(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11)

RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 180900 (21) Numer zgłoszenia: 322778 (22) Data zgłoszenia: 10.04.1996 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 10.04.1996, PCT/US96/05002 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 17.10.1996, WO96/32099, PCT Gazette nr 46/96 (13) B1 (51) Int.Cl.7 A 61M 15/00 A 61K 9/72 (54) Inhalator z dozymetrem (30) Pierwszeństwo: 14.04.1995,US,08/422371 05.01.1996,US,08/584860 (73) Uprawniony z patentu: GLAXO WELLCOME INC., Research Triangle Park, US (43) Zgłoszenie ogłoszono: 16.02.1998 BUP 04/98 (72) Twórcy wynalazku: Ignatius L. Britto, Research Triangle Park, US (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.04.2001 WUP 04/01 (74) Pełnomocnik: Ostrowska Elżbieta, POLSERVICE (57) 1. Inhalator z dozymetrem, którego wewnętrzne powierzchnie s ą w całości lub w części pokryte, znam ienny tym, że pokryte są mieszaniną polimeru zawierającego jeden lub kilka polimerów fluorowęglowodorowych, w połączeniu z jednym lub kilkoma polimerami niefluorowęglowodorowymi, do uwalniania preparatu leku do inhalacji, zawierającego albuterol lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól, i propelent fluorowęglowodorowy, ewentualnie w połączeniu z jednym lub kilkoma innymi farmakologicznie czynnymi środkami lub jedną lub kilkoma zarobkami. PL 180900 B1

Inhalator z dozymetrem Zastrzeżenia patentowe 1. Inhalator z dozymetrem, którego wewnętrzne powierzchnie są w całości lub w części pokryte, znamienny tym, że pokryte są mieszaniną polimeru zawierającego jeden lub kilka polimerów fluorowęglowodorowych, w połączeniu z jednym lub kilkoma polimerami niefluorowęglowodorowymi, do uwalniania preparatu leku do inhalacji, zawierającego albuterol lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól, i propelent fluorowęglowodorowy, ewentualnie w połączeniu z jednym lub kilkoma innymi farmakologicznie czynnymi środkami lub jedną lub kilkoma zarobkami. 2. Inhalator według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera preparat farmaceutyczny. 3. Inhalator według zastrz. 2, znamienny tym, że ten preparat zawiera ponadto środek powierzchniowo czynny. 4. Inhalator według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że preparat zawiera ponadto polarny współrozpuszczalnik. 5. Inhalator według zastrz. 2, znamienny tym, że preparat zawiera 0,01-5% wagowo, w stosunku do masy propelentu, współrozpuszczalnika polarnego, przy czym preparat ten jest wolny od środków powierzchniowo czynnych. 6. Inhalator według zastrz. 2, znamienny tym, że preparat zawiera albuterol lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól w połączeniu z przeciwzapalnym steroidem lub środkiem przeciwuczuleniowym. 7. Inhalator według zastrz. 2, znamienny tym, że preparat zawiera albuterol lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól w połączeniu z dipropionianem beklometazonu lub jego fizjologicznie dopuszczalnym solwatem. 8. Inhalator według zastrz. 2, znamienny tym, że preparat zawiera albuterol lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól w połączeniu z jednym lub kilkoma innymi środkami farmakologicznie aktywnymi, i z propelentu fluorowęglowodorowego. 9. Inhalator według zastrz. 8, znamienny tym, że preparat zawiera albuterol lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól w połączeniu z przeciwzapalnym steroidem lub środkiem przeciwuczuleniowym. 10. Inhalator według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera albuterol lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól w połączeniu z dipropionianem beklametazonu lub jego fizjologicznie dopuszczalnym solwatem. 11. Inhalator według zastrz. 2, znamienny tym, że preparat zawiera albuterol lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól i prepelent fluorowęglowodorowy. 12. Inhalator według zastrz. 2, znamienny tym, że albuterol jest korzystnie w postaci soli siarczanowej. 13. Inhalator według zastrz. 2, znamienny tym, że propelent fluorowęglowodorowy stanowi 1,1,1,2-czterofluoroetan lub 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan lub ich mieszaniny. 14. Inhalator według zastrz. 13, znamienny tym, że propelent fluorowęglowy stanowi 1,1,1,2-tetrafluoroetan. 15. Inhalator według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera puszkę wytworzoną z metalu, przy czym wewnętrzne powierzchnie metalowe są powleczone w całości lub w części. 16. Inhalator według zastrz. 15, znamienny tym, że metalem korzystnie jest aluminium lub jego stop. 17. Inhalator według zastrz. 1, znamienny tym, że polimer fluorowęglowodorowy stanowi polimer perfluorowęglowodorowy. 18. Inhalator według zastrz. 17, znamienny tym, że polimer fluorowęglowodorowy dobiera się z grupy, do której należą PT-FE, PFA, FEP i ich mieszaniny.

