(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP95/02392

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP95/02392 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , W096/02231, PCT Gazette nr 06/96 (5 1) IntCl7 A61K 9/14 A61K 47/36 (54) Mieszanina farmaceutyczna, (54) sposób jej wytwarzania i zastosowanie mieszaniny farmaceutycznej (30) Pierwszeństwo: ,DE,P (73) Uprawniony z patentu: SOFOTEC GmbH & Co. KG, Frankfurt nad Menem, DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 14/97 (72) Twórcy wynalazku: Werner Sarlikiotis, Frankfurt, DE Anne H.De Boer, Drachten, NL (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 11/03 (74) Pełnomocnik: Sztandke Teresa, PATPOL Spółka z 0.0. (57) 1. Mieszanina farmaceutyczna, zawierająca substancję czynną i nośnik, znamienna tym, że zawiera substancję czynną albo mieszaninę substancji czynnych o średniej wielkości cząstek wynoszącej 0,01-10 μm zmieszaną z komercyjnie stosowaną laktozą jako nośnik o średniej wielkości cząstek pomiędzy 600 μm-1000 μm. PL B1

2 Mieszanina farmaceutyczna, sposób jej wytwarzania i zastosowanie mieszaniny farmaceutycznej Zastrzeżenia patentowe 1. Mieszanina farmaceutyczna, zawierająca substancję czynną i nośnik, znamienna tym, że zawiera substancję czynną albo mieszaninę substancji czynnych o średniej wielkości cząstek wynoszącej 0,01-10 μm zmieszaną z komercyjnie stosowaną laktozą jako nośnik o średniej wielkości cząstek pomiędzy 600 μm-1000 μm. 2. Mieszanina farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera substancję czynną albo mieszaninę substancji czynnych o średniej wielkości cząstek 1 μm-5 μm. 3. Mieszanina farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera mieszaninę substancji czynnych składającą się z reproterolu i soli disodowej kwasu kromoglikowego o średniej wielkości cząstek wynoszącej 0,01 μm-10 μm i komercyjnie stosowaną laktozę jako nośnik o średniej wielkości cząstek pomiędzy 600 μm do 1000 μm. 4. Mieszanina farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera budezonid. 5. Mieszanina farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera salbutamol. 6. Mieszanina farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera cetroreliks. 7. Mieszanina farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera beklometazon. 8. Mieszanina farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera bromek ipratropium. 9. Sposób wytwarzania mieszaniny farmaceutycznej, zwłaszcza do inhalacji, przez zmieszanie substancji czynnej z nośnikiem, znamienny tym, że substancję czynną albo mieszaninę substancji czynnych o średniej wielkości cząstek wynoszącej 0,01 μm-10 μm miesza się z komercyjnie stosowaną laktozą jako nośnik o średniej wielkości cząstek pomiędzy 600 μm-1000 μm. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że cząstki laktozy pokrywa się cząstkami substancji czynnej. 11. Zastosowanie mieszaniny farmaceutycznej określonej w zastrz. 1 do wytwarzania środka leczniczego zawierającego od 5%-80% wagowych substancji czynnej albo mieszaniny substancji czynnych i 20%-90% wagowych komercyjnie stosowanej laktozy jako nośnik o średniej wielkości cząstek pomiędzy 600 μm-1000 μm, korzystnie z 30%-70% wagowych substancji czynnej i 30%-70% wagowych komercyjnie stosowanej laktozy jako nośnik o średniej wielkości cząstek pomiędzy 600 μm do 1000 μm. 12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że mieszanina obok substancji czynnej albo mieszaniny substancji czynnych zawiera komercyjnie stosowaną laktozę jako nośnik o średniej wielkości cząstek pomiędzy 600 μm do 1000 μm i również dalsze fizjologicznie dopuszczalne substancje pomocnicze, w tym mieszaninę nośników. 13. Zastosowanie według zastrz. 11 albo 12, znamienne tym, że jako substancję czynną stosuje się mieszaninę substancji czynnych składającą się z reproterolu i soli disodowej kwasu kromoglikowego. 14. Zastosowanie według zastrz. 11 albo 12, znamienne tym, że jako substancję czynną stosuje się budezonid. 15. Zastosowanie według zastrz. 11 albo 12, znamienne tym, że jako substancję czynną stosuje się salbutamol. 16. Zastosowanie według zastrz. 11 albo 12, znamienne tym, że jako substancję czynną stosuje się cetroreliks. 17. Zastosowanie według zastrz. 11 albo 12, znamienne tym, że jako substancję czynną stosuje się beklometazon.

