ProGRP, VEGF i CRP w ocenie rokowania chorych na drobnokomórkowego raka płuca

diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics 2012 Volume 48 Number 4 3385 Praca oryginalna Original Article ProGRP, VEGF i CRP w ocenie rokowania chorych na drobnokomórkowego raka płuca ProGRP, VEGF and CRP in assessment of small cell lung cancer patients prognosis Ewa Wójcik, Zofia Stasik, Urszula Rychlik, Jadwiga Tarapacz, Jan Kanty Kulpa Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej, Centrum Onkologii Instytut im. M. SkłodowskiejCurie, Oddział w Krakowie Streszczenie Ocena rokowania chorych na nowotwory złośliwe stanowi współcześnie przedmiot wielu badań. Oprócz takich czynników jak zaawansowanie procesu chorobowego, stan sprawności organizmu, obecność odległych przerzutów analizuje się użyteczność w tym zakresie wielu innych wskaźników, w tym również badań biochemicznych. Celem podjętej pracy było określenie wartości prognostycznej wyników badań ProGRP, VEGF i CRP u chorych na drobnokomórkowego raka płuca w konfrontacji z podstawowymi cechami klinicznymi. Badania przeprowadzono w grupie 122 chorych na drobnokomórkowego raka płuca przed rozpoczęciem leczenia. Stwierdzono istotne zależności pomiędzy czasem przeżycia chorych a zaawansowaniem procesu chorobowego, stanem sprawności organizmu, płcią a także stężeniem ProGRP, VEGF i CRP. Ryzyko zgonu było istotnie wyższe u chorych z podwyższonym równocześnie poziomem tych trzech wskaźników. Komplementarne oznaczenia ProGRP, VEGF i CRP wydają się być szczególnie przydatne w grupie chorych ze zlokalizowaną postacią drobnokomórkowego raka płuca. Summary The assessment of prognosis of cancer patients is the subject of many research today. Apart from factors such as the advancement of the disease, the performance status, the presence of distant metastases, the utility of number of others indicators, including biochemical tests are analyzed in this regard. The objective of the study was to evaluate the prognostic value of ProGRP, VEGF and CRP studies in patients with small cell lung cancer in the relation to basic clinical characteristics. The study were performed in the group of 122 patients with small cell lung cancer prior to initiation of treatment. There was found a significant correlation between survival time and extension of the disease, performance status, gender and levels of ProGRP, VEGF and CRP. The risk of death was significantly higher in patients with elevated levels of these three indicators. Simultaneously determination of ProGRP, VEGF and CRP appear to be particularly useful in the group with localized disease of small cell lung cancer. Słowa kluczowe: drobonokomórkowy rak płuca, rokowanie, ProGRP, VEGF, CRP Key words: small cell lung cancer, prognosis, ProGRP, VEGF, CRP Wstęp Typ histologiczny, stopień zaawansowania procesu chorobowego, jak i stan sprawności organizmu zaliczane są do podstawowych informacji przydatnych w ocenie rokowania chorych na nowotwory złośliwe. Jednak zwraca się uwagę na ograniczoną użyteczność tych klasycznych wskaźników prognostycznych. Z tego względu analizowanych jest wiele innych czynników, w tym również z dziedziny diagnostyki biochemicznej, które mogłyby być pomocne w bardziej precyzyjnej charakterystyce chorych w tym zakresie. W raku płuca zweryfikowano ponad 150 różnych wskaźników o potencjalnej przydatności w ocenie rokowania chorych [1]. Część z tych czynników pozostaje w wyraźnej zależności od wielkości nowotworu, jego inwazyjnego charakteru, zdolności do tworzenia odległych przerzutów, natomiast szereg parametrów biochemicznych jest związanych z reakcją organizmu chorych na rozwijający się nowotwór. W drobnokomórkowym raku płuca do pierwszej grupy zaliczany jest oprócz swoistej enolazy neuronowej (NSE) także prekursor peptydu uwalniającego gastrynę (ProGRP), którego wyniki oznaczeń cechują się relatywnie wysoką czułością i swoistością diagnostyczną w odniesieniu do tego nowotworu [2, 3, 4]. Zwraca się też uwagę na przydatność badań stężenia naczyniowośródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF), 3