180 900 3 19. Inhalator według zastrz. 1, znamienny tym, że polimer fluorowęglowodorowy jest w połączeniu z polimerem niefluorowęglowodorowym, dobranym spomiędzy poliamidu, poliimidu, poliamidoimidu, polieterosulfonu, siarczku polifenylenowego i żywic aminoformaldehydowych termoutwardzalnych. 20. Inhalator według zastrz. 1, znamienny tym, że polimer fluorowęglowodorowy jest w połączeniu z niefluorowęglowodorowym polimerem wybranym korzystnie z poliamidoimidu i polieterosulfonu. 21. Inhalator według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszanina polimeru zawiera PTFE i polieterosulfon. * * * Przedmiotem wynalazku jest inhalator z dozymetrem, którego wewnętrzne powierzchnie metalowe są w całości lub w części pokryte jednym lub kilkoma polimerami fluorowęglowodorowymi, w połączeniu z jednym lub kilkoma polimerami niefluorowęglowodorowymi, do podawania preparatu leku do inhalacji, zawierającego albuterol lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól, i propelent fluorowęglowodorowy, ewentualnie w połączeniu z innymi, jednym lub kilkoma, farmakologicznie czynnymi środkami lub jedną lub kilkoma zarobkami. Stan techniki Leki do leczenia chorób układu oddechowego i chorób nosa podaje się często jako preparaty aerozolowe przez usta lub nos. Jeden z szeroko stosowanych sposobów podawania takich aerozolowych preparatów leków polega na wytwarzaniu zawiesiny leku w postaci drobnego proszku w skroplonym gazie, zwanym gazem pędnym (propelentem). Zawiesinę przechowuje się w zamkniętym pojemniku, zdolnym do przeciwstawienia się działaniu ciśnienia, niezbędnego do utrzymania propelentu w postaci ciekłej. Zawiesinę rozprasza się przez uruchomienie zaworu dozymetrycznego, przymocowanego do pojemnika Zawór dozymetryczny jest wytworzony w taki sposób, aby zawsze uwalniał pewną, z góry określoną masę preparatu leku, przy każdym uruchomieniu zaworu. Kiedy zawiesinę wytłacza się z pojemnika przez zawór dozymetryczny przez działanie wysokiej prężności pary propelentu, propelent szybko paruje, tworząc przemieszczający się z dużą prędkością obłok bardzo małych cząstek preparatu leku. Ten obłok cząstek kieruje się do nosa lub jamy ustnej chorego za pomocą aparatu tunelowego, utworzonego np. przez cylinder lub stożek o otwartym końcu. Jednocześnie z uruchomieniem zaworu dozymetrycznego aerozolu chory wprowadza cząstki leku do płuc lub jamy nosowej. Systemy podawania leków w ten sposób znane są jako inhalatory z dozymetrem ( metered dose inhalers - MDI ) Por. Peter Byron, Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Boca Raton, FL (1990), gdzie omówiono podstawy tej formy leczenia. Chorzy często stosują leki podawane za pomocą MDI do szybkiego leczenia groźnych, a niekiedy nawet zagrażających życiu zaburzeń oddychania. Jest zatem niezwykle ważne, aby zalecona dawka leku, podawanego choremu w postaci aerozolu, zawsze odpowiadała opisowi producenta i spełniała wymagania FDA (Administracja Żywności i Leków Stanów Zjednoczonych) i innych władz. Oznacza to, że każda dawka w puszce musi być identyczna w bardzo ścisłych granicach. Niektóre leki w postaci aerozolu mają tendencję do przywierania do powierzchni wewnętrznych, to znaczy do ścian puszki, zaworu i nasadek MDI. Może to spowodować istotne zmniejszenie ilości leku, który przy każdym uruchomieniu MDI dotrze do chorego, w porównaniu z ilością zalecaną. Problem ten występuje zwłaszcza przy stosowaniu fluorowodoroalkanów (znanych również po prostu jako fluorowęglowodorowe systemy propelentów, np. P 134a i P227, nad którymi pracuje się w ostatnich latach w celu zastąpienia chlorofluorowęglowodorów, takich jak P11, P114 i P12. W opisie EP A 0642992 opisano jedynie polimery fluorowęglowodorowe (nie mieszaniny), które są używane do powlekania powierzchni wewnętrznych inhalatorów z dozymetrem, w celu zmniejszenia osadzania leku na ściankach inhalatora. Zastosowanie w rozwiązaniu według

