(12) OPIS PATENTOWY. (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/US96/05006

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/US96/05006 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO96/32151, PCT Gazette nr 46/96 (19) PL (11) (13) B1 (51) IntCl7 A61M 15/00 B65D 83/14 (54) Inhalator z dozymetrem (30) Pierwszeństwo: ,US,08/ ,US,08/ (73) Uprawniony z patentu: GLAXO WELLCOME INC., Research Triangle Park, US (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 04/98 (72) Twórcy wynalazku: Ignatius L. Britto, Research Triangle Park, US (45) o udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 04/01 (74) Pełnomocnik: Buczyński Edward, POLSERVICE ( 5 7 ) 1. Inhalator z dozymetrem, którego wewnętrzne powierzchnie są w całości lub w części pokryte, znamienny tym, że pokryte są mieszaniną polimeru zawierającego jeden lub kilka polimerów fluorowęglowodorowych, w połączeniu z jednym lub kilkoma polimerami niefluorowęglowodorowymi, do uwalniania preparatu leku do inhalacji, zawierającego propionian flutykazonu lub jego fizjologicznie dopuszczalny solwat, i propelent fluorowęglowodorowy, ewentualnie w połączeniu z jednym lub kilkoma innymi farmakologicznie czynnymi środkami lub jedną lub kilkoma zarobkami. PL B1

2 Inhalator z dozymetrem Zastrzeżenia patentowe 1. Inhalator z dozymetrem, którego wewnętrzne powierzchnie są w całości lub w części pokryte, znamienny tym, że pokryte są mieszaniną polimeru zawierającego jeden lub kilka polimerów fluorowęglowodorowych, w połączeniu z jednym lub kilkoma polimerami niefluorowęglowodorowymi, do uwalniania preparatu leku do inhalacji, zawierającego propionian flutykazonu lub jego fizjologicznie dopuszczalny solwat, i propelent fluorowęglowodorowy, ewentualnie w połączeniu z jednym lub kilkoma innymi farmakologicznie czynnymi środkami lub jedną lub kilkoma zarobkami. 2.Inhalator według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera preparat farmaceutyczny. 3. Inhalator według zastrz. 2, znamienny tym, że ten preparat zawiera ponadto środek powierzchniowo czynny. 4. Inhalator według zastrz. 2, znamienny tym, że preparat zawiera ponadto polarny współrozpuszczalnik. 5. Inhalator według zastrz. 2, znamienny tym, że preparat zawiera 0,01-5% wagowo, w stosunku do masy propelentu, współrozpuszczalnika polarnego, przy czym preparat ten jest wolny od środków powierzchniowo czynnych. 6. Inhalator według zastrz. 2, znamienny tym, że preparat zawiera propionian flutykazonu lub jego fizjologicznie dopuszczalny solwat w połączeniu ze środkiem rozszerzającym oskrzela lub środkiem przeciwuczuleniowym. 7. Inhalator według zastrz. 6, znamienny tym, że preparat zawiera propionian flutykazonu w połączeniu z hydroksynaftonianem salmeterolu. 8. Inhalator według zastrz. 2, znamienny tym, że preparat zawiera propionian flutykazonu lub jego fizjologicznie dopuszczalny solwat, ewentualnie w połączeniu z jednym lub kilkoma innymi środkami farmakologicznie aktywnymi, i z propelentem fluorowęglowodorowym. 9. Inhalator według zastrz. 8, znamienny tym, że preparat zawiera propionian flutykazonu lub jego fizjologicznie dopuszczalny solwat w połączeniu ze środkiem rozszerzającym oskrzela lub środkiem przeciwuczuleniowym. 10. Inhalator według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera propionian flutykazonu lub jego fizjologicznie dopuszczalny solwat w połączeniu z salmeterolem lub jego fizjologicznie dopuszczalną solą. 11. Inhalator według zastrz. 10, znamienny tym, że preparat zawiera propionian flutykazonu w połączeniu z hydroksynaftonianem salmeterolu. 12. Inhalator według zastrz. 