ProGRP, VEGF i CRP w ocenie rokowania chorych na drobnokomórkowego raka płuca któremu przypisywana jest istotna rola w regulacji procesów angiogenezy, odpowiedzialnych tak za wzrost guza jak i tworzenie przerzutów [5, 6 ]. Z reakcją organizmu na rozwijający się nowotwór wiązane są natomiast tendencje do wzrostu poziomu szeregu dodatnich reaktantów ostrej fazy, a m.in. białka Creaktywnego (CRP) [7]. Stanowi zapalnemu o umiarkowanym nasileniu z jakim często spotykamy się w chorobach nowotworowych przypisywana jest istotna rola w stymulacji procesów proliferacji, rozwojowi fenotypu inwazyjnego, zahamowaniu procesów apoptozy, tworzeniu odległych przerzutów, rozwijającej się oporności na radioi chemioterapię [8]. Celem podjętych badań była analiza zależności pomiędzy poziomem ProGRP, VEGF i CRP oraz ocena ich wartości prognostycznej u chorych na drobnokomórkowego raka płuca. Wyniki W badanej grupie chorych na drobnokomórkowego raka płuca przed leczeniem podwyższone stężenie ProGRP stwierdzano u 69,7%, VEGF u 41%, a CRP u 71,3% chorych. Nie obserwowano zależności pomiędzy wyjściowym poziomem ProGRP a VEGF jak i ProGRP a CRP. Stwierdzano natomiast dodatnią korelacje pomiędzy CRP a VEGF (ryc.1). Materiał i metody Badania stężenia ProGRP, VEGF i CRP wykonano przed leczeniem w grupie 122 chorych na drobnokomórkowego raka płuca; kobiety i mężczyzn w wieku od 39 do 72 r.ż (mediana 58 lat). U 74 z nich stwierdzono ograniczoną do jednej połowy klatki piersiowej postać nowotworu (ZPDRP), a u pozostałych 48 uogólnioną postać nowotworu (UPDRP). U 36% chorych obserwowano przekraczający 5% ubytek masy ciała, jednak ze 122 chorych (64,8%) znajdowało się w dobrym stanie sprawności wg ECOG 0,1. Krew do badań pobierano w warunkach standardowych, od chorych na czczo, w godzinach 7.00 8.00 rano, przy użyciu próżniowego systemu BectonDickinson, do probówek bez koagulanta. Uzyskane, po odwirowaniu krwi przy 3000 obr. min. przez 10 min. w temp. 4 o C, próbki surowic po rozdozowaniu przechowywano zamrożone w temp 20 o C do momentu wykonania badań. Stężenie ProGRP oznaczano metodą chemiluminescencyjną (CMIA) korzystając z zestawów odczynnikowych i analizatora immunochemicznego Architect i1000 firmy Abbott Laboratories. Oznaczenia VEGF wykonywano metodą ELISA przy użyciu zestawów odczynnikowych firmy Bender Med System oraz analizatora minibos, a w oznaczeniach poziomu CRP zastosowano technikę immunonefelometryczną korzystając z zestawów odczynnikowych i nefelometru BN II firmy Siemens. Przy interpretacji wyników stosowano wartości odcinające ustalone w oparciu o wyniki własnych badań wykonanych w grupie referencyjnej osób zdrowych (mężczyzn i kobiet) w podobnym do chorych przedziale wieku: ProGRP 50 pg/ ml, VEGF 405 pg/ml, CRP 5,0 mg/l. W opracowaniu statystycznym wyników korzystano z pakietu statystycznego STATISTICA 9,0 (SatSoft). Dla oceny prawdopodobieństwa przeżycia całkowitego stosowano metodę KaplanMeier. Analizę jednoczynnikową krzywych przeżycia przeprowadzano testem logrank zaś analizę wieloczynnikową przeżyć w oparciu o model proporcjonalnego hazardu wg Cox. Rycina 1. Zależność pomiędzy wyjściowym stężeniem CRP a poziomem VEGF U chorych ze zlokalizowaną