3 Zastosowanie według zastrz. 11 albo 12, znamienne tym, że jako substancję czynną stosuje się bromek ipratropium. * * * Przedmiotem obecnego wynalazku jest mieszanina farmaceutyczna do stosowania inhalacyjnego, w której mikronizowaną substancję czynną albo mikronizowaną mieszaninę substancji czynnych nanosi się na nośnik bez używania spoiwa. Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania tej mieszaniny i jej zastosowanie do wytwarzanie środka leczniczego. Stosowane przez inhalację substancje czynne muszą penetrować głęboko w płuca, aby wykazywać działanie miejscowe albo również układowe. W celu osiągnięcia tego cząstki substancji czynnej muszą wykazywać średnicę nie przekraczającą około 5-10 μm. Ponadto substancję czynną albo mieszaninę substancji czynnych podaje się pacjentowi za pomocą specjalnie wykonanego urządzenia, mianowicie inhalatora. Przy tym substancję czynną należy przede wszystkim albo wstępnie dozować, na przykład w kapsułki albo w opakowania typu blister, albo w większą jej ilość zaopatrzyć inhalator, aby następnie w wyniku procesu wdychania przez pacjenta pobrać z urządzenia pomiarowego i za pomocą urządzenia dyspergującego, na przykład komory wirowej, redyspergować na drobne cząstki pierwotne, porywać z wdechem i tak udostępnić płucom. Stosowane w tym celu drobnoziarniste substancje czynne ze względu na wielkość cząstek wykazują dużą powierzchnię właściwą i wynikającego z rozkładu sił wyraźne właściwości adhezyjne i kohezyjne. W związku z tym techniczny sposób przerobu takich proszków natrafia na trudności. Typowe etapy technicznego sposobu to mieszanie substancji czynnych w przypadku stosowania ich mieszanin, składowanie i transport proszku, napełnianie kapsułek, opakowań typu blister albo inhalatorów oraz dozowanie terapeutycznych ilości. Nie można stosować przyjętych w farmacji sposobów aglomeracji, np. granulacji, ponieważ w takim przypadku cząstki łączą się ze sobą tak mocno, że cząstki substancji czynnych nie są zdolne do oddzielania się, albo wręcz nie stwierdza się ich obecności. Poza tym w przypadku postaci leków najczęściej do inhalacji nie stosuje się farmaceutycznie dostępnych substancji pomocniczych, gdyż jeszcze dalece nie jest znane w wystarczającym stopniu toksykologiczne zachowanie się tych substancji w przypadku stosowania płucnego. W celu rozwiązania wspomnianych problemów proponowano na przykład w opisie patentowym EP postępowanie polegające na tym, że substancję czynną miele się aż do uzyskania przeciętnej średnicy cząstek wynoszącej 5-10 μm i potem miesza się ją ze stałym, farmaceutycznie przyjętym nośnikiem, który wykazuje przeciętną średnicę cząstek wynoszącą μm, albo wytwarza się okrągłe aglomeraty cząstek substancji czynnej, tak zwane miękkie peletki, przy czym podczas inhalacji rozpadają się one na cząstki pierwotne. Sposób wytwarzania takich miękkich peletek przedstawiono również w opisach patentowych GB 1,569,612 i GB 1,520,247. Przy tym przed wytwarzaniem miękkich peletek należy ustawić zawartość wilgoci w substancji czynnej. Miękkimi peletkami można napełniać kapsułki, jak to podają np. opisy patentowe DE i GB 1,520,247. Próby in vitro wykazały, że przy opróżnianiu tych kapsułek za pomocą inhalatora co najmniej 50% wypełniającego materiału zostaje opróżnione. Te miękkie peletki, wytworzone według wyżej przytoczonych przepisów, wykazująjednakże jeszcze niezadowalający stopień dyspergowania, to znaczy udział udających się do płuc cząstek substancji czynnej po opróżnieniu. W przypadku przepływu objętościowego wynoszącego 60 l/min dla znajdujących się w handlu układów znaleziono w konimetrze kaskadowym (four-stage-liquid Impinger) stopnie dyspergowania wynoszące 13,8-29,5% dawki nominalnej. W przypadku innego sposobu (opis patentowy DE ) substancję czynną miesza się z odpowiednim do farmaceutycznego stosowania, rozpuszczalnym w wodzie nośnikiem, przy czym nośnik ten wykazuje wielkość cząstek wynoszącą μm.