4 180 900 wynalazku zamiast samych polimerów fluorowęglowodorowych, mieszaniny polimeru fluorowęglowodorowego i niefluorowęglowodorowego daje nieoczekiwane efekty. Stwierdzono, że pokrycie wewnętrznych powierzchni puszki MDI polimerem fluorowęglowodorowym zmniejsza lub w zasadzie eliminuje problem przywierania i osadzania się albuterolu na ściankach puszki, zapewniając w ten sposób podawanie stałej dawki leku w postaci aerozolu z MDI. Istota wynalazku Inhalator z dozymetrem, którego wewnętrzne powierzchnie metalowe są w całości lub w części pokryte jednym lub kilkoma polimerami fluorowęglowodorowymi, w połączeniu z jednym lub kilkoma polimerami niefluorowęglowodorowymi, do podawania preparatu leku do inhalacji, zawierającego albuterol lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól, i propelent fluorowęglowodorowy, ewentualnie w połączeniu z innymi, jednym lub kilkoma, farmakologicznie czynnymi środkami lub jedną lub kilkoma zarobkami. Szczegółowy opis wynalazku Określenie inhalator z dozymetrem lub MDI oznacza urządzenie składające się z puszki, nasadki obciśniętej na wylocie puszki i zaworu dozymetrycznego, umieszczonego w nasadce, natomiast określenie system MDI oznacza MDI z odpowiednim aparatem tunelowym. Określenie puszka MDI oznacza pojemnik bez nasadki i zaworu. Określenie zawór dozymetryczny lub zawór MDI odnosi się do zaworu i związanych z nim mechanizmów uwalniających z góry określoną ilość preparatu leku z MDI po każdorazowym uruchomieniu. Aparat tunelowy może zawierać na przykład urządzenie uruchamiające zawór i cylindryczne lub stożkowe przejście, przez które lek może się przemieszczać z napełnionej puszki MDI przez zawór MDI do nosa lub ust chorego, np. ustnikowe urządzenie uruchamiające. Wzajemny stosunek części typowego MDI przedstawiono w patencie Stanów Zjednoczonych nr 5261538, który włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie. Określenie polimery fluorowęglowodorowe oznacza polimer, w którym jeden lub kilka atomów wodoru łańcucha węglowodorowego zastąpiono atomami fluoru. Tak więc, do polimerów fluorowęglowodorowych należą polimery perfluorowęglowodorowe, fluorowodorowęglowodorowe, chlorofluorowęglowodorowe, chlorohydrofluorowęglowodorowe i ich inne pochodne podstawione atomem chlorowce. Polimery fluorowęglowodorowe mogą stanowić polimery rozgałęzione, homopolimery lub kopolimery. Przedmiotem patentu Stanów Zjednoczonych nr 3644363, który włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie, jest grupa związków rozszerzających oskrzela, szczególnie korzystnych w leczeniu dychawicy oskrzelowej i innych chorób układu oddechowego. Korzystny związek opisany w tym patencie stanowi α1-tertbutylaminometylo-4-hydroksy-m-ksyleno-α1 α3-diol, znany także w Stanach Zjednoczonych pod nazwą oficjalną albuterol, a w większości innych krajów, jako salbutamol. Albuterol w postaci wolnej zasady i w postaci kwasowych soli addycyjnych (zwłaszcza soli siarczanowej), szczególnie w postaci aerozolu, został szeroko zaakceptowany przez środowisko medyczne w leczeniu dychawicy oskrzelowej i wprowadzony na rynek pod nazwami handlowymi takimi jak Ventolin i Proventil. Określenie preparat leku oznacza albuterol lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól (zwłaszcza siarczan) ewentualnie w połączeniu z jednym lub kilkoma farmakologicznie czynnymi środkami, takimi jak inne środki przeciwzapalne, środki przeciwbólowe, lub inne leki działające na układ oddechowy i ewentualnie w połączeniu z jedną lub kilkoma zarobkami. Określenie zarobki, w rozumieniu niniejszego opisu, oznacza środki chemiczne, wykazujące niewielką aktywność farmakologiczną, lub nie wykazujące aktywności farmakologicznej (w stosowanych ilościach), ulepszające preparat leku lub działanie systemu MDI. Do zarobek należą np. środki powierzchniowo czynne, środki konserwujące, smakowe, przeciwutleniające, antyagregacyjne i współrozpuszczalniki, np. etanol i eter etylowy. Albuterol lub jego sól można stosować w postaci izomeru R. Odpowiednie środki powierzchniowo czynne znane są w zasadzie ze stanu techniki; stanowią je np. środki opisane w Europejskim Zgłoszeniu Patentowym nr 0327777. Środki powierzch-