2, znamienny tym, że preparat zawiera propionian flutykazonu lub jego fizjologicznie dopuszczalny solwat i propelent fluorowęglowy. 13. Inhalator według zastrz. 2, znamienny tym, że propelent fluorowęglowodorowy stanowi 1,1,1,2-czterofluoroetan lub 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan lub ich mieszaniny. 14. Inhalator według zastrz. 13, znamienny tym, że propelent fluorowęglowy stanowi korzystnie 1,1,1,2-tetrafluoroetan. 15. Inhalator według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera puszkę wytworzoną z metalu, przy czym wewnętrzne powierzchnie metalowe są powleczone, w całości lub w części. 16. Inhalator według zastrz. 15, znamienny tym, że metalem korzystnie jest aluminium lub jego stop. 17. Inhalator według zastrz. 1, znamienny tym, że polimer fluorowęglowodorowy stanowi polimer perfluorowęglowodorowy. 18. Inhalator według zastrz. 17, znamienny tym, że polimer fluorowęglowodorowy dobiera się z grupy, do której należą PT- FE, PFA, FEP i ich mieszaniny. 19. Inhalator według zastrz. 1, znamienny tym, że polimer fluorowęglowodorowy jest w połączeniu z polimerem niefluorowęglowodorowym, dobranym spomiędzy poliamidu,

3 poliimidu, poliamidoimidu, polieterosulfonu, siarczku polifenyłenowego i żywic aminoformaldehydowych termoutwardzalnych. 20. Inhalator według zastrz. 1, znamienny tym, że polimer fluorowęglowodorowy jest w połączeniu z niefluorowęglowodorowym polimerem wybranym korzystnie z poliamidoimidu i polieterosulfonu. 21. Inhalator według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszanina polimeru zawiera PTFE i polieterosulfon. * * * Przedmiotem wynalazku jest inhalator z dozymetrem, którego wewnętrzne powierzchnie metalowe są w całości lub w części pokryte jednym lub kilkoma polimerami fluorowęglowodorowymi, w połączeniu z jednym lub kilkoma polimerami niefluorowęglowodorowymi. do podawania preparatu leku do inhalacji, zawierającego propionian flutykazonu lub jego fizjologicznie dopuszczalny solwat, i propelent fluorowęglowodorowy, ewentualnie w połączeniu z innymi, jednym lub kilkoma, farmakologicznie czynnymi środkami lub jedną lub kilkoma zarobkami. Leki do leczenia chorób układu oddechowego i chorób nosa podaje się często jako preparaty aerozolowe przez usta lub nos. Jeden z szeroko stosowanych sposobów podawania takich aerozolowych preparatów leków polega na wytwarzaniu zawiesiny leku w postaci drobnego proszku w skroplonym gazie, zwanym gazem pędnym (propelentem). Zawiesinę przechowuje się w zamkniętym pojemniku, zdolnym do przeciwstawienia się działaniu ciśnienia, niezbędnego do utrzymania propelentu w postaci ciekłej. Zawiesinę rozprasza się przez uruchomienie zaworu dozymetrycznego, przymocowanego do pojemnika. Zawór dozymetryczny jest wytworzony w taki sposób, aby zawsze uwalniał pewną, z góry określoną, masę preparatu leku, przy każdym uruchomieniu zaworu. Kiedy zawiesinę wytłacza się z pojemnika przez zawór dozymetryczny przez działanie wysokiej prężności pary propelentu, propelent szybko paruje, tworząc przemieszczający się z dużą prędkością obłok bardzo małych cząstek preparatu leku. Ten obłok cząstek kieruje się do nosa lub jamy ustnej chorego za pomocą aparatu tunelowego, utworzonego np. przez cylinder lub stożek o otwartym końcu. Jednocześnie z uruchomieniem zaworu dozymetrycznego aerozolu chory wprowadza cząstki leku do płuc lub jamy nosowej. Systemy podawania leków w ten sposób znane są jako inhalatory z dozymetrem ( metered dose inhalers - MDI ). Por. Peter Byron, Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Boca Raton, FL (1990), gdzie omówiono podstawy tej formy leczenia. Chorzy często stosują leki podawane