4 Niedogodnością są tu złe właściwości płynięcia preparatu. Opis patentowy DE przedstawia proszek do inhalacji składający się z fizjologicznie dopuszczalnej substancji pomocniczej o średniej wielkości cząstek wynoszącej około 20 μm i drugiego składnika substancji pomocniczej o mniejszych cząstkach, a mianowicie o wielkości cząstek około 10 μm. Tą mieszaniną można napełniać kapsułki i wziewać ją za pomocą przyrządów przedstawionych w opisie patentowym DE Również tu niedogodność stanowią złe właściwości płynięcia. Opis patentowy EP przedstawia mikrocząstki do celów inhalacyjnych, które stanowią konglomerat składający się z substancji pomocniczych, na przykład laktozy, ksylitu i mannitu o wielkości μm. W sposobie tym problematyczny jest stosunkowo kompleksowy proces wytwarzania w celu otrzymania konglomeratów substancji pomocniczych o określonej wielkości cząstek. Opis patentowy DE Al przedstawia preparat składający się z dipropionianu beklometazonu, którego cząstki w do 90% wagowych są mniejsze niż 10 μm, i z proszkowego nośnika, który składa się z cząstek o skutecznej wielkości wynoszącej 90% wagowych mniejszej niż 400 μm i co najmniej 50% wagowych większych niż 30 μm. Preparat ten obok substancji czynnej, dipropionianu beklometazonu, może zawierać jeszcze środek rozszerzający oskrzela o korzystnie takiej samej wielkości cząstki jak dipropionian beklometazonu. Jako środki rozszerzające oskrzela wymienia się orcyprenalinę, terbutalinę albo salbutamol. Preparat farmaceutyczny wytwarza się przez zwyczajne zmieszanie. Opis patentowy WO 91/11179 Al podaje zastosowanie nośników wykazujących według opisu wielkość cząstki 5, μm i chropowatość powierzchni mniejszą niż 1,75. Zwykłe wymieszanie nośnika z farmaceutyczną substancją czynną prowadzi do preparatu proszkowego. Powstało więc zadanie opracowania proszku do celów inhalacyjnych, który wytwarza się w sposób prosty, nie wymagający prowadzenia podczas procesu nakładochłonnych kontroli zawartości wilgoci w substancjach czynnych i/albo substancjach pomocniczych i wykazuje wysoki stopień redyspergowania. Poza tym preparat powinien wykazywać zadowalające właściwości płynięcia i w inhalatorze powinien łatwo ulegać rozkładowi na cząstki dostępne do płuc. W jednakowych warunkach powinno co najmniej 40% ulegać redyspergowaniu. Obecnie stwierdzono nieoczekiwanie, że przez odpowiednie mieszanie substancji czynnej albo mieszaniny substancji czynnych z odpowiednim do farmaceutycznego zastosowania nośnikiem, który stanowi komercyjnie stosowana laktoza wykazująca średnią wielkość cząstek 600 do 1000 μm, cząstki substancji czynnej o wielkości 0,01-10 μm przywierają do cząstek nośnika i w wyniku tego powstają prawie okrągłe cząstki nośnika pokryte substancją czynną. W przypadku mieszaniny według wynalazku można zrezygnować z kondycjonowania, na przykład z procesu dodatkowego oczyszczania, użytego nośnika. Cząstki nośnika dostępne są w handlu albo można je otrzymywać o określonym uziarnieniu albo zakresie uziarnienia przez frakcjonowanie (sito). Wielkość cząstek nośnika oznaczano przez pomiar zdjęć wykonanych elektronową mikroskopią skaningową albo za pomocą analizy sitowej. Wielkości cząstek substancji czynnej oznaczano przez pomiar zdjęć wykonanych elektronową mikroskopią skaningową i/albo za pomocą laserowej spektroskopii dyfrakcyjnej. Mieszanina farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera substancję czynną albo mieszaninę substancji czynnych o średniej wielkości cząstek wynoszącej 0,01-10 μm zmieszaną z komercyjnie stosowaną laktozą jako nośnik o średniej wielkości cząstek pomiędzy 600 μm-1000 μm. Korzystnie mieszanina farmaceutyczna zawiera substancję czynną albo mieszaninę substancji czynnych o średniej wielkości cząstek 1 μm-5 μm. Korzystnie mieszanina farmaceutyczna według wynalazku zawiera mieszaninę substancji czynnych składającą się z reproterolu i soli disodowej kwasu kromoglikowego o średniej wielkości cząstek wynoszącej 0,01-10 μm i komercyjnie stosowaną laktozę jako nośnik o średniej wielkości cząstek pomiędzy 600 μm do 1000 μm. Korzystnie mieszanina farmaceutyczna jako substancję czynną zawiera budezonid.