postacią nowotworu (SCLCLD) odsetek chorych ze stężeniem ProGRP wyższym od 50 pg/ ml wynosił 62,2%, a wyższym od 150 pg/ml 48,6%, natomiast w grupie chorych z uogólnioną postacią nowotworu odsetki te wynosiły odpowiednio: 81,3% i 70,8%. Kategoryzację wartości prognostycznej analizowanych wskaźników klinicznych i biochemicznych oparto na porównaniu zdolności różnicowania na ich podstawie chorych pod względem czasu przeżycia całkowitego. Jako wartości dyskryminacyjne przyjęto takie, dla których prawdopodobieństwo testowe (test logrank) osiągało najniższy poziom. Dla ProGRP wartość ta wynosiła 230 pg/ml, dla VEGF 425 pg/ ml a dla CRP 10 mg/l. Korzystając z wyznaczonych wartości dyskryminacyjnych dokonano oszacowania prawdopodobieństwa przeżyć w oparciu o metodę Kaplana Meier a. U chorych na drobnokomórkwego raka płuca, oprócz gorszego stanu sprawności i płci męskiej, zaawansowanie procesu nowotworowego było czynnikiem wykazującym wyraźnie niekorzystny wpływ na przeżycie chorych. Analiza jednoczynnikowa potwierdziła występowanie istotnych różnic w przeżyciach całkowitych w zależności od wyjściowego poziomu CRP (mediany: 18 vs 9 miesięcy), ProGRP (mediany 14 vs. 11 miesięcy) i VEGF (mediany: 14 vs. 10 miesięcy). W analizie wieloczynnikowej wykazano natomiast, że niezależnym od zaawansowania procesu nowotworowego, niekorzystnym czynnikiem rokowniczym w badanej grupie chorych oprócz rozległości procesu chorobowego było również stężenie CRP. O ile względne ryzyko zgonu (RR) chorych z uogólnioną postacią nowotworu było 3,9 krotnie wyższe aniżeli z ograniczoną do jednej połowy klatki piersiowej po 380

stacią nowotworu, to ryzyko zgonu chorych z wyjściowym poziomem CRP przekraczającym 10 mg/l było 1,7 krotnie wyższe aniżeli u chorych z stężeniem tego białka niższym od przyjętej wartości dyskryminacyjnej (tabela I). Przeanalizowano ponadto użyteczność komplementarnych oznaczeń CRP, ProGRP i VEGF w ocenie rokowania chorych (tabela II). W tym celu porównano krzywe przeżycia w 4 podgrupach wyodrębnionych ze względu na wyniki badań wskaźników biochemicznych: grupa A poziomy Pro GRP, VEGF i CRP niższe od wartości dyskryminacyjnych (N=18/122), grupa B poziom jednego wskaźnika przekraczający wartość dyskryminacyjną (N=50/122), grupa C poziomy dwóch wskaźników wyższe od wartości dyskryminacyjnych (N= 38/122) i grupa D poziomy wszystkich wskaźników wyższe od wartości dyskryminacyjnych (N=16/122). Wyniki analizy wieloczynnikowej potwierdziły, że oprócz uogólnionej postaci nowotworu, do niekorzystnych czynników prognostycznych należy zaliczyć podwyższone równocześnie stężenie wszystkich trzech wskaźników biochemicznych, względne ryzyko zgonu wówczas wzrasta prawie 2krotnie. Osobno oceniano wpływ na rokowanie chorych wyłącznie komplementarnych oznaczeń badanych wskaźników biochemicznych. W porównaniu do chorych z niższymi od wartości dyskryminacyjnych poziomami badanych wskaźników tj. do grupy A, względnie ryzyko zgonu chorych w grupie B Tabela I. Wyniki analizy jedno i wieloczynnikowej w calej badanej grupie chorych na drobnokomórkowego raka płuca Analiza jednoczynnikowa Analiza wieloczynnikowa Parametr variant N Mediana przeżycia p RR CI 95% p stadium ZP DRP 74 19,5 0,0000 1 zaawansowania UP DRP 38 9,0 3,89 2,39 6,03 0,0000 PS (ECOG) 0,1 > 2 9,5 0,031 wiek < 63 > 63 84 38 12 11 N.S płeć K M 10,0 0,022 CRP [mg/l] < 10 > 10 64 58 18,0 9,0 0,002 1 1,68 1,12 2,52 0,0130 ProGRP [pg/ml] < 230 > 230 56 66 11,0 0,0376 VEGF [pg/ml] < 425 > 425 76 47 10,0 0,0138 Tabela II. Wyniki jedno i wieloczynnikowej w całej badanej grupie chorych na drobnokomórkowego raka płuca uwzględniającej komplementarne oznaczenia badanych wskaźników biochemicznych Analiza jednoczynnikowa Analiza wieloczynnikowa Parametr variant N Mediana przeżycia p RR CI 95% p stadium ZP DRP 74 19,5 0,0000 1 zaawansowania UP DRP 38 9,0 4,08 2,57 6,46 0,0000 PS (ECOG) 0,1 > 2 9,5 0,031 wiek < 63 > 63 84 38 12 11 N.S płeć K M 10,0 0,022 komplementarne oznaczenia ProGRP, VEGF CRP, GRUPA A GRUPA B GRUPA C GRUPA D 18 50 38 16 25,0 17,5 0,000 11,0 9,0 1 1,92 1,08 3,42 0,0265 381