180 900 5 niowo czynny stosuje się, korzystnie, w ilości 0,0001%-50% wagowo w stosunku do leku, korzystniej, 0,05-5% wagowo. Szczególnie korzystny środek powierzchniowo czyny stanowi 1,2-di[7-(F-heksylo)heksanoilo]-glicero-3-fosfo-N,N,N-trójmetyloetanoloamina, znana również jako 4-tlenek 3,5,9-trójoksa-4-fosfadokozano-1-aminium, 17,17,18,18,19,19,20,20,21,21, 22, 22-22-trójdekafluoro-7[(8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-trójdekafluoro-1-oksotrójdecylo)oksy]-4-hydroksy-N,N,N,-trójmetylo-10-okso-, sól wewnętrzna. Składnikiem preparatu leku może być polarny współrozpuszczalnik, np. alkohol lub poliol C2-6-alifatyczny, np. etanol, izopropanol i glikol propylenowy, a korzystnie, etanol, w odpowiedniej ilości, jako jedyna zaróbka lub wraz z innymi zarobkami, np. środkami powierzchniowo czynnymi. Korzystnie, preparat leku może zawierać 0,01-5% wagowo (w stosunku do propelentu) współrozpuszczalnika polarnego, np. etanolu, korzystnie, 0,1-5% wagowo, na przykład 0,1-1% wagowo. Specjaliści docenią, że preparat leku według wynalazku może, jeżeli jest to pożądane, zawierać albuterol lub jego sól (np. siarczan) w połączeniu z jednym lub kilkoma farmakologicznie czynnymi środkami. Leki te mogą stanowić dowolne odpowiednie leki korzystne w terapii inhalacyjnej. Odpowiednie leki można zatem dobierać np. w grupy, do której należą środki przeciwbólowe, takie jak kodeina, hydromorfon, ergotamina, fentanyl i morfina; preparaty przeciwdusznicowe, np. diltiazem; środki przeciwuczuleniowe, np. kromoglikan, ketotyfen i nedokromil; środki przeciwbakteryjne i przeciwpierwotniakowe, np. cefalosporyny, penicyliny, streptomycyna, sulfonamidy, tetracykliny i pentamidyna; przeciwhistaminowe, np. metapirylen; przeciwzapalne, np. beklometazon (np. dipropionian), flunizolid, budezonid, tipredan i acetonid triamcynolonu; przeciwkaszlowe, np. noskapina; rozszerzające oskrzela, np. salbutamol, salmeterol, efedryna, adrenalina, fenoterol, formoterol, izoprenalina, metaproterenol, fenylefryna, fenylpropanolamina, pirbuterol, reproterol, ramiterol, terbutalina, izoetaryna, tulobuterol, orcyprenalina, i (-)-4-amino-3,5-dichloro-α-[[[6-(2-pirydynylo)-etoksy]-heksylo]amino]metylo]benzenometanol; moczopędne, np. amiloryd; antycholinergiczne, np. ipratropium, atropina i oksytropium; hormony, np. kortyzon, hydrokortyzon i prednizolon; ksantyny, np. aminofilina, teofilinian choliny, teofilinian lizyny i teofilina; i białka i peptydy stosowane w lecznictwie, np. insulina i glukagon. Dla specjalisty będzie oczywiste, że leki można ewentualnie stosować w postaci soli (np. jako sole metali alkalicznych lub sole aminowe, lub jako kwasowe sole addycyjne), lub w postaci estrów (np. niższych estrów alkilowych) lub solwatów (np. wodzianów) w celu optymalizacji aktywności i/lub stabilności leku i/lub w celu zmniejszenia do minimum rozpuszczalności leku w propelencie. Szczególnie korzystne preparaty leków zawierają albuterol lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól w połączeniu ze steroidem przeciwzapalnym, takim jak propionian flutykazonu lub dipropionian beklometazonu lub ich fizjologicznie dopuszczalne solwaty. Szczególnie korzystnym połączeniem leków jest połączenie siarczanu albuterolu i dipropionianu beklometazonu. Propelenty, w rozumieniu niniejszego opisu, oznaczają farmakologicznie obojętne ciecze o temperaturze wrzenia wynoszącej od temperatury pokojowej (25 C) do około -25 C, które same lub w połączeniu mają wysoka prężność pary w temperaturze pokojowej. Po uruchomieniu systemu MDI wysoka prężność pary propelentu w MDI powoduje wyrzucenie odmierzonej ilości preparatu leku na zewnątrz przez zawór dozymetryczny, po czym następuje bardzo szybkie wyparowanie propelentu i rozproszenie cząstek leku. Propelenty według niniejszego wynalazku stanowią fluorowęglowodory o niskiej temperaturze wrzenia, w szczególności 1,1,1,2-czterofluoroetan, znany również jako propelent 134a lub P134a i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan, znany również jako propelent 227 lub P227. Korzystnie jednak puszki M DI według niniejszego wynalazku wytwarza się z aluminium lub jego stopu. Preparaty leku do stosowania według niniejszego wynalazku m ogą być wolne lub w zasadzie wolne od zarobek, np. środków powierzchniowo czynnych, współrozpuszczalników, itp. Takie preparaty leku s ą korzystne, ponieważ mogą one być w zasadzie pozbawione smaku i zapachu, mniej drażniące i mniej toksyczne, niż preparaty zawierające zarobki. Tak więc korzystny