5 Korzystnie mieszanina farmaceutyczna jako substancję czynną zawiera salbutamol. Korzystnie mieszanina farmaceutyczna jako substancję czynną zawiera cetroreliks. Korzystnie mieszanina farmaceutyczna jako substancję czynną zawiera beklometazon. Korzystnie mieszanina farmaceutyczna zawiera jako substancję czynną bromek ipratropium. Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania mieszaniny farmaceutycznej, zwłaszcza do inhalacji, charakteryzujący się tym, że substancję czynną albo mieszaninę substancji czynnych o średniej wielkości cząstek wynoszącej 0,01 μm-10 μm miesza się z komercyjnie stosowaną laktozą jako nośnik o średniej wielkości cząstek pomiędzy 600 μm-1000 μm. W sposobie tym korzystnie cząstki laktozy pokrywa się cząstkami substancji czynnej. Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie mieszaniny farmaceutycznej określonej powyżej do wytwarzania środka leczniczego zawierającego od 5%-80% wagowych substancji czynnej albo mieszaniny substancji czynnych i 20-90% wagowych komercyjnie stosowanej laktozy jako nośnik o średniej wielkości cząstek pomiędzy 600 μm-1000 μm, korzystnie z 30%-70% wagowych substancji czynnej i 30%-70% wagowych komercyjnie stosowanej laktozy jako nośnik o średniej wielkości cząstek pomiędzy 600 μm do 1000 μm. Korzystnie w zastosowaniu mieszanina farmaceutyczna obok substancji czynnej albo mieszaniny substancji czynnych zawiera komercyjnie stosowaną laktozę jako nośnik o średniej wielkości cząstek pomiędzy 600 μm do 1000 μm i również dalsze fizjologicznie dopuszczalne substancje pomocnicze, w tym mieszaninę nośników. Korzystnie jako substancję czynną stosuje się mieszaninę substancji czynnych składającą się z reproterolu i soli disodowej kwasu kromoglikowego. Korzystnie jako substancję czynną stosuje się budezonid. Korzystnie jako substancję czynną stosuje się salbutamol. Korzystnie jako substancję czynną stosuje się cetroreliks. Korzystnie jako substancję czynną stosuje się beklometazon. Korzystnie jako substancję czynną stosuje się bromek ipratropium. Mieszaninę farmaceutyczną można wytwarzać w postaci preparatu proszkowego otrzymywanego w sposób prosty i ekonomiczny, który zarówno w porównaniu z nieobrobionym proszkiem substancji czynnej, jak też z miękkimi peletkami ma znacznie lepsze właściwości płynięcia. Pokazują to wyniki zawarte w tabeli 1. Mniejsza wysokość warstwy nasypanej oznacza lepsze właściwości płynięcia preparatu. Im bardziej podobne są objętości nasypowe i objętości właściwe proszku ubitego, tym lepsze są właściwości płynięcia. Ale w porównaniu z dotychczas znanymi preparatami (mieszaniny, miękkie peletki według opisów patentowych GB albo GB , albo nieobrobiony proszek substancji czynnej również lepsze jest opróżnianie i następne redyspergowanie, to znaczy, że pozostałości w inhalatorze są mniejsze, a wydajności cząstek udających się do płuc są większe. Mieszanina farmaceutyczna, czyli formulacja może zawierać różne substancje czynne, na przykład środki przeciwbólowe, środki przeciwuczuleniowe, antybiotyki, środki przeciwcholinergiczne, leki przeciwhistaminowe, substancje działające przeciwzapalnie, środki przeciwgorączkowe, kortykoidy, steroidy, środki przeciwkaszlowe, środki rozszerzające oskrzela, środki moczopędne, enzymy, substancje działające na krążenie wieńcowe, hormony, proteiny i peptydy. Przykładami środków przeciwbólowych