25 ml wody do przepłukania zlewki i dodano j ą do mieszaniny Mieszaninę granulowano w mieszarce Gral 10 przez 2,5 minuty. Wytworzoną wilgotną masę suszono przez 4 godziny w suszarce próżniowej Marius pod zmniejszonym ciśnieniem w 40 C. Po suszeniu i przesiewaniu przez sito 710 μm z aparatem Erweka granulat zmieszano ze stearynianem magnezu. Granulat sprasowano na tabletki. Przykład V Wytworzono granulat o składzie jak w przykładzie IV. Granulację prowadzono z etanolem zamiast wody w roztworze wiążącym. Przykład VI Tabletki z przykładu IV i przykładu V przechowywano w 30 C przez 1 miesiąc przy wilgotności względnej (RH) 10 i 95%, odpowiednio, w otwartych szklanych pojemnikach. Obliczono % rozkładu Org 30659. Rozkład (%) 10% RH 95% RH Tabletki z przykładu V 0 6 Tabletki z przykładu IV 0 0 Tabletki wytworzone bez wodnego roztworu środka wiążącego wykazują wrażliwość na wilgoć podczas przechowywania (przykład V), podczas gdy tabletki wytworzone z użyciem wodnego roztworu środka wiążącego wykazują mniejszą wrażliwość na wilgoć i mają poprawioną trwałość (przykład IV). Przykład VII Z substancji czynnych wytworzono homogeniczny granulat zawierający (na tabletkę): desogestrel (mikronizowany) 150 μg EE (mikronizowany) 30 μg hydroksypropyloceluloza 6,50 mg koloidalny ditlenek krzemu 0,98 mg 0,33 mg do 65 mg Mieszarkę z wysokim ścinaniem Gral 10 na 1 kg partię wypełniono laktozą 200 M, skrobią kukurydzianą, desogestrelem i EE (etynyloestradiolem). Po mieszaniu przez 1 minutę do masy dodano ilościowo wodny roztwór granulacyjny hydroksypropylocelulozy (125 ml). Następnie użyto 25 ml wody do przepłukania zlewki i dodano ją do mieszaniny. Mieszaninę granulowano w mieszarce Gral 10 przez 2,5 minuty. Wytworzoną wilgotną masę suszono przez 4 godziny w suszarce próżniowej Marius pod zmniejszonym ciśnieniem w 40 C. Po suszeniu i przesiewaniu przez sito 710 μm z aparatem Erweka granulat zmieszano ze stearynianem magnezu. Granulat sprasowano na tabletki. Przykład VIII Z substancji czynnych wytworzono homogeniczy granulat zawierający: Org 30659 (zmielony na proszek) 60 μg poliwinylopirolidon 6,50 mg 0,325 mg do 65 mg
181 406 7 granulowano i sprasowano na tabletki sposobem według przykładu IV. Przykład IX (przykład porównawczy) Wytworzono granulat o składzie, jak w przykładzie VIII, stosując aceton zamiast wody. Wytworzone tabletki przechowywano przez 12 miesięcy przy wilgotności względnej 75% w 30 C i 40 C w otwartych szklanych pojemnikach. Tabletki według przykładu VIII przechowywano w takich samych warunkach i obliczono % zawartość w stosunku do początkowej zawartości w czasie zerowym. 30 C 40 C Tabletki z przykładu VIII 94,4% 73,6% Tabletki z przykładu IX 64,1% 44,5% Przykład X Wytworzono tabletki o składzie: Org 30569 (mikronizowany) 7,5 μg estradiol 2 mg hydroksypropyloceluloza 30 mg koloidalny ditlenek krzemu 0,98 mg 0,325 mg do 65 mg Prowadzono granulację, jak w przykładzie IV, stosując 280 ml cieczy do granulacji. Tabletki sprasowano w prasie obrotowej.
181 406 Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.