6 180 900 preparat leku składa się w zasadzie z albuterolu, lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli, ewentualnie w połączeniu z jednym lub kilkoma farmakologicznie czynnymi środkami, w szczególności z salmeterolem (np. w postaci soli hydroksynaftonianowej), i z propelentu fluorowęglowodorowego. Korzystne propelenty stanowią 1,1,1,2-czterofluoroetan i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan, lub ich mieszaniny, zwłaszcza 1,1,1,2-czterofluoroetan. Ponadto preparaty leku do zastosowania według niniejszego wynalazku mogą być wolne lub w zasadzie wolne od środków powierzchniowo czynnych. Tak więc korzystny preparat leku składa się w zasadzie z albuterolu (lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli) ewentualnie w połączeniu z jednym lub kilkoma farmakologicznie czynnymi środkami, i z propelentu fluorowęglowodorowego i 0,01-5% wagowo, w stosunku do masy propelentu, współrozpuszczalnika polarnego, przy czym preparat ten jest w zasadzie wolny od środków powierzchniowo czynnych. Korzystne propelenty stanowią 1,1,1,2-czterofluoroetan i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan, lub ich mieszaniny, zwłaszcza 1,1,1,2-czterofluoroetan lub 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan. Puszkę i nasadkę MDI wytwarza się najczęściej z aluminium lub stopu aluminium, jakkolwiek można również stosować inne metale, na które preparat leku nie działa, takie jak stal nierdzewna, stop miedzi lub blacha biała. Puszkę MDI można również wytwarzać ze szkła lub plastyku. Korzystnie jednakże, puszki MDI według niniejszego wynalazku wytwarza się z aluminium lub jego stopu. Korzystnie, można stosować wzmocnione puszki MDI, wytworzone z aluminium lub stopu aluminium. Takie wzmocnione puszki MDI wytwarzają szczególnie trudne warunki, powstające w czasie pokrywania powłoką i utwardzania, np. szczególnie wysoką temperaturę, niezbędną w przypadku niektórych polimerów fluorowęglowodorowych. Do wzmocnionych puszek MDI o zmniejszonej tendencji do odkształcania w wysokiej temperaturze należą puszki MDI o ścianach bocznych i podstawie o zwiększonej grubości oraz puszki M DI o podstawie w zasadzie elipsoidalnej (co zwiększa kąt między ścianami bocznymi a podstawą puszki), zamiast półkolistej podstawy standardowych puszek MDI. Puszki MDI o podstawie elipsoidalnej wykazują ponadto dalsze korzystne właściwości ułatwiające proces pokrywania. Do polimerów fluorowęglowodorowych stosowanych według wynalazku należą polimery fluorowęglowodorowe wytworzone z wielokrotności jednej lub kilku następujących jednostek monomerowych: czterofluoroetylen (PTFE), fluorowana żywica etylenowopropylenowa (FEP), perfluoroalkoksyalkan (PFA), czterofluoroetylen etylenowy (ETFE), fluorek winylodienu (PVDF) i chlorowany czterofluoroetylen etylenowy. Korzystne są polimery fluorowane o względnie wysokim stosunku fluoru do węgla, takie jak polimery perfluorowęglowodorowe, np. PTFE, PFA i FEP. Polimer fluorowany miesza się z polimerami niefluorowanymi, takimi jak poliamidy, poliimidy, sulfony polieterowe, siarczki polifenylenowe i termoutwardzalne żywice aminowoformaldehydowe. Te dodane polimery poprawiają adhezję powłoki polimerowej do ścian puszki. Korzystne mieszaniny polimerów stanowią PTFE/FEP/poliamidoimid, PTFE/sulfon polieterowy (PES) i FEP-benzoguanoamina. Korzystnie, polimery fluorowęglowodorowe według wynalazku nakłada się na puszki MDI wytworzone z metalu, w szczególności puszki MDI wytworzone z aluminium lub jego stopu. Szczególnie korzystne powłoki stanowią powłoki z czystego PFA, FEP i mieszanin PTFE i sulfonu polieterowego (PES). Polimery fluorowęglowodorowe są dostępne na rynku podnazwami handlowymi takimi jak Teflon, Tefzel, Halar, Hostaflon, Polyflon i Neoflon. Do gatunków polimerów należą FEP DuPont 856-200, PFA DuPont 857-200, PTFE-PES DuPont 3200-100, PTFE-FEP-poliamidoimid DuPont 856P23485, proszek FEP DuPont 532 i PFA Hoechst 6900n. Grubość powłoki wynosi od około 1 μ m do około 1 mm. Korzystnie, grubość powłoki wynosi od około 1 μm do około 100 μm, np. 1 μm-25 μm. Powłoki można nakładać w jednej lub wielu warstwach. Wielkość cząstki konkretnego (np. mikronizowanego) leku powinna być taka, aby umożliwić inhalację w zasadzie całego leku do płuc po podaniu preparatu aerozolowego; wielkość ta wynosi zatem poniżej 100 mikronów, najkorzystniej, 1-10 mikronów, np. 1-5 mikronów. Końcowy preparat aerozolowy zawiera, korzystnie, 0,005-10% wagowo, korzystniej, 0,005-5% wagowo, najkorzystniej 0,01-1% wagowo leku w stosunku do całkowitej masy preparatu.