są kodeina, diamorfina, dihydromorfma, ergotamina, fentanyl i morfina; przykładami środków przeciwuczuleniowych są kwas kromoglikowy i nedokromil; przykładami antybiotyków są cefalosporyna, fusafungina, neomycyna, penicylina, pentamidyna, streptomycyna, sulfonamidy i tetracyklina; przykładami środków przeciwcholinergicznych są atropina, metyloazotan atropiny, bromek ipratropium, bromek oksytropium i chlorek trospium; przykładami środków przeciwhistaminowych są azelasytyna, flezelastyna i metapirylen; przykładami substancji działających przeciwzapalnie są beklometazon, budezonid, deksametazon, flunizolid, flutikazon, tipredany i triamcynolon; przykładami środków przeciwkaszlowych są narkotyna i noskapina; przykładami środków rozszerzających oskrzela są bambuterol, bitolterol, karbuterol, klenbuterol, efedryna, epinefryna, formoterol, fenoterol, heksoprenalina, ibuterol, izoprenalina, izoproterenol, metaproterenol, orcyprenalina, fenylefryna, fenylpropanolamina, pirbuterol, prokaterol reproterol, rymiterol, salbutamol, sal-

6 metero, sulfonterol, terbutalina i tolobuterol; przykładami środków moczopędnych są amilorid i furosemid; przykład enzymów stanowi trypsyna; przykładami substancji działających na krążenie wieńcowe są diltiazem i nitrogliceryna; przykładami hormonów są kortyzon, hydrokortyzon i prednizolon; przykładami protein oraz peptydów są cyklosporyny, cetroreliks, glukagon oraz insulina. Dalszymi substancjami czynnymi, które można stosować, są adrenochrom, kolchicyna, heparyna, skopolamina. Przytoczone przykładowo substancje czynne można stosować jako wolne zasady lub kwasy albo jako farmaceutycznie tolerowane sole. Jako przeciwjony można stosować na przykład fizjologicznie tolerowane metale ziem alkalicznych albo metale alkaliczne albo aminy oraz na przykład octan, benzenosulfonian, benzoesan, wodorowęglan, wodorowinian, bromek, chlorek, jodek, węglan, cytrynian, fumaran, jabłczan, maleinian, glukonian, mleczan, embonian i siarczan. Można stosować też estry, np. octan, acetonid, propionian, dipropionian, walerianian. Mieszanina farmaceutyczna według wynalazku jako formulacja może również zawierać mieszaninę więcej drobno zmielonych substancji czynnych, na przykład kromoglikan sodu i chlorowodorek reproterolu. Jak już podano, 100% cząstek substancji czynnej powinno być mniejsze niż 10 μm, a korzystnie powinno znajdować się w zakresie 1-5 μm. Stosunek substancji czynnej do nośnika zależy od użytych substancji. Jak wykazują wyniki w przykładach szczególnie zadowalające wyniki osiąga się w przypadku zastosowania 5-80% wagowych substancji czynnej na 20-90% wagowych nośnika, korzystnie 30-70% wagowych substancji czynnej na 30-70% wagowych nośnika. Dodatkowo do substancji czynnej i nośnika mieszaniny mogą zawierać również inne składniki, jak substancje polepszające smak, np. sacharynę albo aromat miętowy. Składniki te mogą stanowić na przykład 10-20% wagowych, w odniesieniu do substancji czynnej albo do mieszaniny substancji czynnych. Mieszaninę farmaceutyczną wytwarza się przez zmieszanie składników w odpowiednim mieszalniku, na przykład w mieszalniku o skośnej osi obrotu, mieszalniku rotacyjnym, mieszalniku fluidalnym albo w mieszalniku fluidyzującym. Jako mieszalnik o skośnej osi obrotu wchodzi w rachubę na przykład mieszalnik Turbula, W.A. Bachofen AG, Basel, Szwajcaria; jako