ProGRP, VEGF i CRP w ocenie rokowania chorych na drobnokomórkowego raka płuca było blisko 2krotnie wyższe, w grupie C ponad 3krotnie wyższe, a w grupie D aż 6krotnie wyższe (tabela III). Tabela III. Wyniki analizy wieloczynnikowej przeprowadzonej w całej badanej grupie chorych uwzględniającej wyłącznie komplementarne oznaczenia CRP, ProGRP i VEGF Ryzyko względne GRUPA A 1 95% przedział ufności GRUPA B 1,93 0,97 3,85 0,0630 GRUPA C 3,38 1,65 6,92 0,0009 GRUPA D 5,99 2,63 13,60 0,00002 Podobne analizy przeprowadzono w dwóch podgrupach wyselekcjonowanych ze względu na zaawansowanie procesu chorobowego. U chorych ze zlokalizowaną postacią nowotworu (ZPDRP) w porównaniu do chorych z uogólnioną postacią nowotworu (UPDRP), istotnie więcej jest chorych z układem wyników A ( 23% vs. 2,1%; p = 0,005), nieznacznie więcej chorych z układem wyników B ( 47,3 vs. 31,3%; p = 078), istotnie mniej chorych z układem wyników C (24,3% p vs. 41,7%; p = 0,0) oraz D ( 5,4% vs. 33,3%; p = 0,0017). Ryzyko względne zgonu chorych ze zlokalizowaną postacią nowotworu było prawie 2krotnie wyższe (RR=1,98; zakres 1,08 3,62; p=0,027) przy podwyższonych poziomach równocześnie dwóch wskaźników oraz blisko 3 krotnie wyższe (RR=2, zakres:0,98 7,98; p = 0,055) przy jednocześnie wysokich stężeniach CRP, ProGRP jak i VEGF. U chorych z uogólnioną postacią nowotworu nie stwierdza się istotnych różnic w przebiegu krzywych przeżycia w zależności od układu wyników badanych wskaźników (tylko u jednego chorego wyniki wszystkich wskaźników były niższe od wartości dyskryminacyjnych). Mediany przeżycia chorych są zbliżone i mieszczą się w przedziale od 4 do 9,5 miesięcy. Nie można wyróżnić podgrupy, dla której ryzyko zgonu byłoby większe od pozostałych. Rycina 4. Krzywe przeżycia dla komplementarnych oznaczeń CRP, ProGRP i VEGF u chorych na drobnokomórkowego raka płuca z uogólnioną postacią nowotworu Rycina 2. Krzywe przeżycia dla komplementarnych oznaczeń CRP, ProGRP i VEGF w całej badanej grupie chorych na drobnokomórkowego raka płuca Rycina 3. Krzywe przeżycia dla komplementarnych oznaczeń CRP, ProGRP i VEGF u chorych na drobnokomórkowego raka płuca ze zlokalizowaną postacią nowotworu Dyskusja Drobnokomórkowy rak płuca stanowiący ok.1520% nowych rozpoznań raka płuca cechuje się dużą agresywnością, szybkim tempem proliferacji oraz wczesnym przerzutowaniem stąd 2letnie przeżycie chorych z ograniczoną do jednej połowy klatki piersiowej postacią nowotworu (ZPDRP) po zastosowaniu chemioterapii skojarzonej z napromienianiem klatki piersiowej i ośrodkowego układu nerwowego szacuje się na 2040%, podczas gdy postaci rozległej po zastosowaniu leczenia paliatywnego na ok.1013% [9]. U chorych na ten nowotwór do istotnych czynników prognostycznych zalicza się stadium zaawansowania nowotworu, stan sprawności chorych, wiek, płeć, oraz współistnienie zespołu paraneoplastycznego. Od wielu lat podejmowane były próby oceny wartości prognostycznej różnych wskaźników hematologicznych jak i biochemicznych u chorych na raka płuca. American Thoracic Society, European Respiratory Society oraz Societe de Pneumologiem de Langue Francaise wśród badań pomocnych w kwalifikacji chorych do badań klinicznych wymieniają oznaczanie elektrolitów, wapnia, albuminy, bilirubiny, fosfatazy alkalicznej, transaminaz, dehydrogenazy mleczanowej, mocznika i kreatyniny oraz liczby krwi 382