180 900 7 Kolejną cechą niniejszego wynalazku jest inhalator z dozymetrem, którego wewnętrzne powierzchnie metalowe są w całości lub części pokryte jednym lub kilkoma polimerami fluorowęglowodorowymi, w połączeniu z jednym lub kilkoma polimerami fluorowęglowodorowymi, do uwalniania preparatu leku do inhalacji, zawierającego albuterol lub jego sól i propelent fluorowęglowodorowy, ewentualnie w połączeniu z jednym lub kilkoma farmakologicznie czynnymi środkami i jedną lub kilkoma zarobkami. Szczególną cechą niniejszego wynalazku jest MDI, którego wewnętrzne powierzchnie metalowe w zasadzie w całości pokryto PFA lub FEP, lub systemami mieszanin żywic fluoropolimerowych, takimi jak PTFE-PES, ewentualnie z primerową powłoką poliamidoimidową lub polieterosulfonową do uwalniania preparatu leku, jak to opisano powyżej. Korzystne preparaty leku do zastosowania w tym MDI składają się głównie z albuterolu (lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli, np. siarczanu), ewentualnie w połączeniu z jednym lub kilkoma farmakologicznie czynnymi środkami, zwłaszcza z dipropionianem beklometazonu (lub jego solwatem), i z propelentu fluorowęglowodorowego, zwłaszcza 1,1,1,2-czterofluoroetanu, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu, lub ich mieszanin, korzystnie, z 1,1,1,2-czterofluoroetanu. Korzystnie, puszkę MDI wytwarza się z aluminium lub ze stopu aluminium. Puszkę MDI można pokrywać sposobami znanymi ze stanu techniki metalizowania. Na przykład metanol, taki jak aluminium lub stal nierdzewna, można pokrywać i utwardzać na etapie drutu, stanowiącego materiał wyjściowy, przed wyciąganiem lub wytłaczaniem go w kształt puszki. Sposób ten nadaje się do zastosowania na skalę przemysłową z dwóch powodów. Po pierwsze, sposoby pokrywania drutu, stanowiącego materiał wyjściowy, są dobrze rozwinięte, i na rynku obecnych jest kilku producentów, którzy mogą wytwarzać powlekany drut metalowy z dużą jednorodnością i w szerokim zakresie grubości. Po drugie, wstępnie powleczony materiał wyjściowy można wytłaczać lub wyciągać z dużą prędkością i precyzją, stosując w zasadzie te same sposoby, co przy wytłaczaniu lub wyciąganiu niepowleczonego materiału wyjściowego. Innym sposobem uzyskania puszek z powłoką jest elektrostatyczne powlekanie suchym proszkiem lub powlekanie natryskowe wnętrza wytworzonych puszek MDI z zastosowaniem preparatów powlekających mieszanin polimerów fluorowanych/niefluorowanych i następnie poprzez utwardzanie. Wytworzone puszki MDI można również zanurzać w preparacie powlekających mieszanin polimer fluorowęglowodorowy/polimer i utwardzać; w ten sposób uzyskuje się powłokę wewnątrz i na zewnątrz puszki. Preparat mieszaniny polimer fluorowęglowodorowy/polimer można również wlewać do wnętrza puszek MDI i następnie odpompowywać, uzyskując w ten sposób powłokę polimerową wewnątrz. Korzystnie, dla ułatwienia wytwarzania, wytworzone puszki MDI pokrywa się natryskowo mieszaniną polimer fluorowany/polimer. Mieszaninę polimer fluorowęglowodorowy/polimer można również wytwarzać in situ na ściankach puszki, stosując polimeryzację plazmatyczną monomerów fluorowęglowodorowych. Można wdmuchiwać błonkę polimeru fluorowęglowodorowego do wnętrza puszek MDI, tak aby utworzyły się torby. Jako materiał wyjściowy do wytworzenia błonki można stosować różne polimery fluorowęglowodorowe, takie jak ETFE, FEP i PTFE. Odpowiednia temperatura utwardzania zależy od mieszaniny polimer fluorowęglowodorowy/polimer, dobranej do pokrywania, i od zastosowanego sposobu pokrywania. Jednakże, dla pokrywania drutu i pokrywania m etodą natryskową