za pomocą MDI do szybkiego leczenia groźnych, a niekiedy nawet zagrażających życiu zaburzeń oddychania. Jest zatem niezwykle ważne, aby zalecona dawka leku, podawanego choremu w postaci aerozolu, zawsze odpowiadała opisowi producenta i spełniała wymagania FDA (Administracja Żywności i Leków Stanów Zjednoczonych) i innych władz. Oznacza to, że każda dawka w puszce musi być identyczna w bardzo ścisłych granicach. Niektóre leki w postaci aerozolu mają tendencję do przywierania do powierzchni wewnętrznych, to znaczy do ścian puszki, zaworu i nasadek MDI. Może to spowodować istotne zmniejszenie ilości leku, który przy każdym uruchomieniu MDI dotrze do chorego, w porównaniu z ilością zalecaną. Problem ten występuje zwłaszcza przy stosowaniu fluorowodoroalkanów (znanych również po prostu jako fluorowęglowodorowe systemy propelentów, np. P134a i P227, nad którymi pracuj e się w ostatnich latach w celu zastąpienia chlorofluorowęglowodorów, takich jak P il, P114 i P12. Stwierdzono, że pokrycie wewnętrznych powierzchni puszki MDI mieszaniną polimerów fluorowęglowodorowych i niefluorowęglowodorowych według wynalazku nieoczekiwanie zmniejsza lub w zasadzie eliminuje problem przywierania i osadzania się leku na ścianach puszki, zapewniając w ten sposób podawane stałej dawki leku w postaci aerozolu z MDI, w porównaniu do opisanego w opisie patentowym EP,A, , zastosowanego do tego samego celu jedynie polimeru fluorowęglowego, nie mieszaniny, który używany do powlekania powierz--

4 chni wewnętrznych inhalatorów z dozymetrem zmniejsza osadzanie leku na ściankach inhalatora, ale go nie eliminuje, tak jak zastosowana mieszanina polimeru według wynalazku. Istotą wynalazku jest inhalator z dozymetrem, którego wewnętrzne powierzchnie metalowe są w całości lub w części pokryte jednym lub kilkoma polimerami fluorowęglowodorowymi, w połączeniu z jednym lub kilkoma polimerami niefluorowęglowodorowymi, do podawania preparatu leku do inhalacji, zawierającego propionian flutykazonu lub jego fizjologicznie dopuszczalny solwat, i propelent fluorowęglowodorowy, ewentualnie w połączeniu z innymi, jednym lub kilkoma, farmakologicznie czynnymi środkami lub jedną lub kilkoma zarobkami. Określenie inhalator z dozymetrem lub MDI oznacza urządzenie składające się z puszki, nasadki obciśniętej na wylocie puszki i zaworu dozymetrycznego, umieszczonego w nasadce, natomiast określenie system MDI oznacza MDI z odpowiednim aparatem tunelowym. Określenie puszka MDI oznacza pojemnik bez nasadki i zaworu. Określenie zawór dozymetryczny lub zawór MDI odnosi się do zaworu i związanych z nim mechanizmów uwalniających z góry określoną ilość preparatu leku z MDI po każdorazowym uruchomieniu. Aparat tunelowy może zawierać na przykład urządzenie uruchamiające zawór i cylindryczne lub stożkowe przejście, przez które lek może się przemieszczać z napełnionej puszki MDI przez zawór MDI do nosa lub ust chorego, np. ustnikowe urządzenie uruchamiające. Wzajemny stosunek części typowego MDI przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych , który włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie. Określenie polimery fluorowęglowodorowe oznacza polimer, w którym jeden lub kilka atomów wodoru łańcucha węglowodorowego zastąpiono atomami fluoru. Tak więc, do polimerów fluorowęglowodorowych należą polimery perfluorowęglowodorowe, fluorowodorowęglowodorowe, chlorofluorowęglowodorowe, chlorohydrofluorowęglowodorowe i ich inne pochodne podstawione atomem chlorowce. Polimery fluorowęglowodorowe mogą stanowić polimery rozgałęzione, homopolimery lub kopolimery. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr , który włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie, opisano związek steroidowy o działaniu przeciwzapalnym, znany pod nazwą chemiczną estru S-fluorometylowego kwasu [(6a, 11b, 16a, 17a)-6,9-difluoro-11-hydroksy-16-metylo-3-okso-17-(1-oksopropoksy)androsta-1,4,-dieno-17-karbotionowego i pod nazwą oficjalną propionian flutykazonu. Propionian flutykazonu w postaci aerozolu został zaakceptowany przez środowisko medyczne jako korzystny w leczeniu dychawicy oskrzelowej i wprowadzony na rynek pod nazwami handlowymi Flovent i Flonase. Określenie preparat leku oznacza propionian flutykazonu (lub jego fizjologicznie dopuszczalny solwat), ewentualnie w połączeniu z jednym lub kilkoma farmakologicznie czynnymi środkami, takimi jak inne środki przeciwzapalne, środki przeciwbólowe, lub inne leki działające na układ oddechowy i ewentualnie w połączeniu z jedną lub kilkoma zarobkami i propelentem fluorowęglowodorowym. Określenie zarobki, w rozumieniu niniejszego opisu, oznacza środki chemiczne, wykazujące niewielką aktywność farmakologiczną, lub nie wykazujące aktywności farmakologicznej (w stosowanych ilościach), ulepszające preparat leku lub działanie systemu MDI. Do zarobek należą np. środki powierzchniowo czynne, środki konserwujące, smakowe, przeciwutleniające, antyagregacyjne i współrozpuszczalniki, np. etanol i eter etylowy. Odpowiednie środki powierzchniowo czynne znane są w zasadzie ze stanu techniki; stanowią je np. środki opisane w Europejskim Zgłoszeniu Patentowym nr Środek powierzchniowo czynny stosuje się, korzystnie, w ilości 0,0001%-50% wagowo w stosunku do leku, korzystniej, 0,05-5% wagowo. Szczególnie korzystny środek powierzchniowo czynny stanowi 1,2-di[7-(F-heksylo)heksanoilo]-glicero-3-fosfo-N,N,N-trójmetyloetanoloamina, znana również jako 4-tlenek 3,5,9-trójoksa-4-fosfadokozano-1-aminium, 17,17,18,18,19,19,20,20, 21,21,22, trójdekafluoro-7-[(8, 8, 9, 9,10,10, 11,11,12,12,13,13,13-trójdekafluoro-1-oksotrójdecylo)oksy]-4-hydroksy-N,N,N,-trójmetylo-10-okso-, sól wewnętrzna. Składnikiem preparatu leku może być polarny współrozpuszczalnik, np. alkohol lub poliol C2-6-alifatyczny, np. etanol, izopropanol i glikol propylenowy, a korzystnie, etanol, w odpowiedniej ilości, jako jedyna zaróbka lub wraz z innymi zarobkami, np. środkami powierzchniowo

5 czynnymi. Korzystnie, preparat leku może zawierać 0,01-5% wagowo (w stosunku do propelentu) współrozpuszczalnika polarnego, np. etanolu, korzystnie, 0,1-5% wagowo, na przykład 0,1-1% wagowo. Specjaliści docenią, że preparat leku według wynalazku może, jeżeli jest to pożądane, zawierać propionian flutykazonu (lub jego fizjologicznie dopuszczalny solwat) w połączeniu z jednym lub kilkoma farmakologicznie czynnymi środkami. Leki te mogą stanowić dowolne odpowiednie leki korzystne w terapii inhalacyjnej. Odpowiednie leki można zatem dobierać np. z grupy, do której należą środki przeciwbólowe, takie jak kodeina, hydromorfon, ergotamina, fentanyl i morfina; preparaty przeciwdusznicowe, np. diltiazem; środki przeciwuczuleniowe, np. kromoglikan, ketotyfen i nedokromil; środki przeciwbakteryjne i przeciwpierwotniakowe, np. cefalosporyny, penicyliny, streptomycyna, sulfonamidy, tetracykliny i pentamidyna; przeciwhistaminowe, np. metapirylen, przeciwzapalne, np. beklometazon (np. dipropionian), flunizolid, budezonid, tipredan i acetonid triamcynolonu; przeciwkaszlowe, np. noskapina; rozszerzające oskrzela, np. salbutamol, salmeterol, efedryna, adrenalina, fenoterol, formoterol, izoprenalina, metaproterenol, fenylefryna, fenylpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalina, izoetaryna, tulobuterol, orcyprenalina, i (-)-4-amino-3,5-dichloro-α-[[[6-[2-(2-pirydynylo)etoksy]heksylo]-amino]metylo]benzenometanol; moczopędne, np. amiloryd; antycholinergiczne, np. ipratropium, atropina i oksytropium; hormony, np. kortyzon, hydrokortyzon i prednizolon; ksantyny, np. aminofilina, teofilinian choliny, teofilinian lizyny i teofilina; i białka i peptydy stosowane w lecznictwie, np. insulina i glukagon. Dla specjalisty będzie oczywiste, że leki można ewentualnie stosować w postaci soli (np. jako sole metali alkalicznych lub sole aminowe, lub jako kwasowe sole addycyjne), lub w postaci estrów np. niższych estrów alkilowych) lub solwatów (np. wodzianów) w celu optymalizacji aktywności i/lub stabilności leku i/lub w celu zmniejszenia do minimum rozpuszczalności leku w propelencie. Szczególnie korzystne preparaty leków zawierają propionian flutykazonu (lub jego fizjologicznie dopuszczalny solwat) w połączeniu z lekiem rozszerzającym oskrzela, takim jak salbutamol (np. w postaci wolnej zasady lub soli siarczanowej) lub salmeterol (np. w postaci soli hydroksynaftonianowej). Szczególnie korzystnym połączeniem leków jest połączenie propionianu flutykazonu i hydroksynaftonianu salmeterolu. Propelenty, w rozumieniu niniejszego opisu, oznaczają farmakologicznie obojętne ciecze o temperaturze wrzenia wynoszącej od temperatury pokojowej (25 C) do około -25 C, które same lub w połączeniach mają wysoką prężność pary w temperaturze pokojowej. Po uruchomieniu systemu MDI wysoka prężność pary propelentu w MDI powoduje wyrzucenie odmierzonej ilości preparatu leku na zewnątrz przez zawór dozymetryczny, po czym następuje bardzo szybkie wyparowanie propelentu i rozproszenie cząstek leku. Propelenty według niniejszego wynalazku stanowią fluorowęglowodory o niskiej temperaturze wrzenia, w szczególności 1,1,1,2-czterofluoroetan, znany również jako propelent 134a lub P134a i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan, znany również jako propelent 227 lub P227. Preparaty leku do zastosowania według niniejszego wynalazku mogą być wolne lub w zasadzie wolne od zarobek, np. środków powierzchniowo czynnych, współrozpuszczalników itp. Takie preparaty leku są korzystne, ponieważ mogą one być w zasadzie pozbawione smaku i zapachu, mniej drażniące i mniej toksyczne, niż preparaty zawierające zaróbki. Tak więc korzystny preparat leku składa się w zasadzie z propionianu flutykazonu, lub jego fizjologicznie dopuszczalnego solwatu, ewentualnie w połączeniu z jednym lub kilkoma farmakologicznie czynnymi środkami, w szczególności z salmeterolem (np. w postaci soli hydroksynaftonianowej), i z propelentu fluoro węglowodorowego. Korzystne propelenty stanowią 1,1,1,2-czterofluoroetan i 1,1,1,2,3,3,3, -heptafluoro-n-propan, lub ich mieszaniny, zwłaszcza 1,1,1,2-czterofluoroetan. Ponadto preparaty leku do zastosowania według niniejszego wynalazku mogą być wolne lub w zasadzie wolne od środków powierzchniowo czynnych. Tak więc korzystny preparat leku składa się w zasadzie z propionianu flutykazonu (lub jego fizjologicznie dopuszczalnego solwatu) ewentualnie w połączeniu z jednym lub kilkoma farmakologicznie czynnymi środkami, i z propelentu fluorowęglowodorowego i 0,01-5% wagowo, w stosunku do masy propelentu,