nek białych [10, 11]. Większość autorów potwierdza istotne znaczenie prognostyczne albuminy, liczby krwinek białych i LDH [12, 13, 14, 15]. Wieloośrodkowe badania kliniczne prowadzone w Stanach Zjednoczonych w latach 19872001 uwzględniające oprócz stadium zaawansowania, PS, wieku, płci i BMI, znaczenie wskaźników hematologicznych oraz bilirubiny i kreatyniny dla przeżycia chorych, wykazały, że w grupie ze zlokalizowaną postacią drobnokomórkowego raka płuca lepszym rokowaniem cechują się chorzy młodsi oraz płci żeńskiej, natomiast w grupie z uogólnioną postacią chorzy w dobrym stanie ogólnym, młodsi, płci żeńskiej, z prawidłowym poziomem kreatyniny i z jednym ogniskiem przerzutowym [16]. O ile do końca lat 90tych wyżej wymienione gremia ekspertów nie zalecały u chorych na raka płuca oznaczeń krążących markerów nowotworowych ze względu na niską czułość i swoistość diagnostyczną ich wyników, to National Academy of Clinical Biochemistry i European Group on Tumor Markers zwracają uwagę na przydatność wyników ich badań w ocenie zaawansowania procesu chorobowego, monitorowaniu leczenia, kontroli po leczeniu celem wczesnego wykrycia reaktywizacji procesu nowotworowego oraz znaczenie prognostyczne, zwłaszcza u chorych na raka niedrobnokomórkowego [10, 17, 18]. U chorych na drobnokomórkowego raka płuca w szeregu badań zwracano uwagę na wartość NSE w ocenie rokowania chorych, natomiast ze względu na silne, dodatnie korelacje pomiędzy NSE a LDH trudno było wykazać, że ten marker może być niezależnym, niekorzystnym czynnikiem prognostycznym [19, 20, 21]. W ostatniej dekadzie przedmiotem licznych publikacji jest użyteczność w tym zakresie nowego markera tj. prekursora peptydu uwalniającego gastrynę ProGRP. Wysoki, wynoszący ok. 70% odsetek chorych ze stężeniem ProGRP przekraczającym 50 pg/ml stwierdza się już u chorych ze zlokalizowaną postacią nowotworu [3]. W celu podniesienia swoistości diagnostycznej oznaczeń tego markera, szczególnie w aspekcie różnicowania raka drobno od niedrobnokomórkowego Molina i wsp. proponują korzystanie z wartości odcinającej wynoszącej 150 pg/ml [22]. W badanej przez nas grupie chorych ze zlokalizowaną postacią nowotworu odsetek chorych ze stężeniem przekraczającym 150 pg/ml wynosił 48,6%, a grupie chorych z uogólnioną postacią nowotworu 70,8%. Prezentowane odsetki podwyższonych wyników są zbliżone do podawanych przez Molina i wsp. [22] Opinie odnośnie wartości prognostycznej wyników oznaczeń ProGRP są niejednoznaczne. Tylko Shibayama i wsp. wykazał gorsze rokowanie u chorych z poziomem ProGRP przed leczeniem wyższym od 49 pg/ml, jednak inni autorzy nie podzielają tej opinii [23, 24 25]. Może to być rezultatem przyjmowania przez wielu badaczy przy analizie przeżyć zamiast wartości dyskryminacyjnych wyznaczonych na podstawie testu logrank, wartości odcinających lub mediany stężenia markera w badanej grupie [3, 26, 27]. W prezentowanych badaniach wykazano istotne różnice w medianach przeżycia chorych z niższym i wyższym od 230 pg/ml poziomem ProGRP. Wpływ na przeżycie wyjściowego poziomu ProGRP udokumentowaliśmy poprzednio w pracy oceniającej użyteczność oznaczeń markerów nowotworowych u chorych ze zlokalizowaną postacią nowotworu poddanych skojarzonej radio i chemioterapii [4]. Podkreślana jest w szeregu pracach rola neoangiogenezy w rozwoju nowotworów oraz ich zdolności do tworzenia przerzutów. Powstająca sieć drobnych naczyń krwionośnych nie tylko zapewnia podaż substratów energetycznych i