niezbędne jest zwykle zastosowanie temperatury powyżej temperatury topnienia polimeru, np. około 50 C powyżej temperatury topnienia przez czas do około 20 minut, np. przez około 5-10 minut, np. około 8 minut, lub inaczej, zależnie od potrzeb. Dla wyżej wymienionych korzystnych lub szczególnie korzystnych mieszanin polimer fluorowęglowodorowy/polimer odpowiednia jest temperatura utwardzania od około 300 C do około 400 C, np. około 350-380 C. Dla polimeryzacji plazmatycznej można typowo stosować temperaturę od około 20 C do około 100 C. MDI według niniejszego wynalazku można wytwarzać sposobami znanymi ze stanu techniki (np. por. Byron, powyżej, i patent Stanów Zjednoczonych nr 5345980), zastępując puszki konwencjonalne puszkami pokrytymi polimerem fluorowanym. To znaczy, albuterol lub jego sól i inne składniki preparatu umieszcza się w puszce aerozolowej pokrytej polimerem fluorowa-

8 180 900 nym. Puszkę zaopatruje się w nasadkę, którą obciska się na miejscu. Zawiesinę leków w propelencie fluorowęglowodorowym w postaci ciekłej można wprowadzać przez zawór dozymetryczny, jak to opisano w patencie Stanów Zjednoczonych nr 5345980, włączonym do niniejszego opisu przez przywołanie. MDI, których ściany wewnętrzne pokryte są powłoką fluorowęglowodorową, można stosować w praktyce medycznej w podobny sposób, jak MDI niepokrywane, które są obecnie używane w praktyce klinicznej. Jednakże MDI według niniejszego wynalazku są szczególnie korzystne do pomieszczenia i podawania preparatów leków do inhalacji z propelentami fluorowodoroalkanowymi fluorowęglowodorowymi, takimi jak 134a, zawierającymi niewielką ilość lub w zasadzie nie zawierającymi zarobek, które m ają tendencję do osadzania się i przywierania do ścian wewnętrznych i części systemu MDI. W niektórych przypadkach korzystne jest podawanie leku do inhalacji w zasadzie bez zarobek, np. wtedy, gdy chory może być uczulony na zaróbkę, lub wtedy, gdy lek reaguje z zaróbką. MDI zawierające wyżej opisane preparaty, systemy MDI i zastosowanie takich systemów MDI do leczenia chorób układu oddechowego, np. dychawicy oskrzelowej, stanowią dalsze cechy niniejszego wynalazku. Dla specjalistów oczywiste będzie, że można łatwo dokonywać modyfikacji niniejszego wynalazku bez wychodzenia poza jego zakres. Ochrona patentowa będzie obejmować przedmiot wynalazku włącznie z wszelkimi takimi modyfikacjami. Następujące nieograniczające przykłady służą do zilustrowania wynalazku. PRZYKŁADY Przykład 1 (Livingstone Coatings, Charlotte, NC) primerem (DuPont 851-204) i utwardzono standardowym sposobem zalecanym przez producenta, następnie ponownie pokryto je natryskowo, stosując FEP lub PFA (odpowiednio, DuPont 856-200 i 857-200) i utwardzono standardowym sposobem zalecanym przez producenta. Grubość powłoki wynosi około 10 μm-50 μm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze (por. zgłoszenie PCT nr WO94/22722 - PCT/EP94/00921), zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 29 mg siarczanu albuterolu w około 18,2 g P134a. Przykład 2 Standardowy arkusz aluminium o grubości 0,46 mm (United Aluminium) pokryto natryskowo (DuPont, Wilmington, DE) stosując FEP (DuPont 856-200) i utwardzono. Grubość powłoki wynosi około 10 μm-50 μm. Z arkusza tego wytwarzano następnie puszki metodą głębokiego tłoczenia (Presspart Inc., Cary, NC). Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 12 mg siarczanu albuterolu w około 7,5 g P134a. Przykład 3 mieszaniną PTFE-PES (DuPont), wytwarzając pojedynczą powłokę, i utwardzono standardowym sposobem zalecanym przez producenta. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 μm a około 20 μm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 31,8 mg lub 15,4 mg mikronizowanego siarczanu albuterolu w około, odpowiednio, 19,8 g lub około 9,6 g P134a. Przykład 4 mieszaniną PTFE-FEP-poliamidoimid (DuPont), i utwardzono standardowym sposobem zalecanym przez producenta. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 μm a około 20 μm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 31,8 mg lub 15,4 mg mikronizowanego siarczanu albuterolu w około, odpowiednio, 19,8 g lub około 9,6 g P134a.