mieszalnik fluidalny wchodzi w rachubę mieszalnik Diosna, Dierks i Synowie, Osnabrü ck, RFN. Przy tym składniki kieruje się do mieszalnika i miesza tak długo, aż kryształy nośnika zostaną pokryte drobną substancją czynną albo mieszaniną substancji czynnych, przy czym udział drobnych cząstek stopniowo znika, a powstają okrągłe, pokryte cząstki. Do wytwarzania mieszaniny farmaceutycznej według wynalazku, zwłaszcza w postaci preparatów proszkowych, można stosować również inne sposoby jak sposób w złożu fluidalnym albo sposób wibracyjny. W przypadku tych sposobów cząstki nośnika wprawia się w pojemniku w ruch wirowy. Przez to cząstki substancji czynnej mogą osadzać się na nich i tak tworzy się preparat według wynalazku. W celu przedstawienia korzyści mieszaniny według wynalazku, czyli formulacji w porównaniu z mieszaniną obydwu substancji czynnych i miękkimi peletkami według opisów patentowych GB 1,569,612 i GB 1,520,247 wytworzono te formulacje i oznaczono niektóre ich fizyczne wielkości pomiarowe. Mieszaninę obydwu substancji czynnych wytworzono za pomocą mieszalnika o skośnej osi obrotu (mieszalnik Turbula; W.A. Bachofen AG, Basel). Miękkie peletki wytworzono w ten sposób, że drobne substancje czynne umieszczono na dnie naczynia wieży sitowej służącej do analizy wielkości cząstek (Retsch, RFN) i naczynie poddawano wibracji tak długo, aż powstały okrągłe aglomeraty substancji czynnej. Niektóre porównawcze wyniki pomiarowe przedstawiono w poniższych tabelach. Próba 1 Mieszanina substancji czynnych: dwie części wagowe kromoglikanu disodowego i jedna część wagowa chlorowodorku reproterolu. Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli 1.

7 Tabela 1 Aglomeraty ziarniste Mieszanina Miękkie peletki objętość nasypowa (ml/g) 2,2 7,2 3,8 objętość właściwa proszku ubitego (20x) (ml/g) współczynnik Hausner a 1,10 1,44 1,27 wysokość warstwy nasypanej (mm) redyspergowanie (%) przy przepływie objętościowym 60 l/min redyspergowanie (%) przy przepływie objętościowym 30 l/min Miękkie peletki otrzymano według przepisów opisów patentowych GB 1,569,612 i GB 1, Próba 2 Mieszanina substancji czynnych: trzy części wagowe kromoglikanu disodowego i dwie części wagowe chlorowodorku reproterolu. Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2 Aglomeraty ziarniste Mieszanina Miękkie peletki objętość nasypowa (ml/g) 2 7,2 3,8 objętość właściwa proszku ubitego (20x) (ml/g) 1,9 5 3 współczynnik Hausner a 1,05 1,44 1,27 wysokość warstwy nasypanej (mm) kąt płynięcia ( ) Objętość nasypową i objętość właściwą proszku ubitego oznaczano znanym sposobem. 100 g preparatu wsypuje się ostrożnie do cylindra miarowego. Odczytana objętość stanowi objętość nasypową. Napełniony cylinder miarowy umieszcza się na objętościomierzu ubitej objętości i przeprowadza 20 ubijań. Odczytana objętość stanowi objętość właściwą ubitego proszku (patrz także Voigt R., Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie, 5. wydanie, strona 148). Współczynnik Hausner'a jest stosunkiem objętości nasypowej i objętości właściwej ubitego proszku. Wysokość warstwy nasypanej oznaczono za pomocą cylindra o średnicy 42 mm, przy czym nasypano powoli tak dużo proszku aż powstała maksymalnie wysoka hałda i zmierzono jej wysokość. Redyspergowanie oznaczano za pomocą inhalatora i konimetru kaskadowego w ten sposób, że oznaczono w procentach w stosunku do odważki udziały, które osadziły się w drugiej do czwartej kaskadzie. To doświadczenie przeprowadzano z dwoma różnymi przepływami objętościowymi. Przykład I 266,8 g mikronizowanego kromoglikanu disodowego oraz 133,2 g mikronizowanego chlorowodorku reproterolu przesiewa się przez sito o wymiarze otworu 0,125 mm i następnie umieszcza w mieszalniku Diosna PWC Dierks i Synowie, Osnabrück RFN. Do tego dodaje