strukturalnych dla rosnącego guza, ale ze względu na strukturę odmienną od prawidłowych naczyń krwionośnych, zwiększoną przepuszczalność, czy zmiany sił adhezyjnych, sprzyja rozsiewowi komórek nowotworowych do odległych narządów [5, 28]. W odpowiedzi na bodziec hipoksji dochodzi do wzmożonej syntezy i wydzielania przez komórki nowotworowe jak i komórki mikrośrodowiska m.in. naczyniowośrodbłonkowego czynnika wzrostu VEGF [29]. Wykazano zależność ekspresji tego czynnika od gęstości mikronaczyń, wielkości guza oraz potwierdzono niekorzystny wpływ wzmożonej ekspresji nie tylko na rokowanie chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca ale również na raka drobnokomórkowego [28, 30, 31]. Potwierdzono niższy wyjściowy poziom VEGF u chorych z całkowitą lub częściową remisją po leczeniu w porównaniu do tych z brakiem reakcji na leczenie [32]. Sugeruje się, że wysoki poziom VEGF przed leczeniem związany jest z gorszym rokowaniem chorych [6, 32]. Wyniki prezentowane w obecnej pracy są zgodne z opisywanymi przez większość badaczy. Obserwowane zależności pomiędzy stężeniem CRP i VEGF można uznać za jeszcze jeden argument przemawiający za udziałem czynników zapalnych w stymulacji procesów hipoksji a w odpowiedzi na nie nasilenia angiogenezy [33]. Stężeniu białka Creaktywnego, uznawanego za jeden z podstawowych wykładników biochemicznych stanu zapalnego, przypisywana jest obok ProGRP autokrynnego czynnika wzrostu, VEGF czynnika stymulującego proces neoangiogenezy istotna rola w ocenie rokowania chorych na drobnokomórkowego raka płuca. Stan zapalny związany jest nie tylko ze zwiększonym ryzykiem zachorowaniem na nowotwory o różnej lokalizacji narządowej, w tym u chorych na raka płuca, ale również sprzyja przebudowie matrycy pozakomórkowej, modyfikacjom mikrośrodowiska guza, progresji choroby [29]. W opinii Heikkila i wsp. u chorych na nowotwory możliwych jest kilka mechanizmów prowadzących do wzrostu CRP. Wymienia się wśród nich m.in. rozwój stanu zapalnego w otaczającej tkance w odpowiedzi na rosnący guz, immunologiczną odpowiedź organizmu gospodarza na antygeny nowotworów, czy wytwarzanie przez komórki nowotworowe prozapalnych cytokin, które mogą indukować produkcję CRP w hepatocytach. Wielu badaczy potwierdza wartość predykcyjną oraz prognostyczną oznaczeń CRP u chorych na niedrobnokomorkowego raka płuca, zarówno zakwalifikowanych do leczenia operacyjnego jak i też w zaawansowanych stadiach choroby [35, 36, 37]. Prac dotyczących wpływu stanu zapalnego na rokowanie chorych 383

ProGRP, VEGF i CRP w ocenie rokowania chorych na drobnokomórkowego raka płuca na drobnokomórkowego raka płuca jest znacznie mniej, jednak cechuje je stosunkowa znaczna zgodność opinii [6, 38]. Wyniki prezentowanych badań są zbliżone do Hong a i wsp. i sugerują, że CRP może być niezależnym od zaawansowania czynnikiem prognostycznym w drobnokomórkowym raku płuca. Jak zaobserwowano czas przeżycia chorych jest istotnie krótszy, gdy oprócz CRP podwyższone są również wyjściowe stężenia ProGRP oraz VEGF. Wyraźnie większe różnice w medianach czasu przeżycia całkowitego dotyczą grupy chorych ze zlokalizowaną aniżeli uogólnioną postacią nowotworu. Ryzyko zgonu jest ok. 6krotnie wyższe u chorych z podwyższonymi poziomami wszystkich trzech badanych wskaźników w porównaniu do chorych na drobnokomórkowego raka płuca z ich stężeniami niższymi od wyznaczonych wartości dyskryminacyjnych. Podsumowując, u chorych na drobnokomórkowego raka płuca oprócz zaawansowania procesu nowotworowego, CRP jest niezależnym i niekorzystnym czynnikiem rokowniczym. Komplementarne oznaczenia CRP, ProGRP i VEGF pozwalają na wyselekcjonowanie chorych o szczególnie złym rokowaniu, istotnie krótszym czasie przeżycia całkowitego. Te obserwacje mogą być przydatne w ocenie rokowania chorych ze zlokalizowaną postacią nowotworu, natomiast są znacznie mniej przydatne w odniesieniu do chorych z uogólnioną postacią choroby, którzy z założenia cechują się bardzo złym rokowaniem. Piśmiennictwo 1. Brundage MD, Davies D, Mackillop WJ. Prognostic factors in nonsmall cell lung cancer. Chest 2002; 122: 10371057. 