180 900 9 Przykład 5 proszkiem FEP (DuPont FEP 532), stosując pistolet elektrostatyczny. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 μm a około 20 μm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 31,8 mg lub 15,4 mg mikronizowanego siarczanu albuterolu w około, odpowiednio, 19,8 g lub około 9,6 g P134a. Przykład 6 Standardowy arkusz aluminium o grubości 0,46 mm pokryto natryskowo FEP-benzoguanoaminą i utwardzono. Z arkusza tego wytwarzano następnie puszki metodą głębokiego tłoczenia. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 31,8 mg lub około 15,4 mg mikronizowanego siarczanu albuterolu w około, odpowiednio, 19,8 g lub około 9,6 g P134a. Przykład 7 w odną dyspersją PFA (Hoechst PFA-6900n) i utwardzono. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 μm a około 20 μm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 31,8 mg lub około 15,4 mg mikronizowanego siarczanu albuterolu w około, odpowiednio, 19,8 g lub około 9,6 g P134a. Przykład 8 mieszaniną PTFE-PES (DuPont), wytwarzając pojedynczą powłokę, i utwardzono standardowym sposobem zalecanym przez producenta. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 μm a około 20 μm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 28,9 mg mikronizowanego siarczanu albuterolu w około 18 g P134a. Przykład 9 mieszaniną PTFE-PES-poliamidoimid (DuPont), i utwardzono standardowym sposobem zalecanym przez producenta. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 μm a około 20 μm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 28,9 mg mikronizowanego siarczanu albuterolu w około 18 g P134a. Przykład 10 mieszaniną FEP (DuPont FEP 532), stosując pistolet elektrostatyczny. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 μm a około 20 μm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 28,9 mg mikronizowanego siarczanu albuterolu w około 18 g P134a. Przykład 11 Standardowy arkusz aluminium o grubości 0,46 mm pokryto natryskowo FEP-benzoguanoaminą i utwardzono. Z arkusza tego wytwarzano następnie puszki metodą głębokiego tłoczenia. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 28,9 mg mikronizowanego siarczanu albuterolu w około 18 g P134a. Przykład 12 wodną dyspersją PFA (Hoechst PFA-6900n) i utwardzono. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 μm a około 20 μm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 28,9 mg mikronizowanego siarczanu albuterolu w około 18 g P134a. Przykłady 13-17 Powtarza się przykłady 3-7, z tą różnicą, że przez zawór wprowadza się zawiesinę około 29 mg mikronizowanego siarczanu albuterolu w około 21,4 g P227.

10 180 900 Przykłady 18-22 Powtarza się przykłady 3-7, z tą różnicą, że przez zawór wprowadza się około 24 Mg, lub około 15 mg, mikronizowanego siarczanu albuterolu w odpowiednio, około 364 mg lub 182 mg etanolu i około 18,2 g P134a. Przykłady 23-42 Powtarza się przykłady 3-22, z tą różnicą, że stosuje się zmodyfikowane puszki MDI o pojemności 12,5 ml, o w zasadzie elipsoidalnej podstawie (Presspart Inc., Cary, NC). Stwierdzono, że uwalnianie dawek z MDI, testowanych w warunkach symulacji, jest niezmienne, natomiast kontrolne MDI, wytworzone z zastosowaniem puszek niepowlekanych, wykazują istotne zmniejszenie uwalnianej dawki w miarę ich używania. Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.