8 się 600,0 g handlowej laktozy o rozkładzie uziarnienia 100% < 800 μ m, 12-35% < 400 μm i najwyżej 7% < 200 μm. Potem miesza się przez 30 minut. Tak otrzymane aglomeraty ziarniste są dobrze płynne i można nimi napełniać inhalator. Właściwości tych aglomeratów ziarnistych przedstawiono w tabeli 1. Przykład II 3000 g mikronizowanego kromoglikanu disodowego oraz 200,0 g mikronizowanego chlorowodorku reproterolu przesiewa się przez sito o wymiarze otworu 0,125 mm i następnie umieszcza w mieszalniku o skośnej osi obrotu (mieszalnik Turbula; W.A. Bachofen AG Basel). Do tego dodaje się 500,0 g handlowej laktozy o rozkładzie uziarnienia 100% < 800 μm, 12-35% < 400 μm i najwyżej 7% < 200 μm. Potem miesza się przez 30 minut. Tak otrzymane aglomeraty ziarniste są dobrze płynne i można nimi napełniać inhalator. Właściwości tych aglomeratów ziarnistych przedstawiono w tabeli 2. Przykład III 30 g mikronizowanego budezonidu przesiewa się przez sito o wymiarze otworu 0,125 mm i następnie umieszcza w mieszalniku o skośnej osi obrotu (mieszalnik Turbula; W.A. Bachofen AG, Basel). Do tego dodaje się 270 g handlowej laktozy o rozkładzie uziarnienia 100% K 800 μm, 12-35% L 400 μm i najwyżej 7% L 200 μm. Potem miesza się w ciągu 45 minut. Tak powstałe aglomeraty ziarniste są dobrze płynne i można nimi napełniać inhalator, naboje albo opakowania typu blister. Przykład IV 100 g mikronizowanego salbutamolu przesiewa się przez sito o wymiarze otworu 0,125 mm i następnie umieszcza w mieszalniku o skośnej osi obrotu (mieszalnik Turbula; W.A., Bachofen AG, Basel). Do tego dodaje się 300 g handlowej laktozy o rozkładzie uziarnienia 100% K 800 μm, 12-35% L 400 μm i najwyżej 7% L 200 μm, po czym miesza przez 45 minut. Tak powstałe aglomeraty ziarniste są dobrze płynne i można nimi napełniać inhalator, naboje albo opakowania typu blister. Przykład V 20 g mikronizowanego 17,21-dipropionianu beklometazonu przesiewa się za pomocą sita o wymiarze otworu 0,125 mm i następnie umieszcza w mieszalniku o skośnej osi obrotu (mieszalnik Turbula; W.A. Bachofen AG, Basel). Potem dodaje się 380 g handlowej laktozy o rozkładzie uziamienia wynoszącym jak następuje 100% < 800 μm, 12-35% < 400 μm i najwyżej 7% < 200 μm. Następnie miesza się w ciągu 45 minut. Tak powstałe aglomeraty ziarniste są dobrze płynne i można nimi napełniać inhalator, naboje albo opakowania typu blister. Przykład VI 20 g mikronizowanego bromku ipratropium przesiewa się za pomocą sita o wymiarze otworu 0,125 mm i następnie umieszcza w mieszalniku o skośnej osi obrotu (mieszalnik Turbula; W.A. Bachofen AG, Basel). Potem dodaje się 380 g handlowej laktozy o rozkładzie uziarnienia wynoszącym jak następuje 100% < 800 μm, 12-35% < 400 μm oraz najwyżej 7% < 200 μm, po czym miesza się w ciągu 45 minut. Powstałe w ten sposób aglomeraty ziarniste są dobrze płynne i można nimi napełniać inhalator, naboje albo opakowania typu blister. Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.