2. Molina R, Fillela X, Auge JM: ProGRP: a new biomarker for small cell lung cancer. Clin Biochem 2004; 37: 505511. 3. Nissman B, Biran H, Ramu N, et al. The diagnostic and prognostic value of ProGRP in lung cancer. Anticancer Res 2009, 29: 482732. 4. Wójcik E, Kulpa JK, SasKorczyńska B, et al. ProGRP and NSE in therapy monitoring in patients with small cell lung cancer. Anticancer Res 2008: 28: 302734. 5. Folkman J: Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis. Sem Oncol 2002; 29 Suppl 16: 1518. 6. Hasegawa Y, Takanshi S, Okudera K et al. Vascular endothelial growth factor level as a prognostic determinant of small cell lung cancer in Japanese patients. Internal Med 2005; 44(1): 2634. 7. Oremek GM, SauerEppel H, Bruzdziak TH: Value of tumour and inflammatory markers in lung cancer. Anticancer Res 2007; 27:19111916. 8. Balkwill F, Charles KA, Mantovani A. Smoldering and polarized inflammation in the initiation and promotion of malignant disease. Cancer Cell 2005; 7: 21117. 9. Rzyman W. Rak płuca. Forum medycyny Rodzinnej, 2008, 6 (2): 407419. 10. American Thoracic Society, European Respiratory Society. Pretreatment Evaluation of nonsmall cell lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:32032. 11. Watine J. Are laboratory investigations recommended in current medical practice guidelines supported by available evidence? Clin Chem lab Med 2002; 40: 252255. 12. Allan SG, Stewart ME, Love S, et al. Prognosis at presentation of small cell carcinoma of the lung. Eur J Cancer 1990; 26: 703705. 13. Bremnes RM, Sundstrom S, Aasebo U, et al. The value of the prognostic factors in small cell lung cancer: results from a randomized multicenter study with minimum 5years followup. Lung Cancer 2003; 39: 303313. 14. Sagman U, Maki E, Evans WK et al. Small cell lung carcinoma of the lung: derivation of a prognostic staging system. J Clin Oncol 1991; 9:19391949. 15. Vip D, Harper PG: Predictive and prognostic factors in small cell lung cancer: current status. Lung Cancer 2000; 28: 173185. 16. Foster NR, Mandrekar SJ, Schild SE, et al.: Prognostic factors differ by tumor stage for small cell lung cancer: a pooled analysis of North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) Trials. Cancer 2009; 115: 272131. 17. Stieber P, Aronsson AC, Bialk P, et al. Tumor markers In lung cancer: EGTM recommendations. Anticancer Res 1999; 19: 27852820. 18. Stieber P, Hatz R, Holdenrieder S, et al. National Academy of Clinical Biochemistry for the use of tumor markers in lung cancer. NACB: practice guidelines and recommendations for use of tumor markers in the clinic, lung cancer /section 3P/. 2008. 19. Jorgensen LGM, Osterlind K, Genolla J, et al. Serum neuronspecific enolase (SNSE) and the prognosis in smallcell lung cancer (SCLC): a combined multivariable analysis on data from nine centers. Br J Cancer 1996; 74: 463467. 20. Osterlind K. LDH and NSE or LDH and NSE as pretreatment prognostic factors in small cell lung cancer? A commentary. Lung Cancer 2000; 30: 5153. 21. Quoix E, Purohit A, FallerBeau M, Moreau L, Oster JP, Pauli G. Comparative prognostic value of lactate dehydrogenase and neuronspecific enolase in smallcell lung cancer patients treated with platinumbased chemotherapy. Lung Cancer 2000; 30:12734. 