6 współrozpuszczalnika polarnego, przy czym preparat ten jest w zasadzie wolny od środków powierzchniowo czynnych. Korzystne propelenty stanowią 1,1,1,2-czterofluoroetan i 1,1,1,2,3,3,3, -heptafluoro-n-propan, lub ich mieszaniny, zwłaszcza 1,1,1,2-czterofluoroetan lub 1,1,1,2,3,3,3, -heptafluoro-n-propan. Puszkę i nasadkę MDI wytwarza się najczęściej z aluminium lub stopu aluminium, jakkolwiek można również stosować inne metale, na które preparat leku nie działa, takie jak stal nierdzewna, stop miedzi lub blacha biała. Puszkę MDI można również wytwarzać ze szkła lub plastyku. Korzystnie jednakże, puszki MDI według niniejszego wynalazku wytwarza się z aluminium lub jego stopu. Korzystnie, można stosować wzmocnione puszki MDI, wytworzone z aluminium lub stopu aluminium. Takie wzmocnione puszki MDI wytrzymują szczególnie trudne warunki, powstające w czasie pokrywania powłoką i utwardzania, np. szczególnie wysoką temperaturę, niezbędną w przypadku niektórych polimerów fluorowęglowodorowych. Do wzmocnionych puszek MDI o zmniejszonej tendencj i do odkształcania w wysokiej temperaturze należą puszki MDI o ścianach bocznych i podstawie o zwiększonej grubości oraz puszki MDI o podstawie w zasadzie elipsoidalnej (co zwiększa kąt między ścianami bocznymi a podstawą puszki), zamiast półkulistej podstawy standardowych puszek MDI. Puszki MDI o podstawie elipsoidalnej wykazują ponadto dalsze korzystne właściwości ułatwiające proces pokrywania. Zawór dozymetryczny (dozymetr) składa się z części wytwarzanych zwykle ze stali nierdzewnej, farmakologicznie obojętnego i opornego na działanie propelentu polimeru, takiego jak acetal, poliamid (np. Nylon ), poliwęglan, poliester, polimer fluorowęglowodorowy (np. Teflon ) lub z połączenia tych materiałów. Ponadto w zaworze i dookoła niego stosuje się uszczelki i pierścienie o przekroju okrągłym, wytworzone z różnych materiałów (np. kauczuki nitrylowe, poliuretan, żywica acetylowa, polimery fluorowęglowodorowe) lub z innych materiałów elastomerycznych. Do polimerów fluorowęglowodorowych stosowanych według wynalazku należą polimery fluorowęglowodorowe wytworzone z wielokrotności jednej lub kilku następujących jednostek monomerowych: czterofluoroetylen (PTFE), fluorowana żywica etylenowopropylenowa (FEP), perfluoroalkoksyalkan (PFA), czterofluoroetylen etylenowy (ETFE); fluorek winylodienu (PVDF) i chlorowany czterofluoroetylen etylenowy. Korzystne są polimery fluorowane o względnie wysokim stosunku fluoru do węgla, takie jak polimery perfluorowęglowodorowe, np. PTFE, PFA i FEP. Polimer fluorowany jest zmieszany z polimerami niefluorowanymi, takimi jak poliamidy, poliimidy, sulfony polieterowe, siarczki polifenylenowe i termoutwardzalne żywice aminowoformaldehydowe. Te dodane polimery poprawiają adhezję powłoki polimerowej do ścian puszki. Korzystne mieszaniny polimerów stanowią PTFE/FEP/poliamidoimid, PTFE/sulfon polieterowy (PES) i FEP-benzoguanoamina. Szczególnie korzystne powłoki stanowią powłoki z czystego PFA, FEP i mieszanin PTFE i sulfonu polieterowego (PES). Polimery fluorowęglowodorowe są dostępne na rynku pod nazwami handlowymi takimi jak Teflon, Tefzel, Halar, Hostaflon, Polyflon i Neoflon. Do gatunków polimerów należą FEP DuPont , PFA DuPont , PTFE-PES DuPont , PTFE-FEP-poliamidoimid DuPont 856P23485, proszek FEP DuPont 532 i PFA Hoechst 6900n. Grubość powłoki wynosi od około 1 pm do około 1 mm. Korzystnie, grubość powłoki wynosi od około 1μ m do około 100 μm, np. 1 μm, -25 μm. Powłoki można nakładać w jednej lub wielu warstwach. Korzystnie, polimery fluorowęglowodorowe według wynalazku nakłada się na puszki MDI wytworzone z metalu, w szczególności puszki MDI wytworzone z aluminium lub jego stopu. Wielkość cząstki konkretnego (np. mikronizowanego) leku powinna być taka, aby umożliwić inhalację w zasadzie całego leku do płuc po podaniu preparatu aerozolowego; wielkość ta wynosi zatem poniżej 100 mikronów, korzystnie, mniej niż 20 mikronów, najkorzystniej, 1-10 mikronów, np. 1-5 mikronów.