22. Molina R, Auge JM, Bosch X, et al. Usefulness of serum tumor markers, including Progastrinreleasing peptide, in patients with lung cancer: correlation with histology. Tumor Biol 2009; 30: 121 129. 23. Shibayama T, Ueoka H, Nishii K, et al. Complementary roles of progastrinreleasing peptide (ProGRP) and neuron specific enolase (NSE) in diagnosis and prognosis of small cell lung cancer (SCLC). Lung Cancer 2001; 32: 6169. 24. Niho S, Nishiwaki Y, Goto K, et al. Significance of serum progastrinreleasing peptide as a predictor of relapse of small cell lung cancer: comparative evaluation with neuron specific enolase and carcinoembryonic antigen. Lung Cancer 2000; 27: 159167. 25. Ando S, Suzuki M, Yamamoto N, et al. The prognostic value of both neuronspecific enolase (NSE) and CYFRA 211 in small cell lung cancer. Anticancer Res, 2004, 24: 19411946. 26. Satoh H, Kagohashi K, Kurishima K, et al. Comparison of Neuron Specific Enolase and Progastrinreleasing peptide in the prognostic evaluation of small cell lung cancer patients. Clin Oncol 2006; 18: 720. 27. Nordlund MS, Stieber P, Brustugun OT et al. Characteristics and clinical validity of two immunoassays for ProGRP. Tumor Biol 2012; 33: 11051113. 28. Han H, Silverman JF, Santucci TS, et al.: Vascular endothelial growth factor expression in stage I nonsmall cell lung cancer correlates with neoangiogenesis and poor prognosis. Ann Surg Oncol 2001; 8: 72. 29. Lorusso G, Ruegg C: The tumor microenvironment and its contribution to tumor evolution toward metastasis. Histochem Cell Biol 2008; 130: 10911103. 30. Lucchi M, Mussi A, Fontanini G, et al. Small cell carcinoma (SCLC): the angiogenic phenomenon. Eur J Cardiothoracic Surg 2002; 21: 11051110. 31. Mall JW, Schwenk W, Philipp AW et al. Serum vascular endothelial growth factor levels correlate better with tumor stage in small 384

cell lung cancer than albumin, neuron specific enolase or lactate dehydrogenase. Respirology 2002; 7: 99102. 32. Salven P, Ruotsalainen T, Mattson K, et al. High pretreatment serum levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) is associated with poor outcome in small cell lung cancer. Int J Cancer 1998; : 144146. 33. Kimura YN, Watari K, Fotovati A et al. Inflammatory stimuli from macrophages and cancer cells synergistically promote tumor growth and angiogenesis. Cancer Sci 2007; 98: 20092018. 34. Heikkila K, Ebrahim S, Lawlor DA: A systematic review of the association between circulating concentrations of Creactive protein and cancer. J Epidemiol Community Health 2007; 61: 824832. 35. Hara M, Matsuzaki Y, Shimuzu T, et al. Preoperative serum C reactive protein level in nonsmall cell lung cancer. Anticancer Res 2007; 27: 30013004. 36. Koch A, Fohlin H, Sorenson S: Prognostic significance of Creactive protein and smoking in patients with advanced nonsmall cell lung cancer treated with first line palliative chemotherapy. J Thoracic Oncol 2009; 4: 326332. 37. Kasymjanova G, MacDonald N, Agulnik JS, et al. The predictive value of pretreatment inflammatory markers in advanced nonsmall cell lung cancer. Curr Oncol 2010; 17: 5258. 38. Hong S, Kang YA, Cho BCh, et al. Elevated serum Creactive protein as a prognostic marker in small cell lung cancer. Yonsei Med J 2012; 53: 111117. Adres do korespondencji: Prof. dr hab. Jan Kanty Kulpa Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej Centrum Onkologii Instytut im. M. SkłodowskiejCurie, Oddział w Krakowie 31115 Kraków, ul. Garncarska 11 email: z5jkulpa@cyfronet.pl Zaakceptowano do publikacji: 20.11.2012 385