7 Końcowy preparat aerozolowy zawiera, korzystnie, 0,005-10% wagowo, korzystniej, 0,005-5% wagowo, najkorzystniej 0,01-1% wagowo leku w stosunku do całkowitej masy preparatu. Kolejną cechą niniejszego wynalazku jest inhalator z dozymetrem, którego wewnętrzne powierzchnie metalowe są w całości lub części pokryte jednym lub kilkoma polimerami fluorowęglowodorowymi, w połączeniu z jednym lub kilkoma polimerami fluorowęglowodorowymi, do rozpraszania preparatu leku do inhalacji, zawierającego propionian flutykazonu i propelent fluorowęglowodorowy, ewentualnie w połączeniu z jednym lub kilkoma farmakologicznie czynnymi środkami i jedną lub kilkoma zaróbkami. Szczególną cechą niniejszego wynalazku jest MDI, którego wewnętrzne powierzchnie metalowe, w części lub w zasadzie w całości pokryto PFA lub FEP, lub systemami mieszanin żywic fluoropolimerowych, takimi jak PTFE-PES, ewentualnie z primerową powłoką poliamidoimidową lub polieterosulfonową do uwalniania preparatu leku, jak to opisano powyżej. Korzystne preparaty leku do zastosowania w tym MDI składają się głównie z propionianu flutykazonu (lub jego fizjologicznie dopuszczalnego solwatu), ewentualnie w połączeniu z jednym lub kilkoma farmakologicznie czynnymi środkami, zwłaszcza z salmeterolem (np. w postaci soli hydroksynafitonianowej), i z propelentu fluoro węglowodorowego, zwłaszcza 1,1,1,2-czterofluoroetanu, 1,1,1,2,3,3,3, -heptafluoropropanu, lub ich mieszanin, korzystnie, z 1,1,1,2-czterofluoroetanu. Korzystnie, puszkę MDI wytwarza się z aluminium lub ze stopu aluminium. Puszkę MDI można pokrywać sposobami znanymi ze stanu techniki metalizowania. Na przykład, metal, taki jak aluminium lub stal nierdzewna, można pokrywać i utwardzać na etapie drutu, stanowiącego materiał wyjściowy, przed wyciąganiem lub wytłaczaniem go w kształt puszki. Sposób ten nadaje się do zastosowania na skalę przemysłową z dwóch powodów. Po pierwsze, sposoby pokrywania drutu, stanowiącego materiał wyjściowy, są dobrze rozwinięte, i na rynku obecnych jest kilku producentów, którzy mogą wytwarzać powlekany drut metalowy z dużą jednorodnością i w szerokim zakresie grubości. Po drugie, wstępnie powleczony materiał wyjściowy można wytłaczać lub wyciągać z dużą prędkością i precyzją, stosując w zasadzie te same sposoby, co przy wytłaczaniu lub wyciąganiu niepowleczonego materiału wyjściowego. Innym sposobem uzyskania puszek z powłoką jest elektrostatyczne powlekanie suchym proszkiem lub powlekanie natryskowe wnętrza wytworzonych puszek MDI z zastosowaniem preparatów powlekających mieszanin polimerów fluorowanych/niefluorowanych i następnie poprzez utwardzanie. Wytworzone puszki MDI można również zanurzać w preparacie powlekających mieszanin polimer fluorowęglowodorowy/polimer i utwardzać; w ten sposób uzyskuje się powłokę wewnątrz i na zewnątrz puszki. Preparat mieszaniny polimer fluorowęglowodorowy/polimer można również wlewać do wnętrza puszek MDI i następnie odpompowywać, uzyskując w ten sposób powłokę polimerową wewnątrz. Korzystnie, dla ułatwienia wytwarzania, wytworzone puszki MDI pokrywa się natryskowo mieszaniną polimer fluorowany/polimer. Mieszaninę polimer fluorowęglowodorowy/polimer można również wytwarzać in situ na ścianach puszki, stosując polimeryzację plazmatyczną monomerów fluorowęglowodorowych. Można wdmuchiwać błonkę polimeru fluorowęglowodorowego do wnętrza puszek MDI, tak aby utworzyły się torby. Jako materiał wyjściowy do wytworzenia błonki można stosować różne polimery fluorowęglowodorowe, takie jak ETFE, FEP i PTFE. Odpowiednia temperatura utwardzania zależy od mieszaniny polimer fluorowęglowodorowy/polimer, dobranej do pokrywania, i od zastosowanego sposobu pokrywania. Jednakże, dla pokrywania drutu i pokrywania metodą natryskową niezbędne jest zwykle zastosowanie temperatury powyżej temperatury topnienia polimeru, np. około 50 C powyżej temperatury topnienia przez czas do około 20 minut, np. przez około 5-10 minut, np. około 8 minut, lub inaczej, zależnie od potrzeb. Dla wyżej wymienionych korzystnych lub szczególnie korzystnych mieszanin polimer fluorowęglowodorowy/polimer odpowiednia jest temperatura utwardzania od około 300 C do około 400 C, np. około C. Dla polimeryzacji plazmatycznej można typowo stosować temperaturę od około 20 C do około 100 C.

8 MDI według niniejszego wynalazku można wytwarzać sposobami znanymi ze stanu techniki (np. por. Byron, powyżej, i patent Stanów Zjednoczonych ), zastępując puszki konwencjonalne puszkami pokrytymi polimerem fluorowanym. To znaczy, propionian flutykazonu i inne składniki preparatu umieszcza się w puszce aerozolowej pokrytej polimerem fluorowanym. Puszkę zaopatruje się w nasadkę, którą obciska się na miejscu. Zawiesinę leków w propelencie fluorowęglowodorowym w postaci ciekłej można wprowadzać przez zawór dozymetryczny, jak to opisano w patencie Stanów Zjednoczonych , włączonym do niniejszego opisu przez przywołanie. MDI, których ściany wewnętrzne pokryte są powłoką fluorowęglowodorową, można stosować w praktyce medycznej w podobny sposób, jak MDI niepokrywane, które są obecnie używane w praktyce klinicznej. Jednakże MDI według niniejszego wynalazku są szczególnie korzystne do pomieszczenia i podawania preparatów leków do inhalacji z propelentami fluorowodoroalkanowymi fluorowęglowodorowymi, takimi jak 134a, zawierającymi niewielką ilość lub w zasadzie nie zawierającymi zaróbek, które mają tendencję do osadzania się i przywierania do ścian wewnętrznych i części systemu MDI. W niektórych przypadkach korzystne jest podawanie leku do inhalacji w zasadzie bez zaróbek, np. wtedy, gdy chory może być uleczony na zaróbkę, lub wtedy, gdy lek reaguje z zaróbką. MDI zawierające wyżej opisane preparaty, systemy MDI i zastosowanie takich systemów MDI do leczenia chorób układu oddechowego, np. dychawicy oskrzelowej, stanowią dalsze cechy niniejszego wynalazku. Dla specjalistów oczywiste będzie, że można łatwo dokonywać modyfikacji niniejszego wynalazku bez wychodzenia poza jego zakres. Ochrona patentowa będzie obejmować przedmiot wynalazku włącznie z wszelkimi takimi modyfikacjami. Następujące nieograniczające przykłady służą do zilustrowania wynalazku. Przykłady Przykład 1. Standardowe puszki MDI o pojemności 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) pokryto natryskowo (Livingstone Coatings, Charlotte, NC) primerem (DuPont ) i utwardzono standardowym sposobem zalecanym przez producenta, następnie ponownie pokryto je natryskowo, stosując FEP lub PFA (odpowiednio, DuPont i ) i utwardzono standardowym sposobem zalecanym przez producenta. Grubość powłoki wynosi około 10 μm-50 μm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze (por. zgłoszenie PCT nr W094/ PCT/EP94/00921), zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 20 mg propionianu flutykazonu w około 12 g P134a. Przykład 2. Standardowy arkusz aluminium o grubości 0,46 mm (United Aluminium) pokryto natryskowo (DuPont, Wilmington, DE) stosując FEP (DuPont ) i utwardzono. Z arkusza tego wytwarzano następnie puszki metodą głębokiego tłoczenia (Presspart Inc., Cary, NC). Grubość powłoki wynosi około 10 μm-50 pm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 40 mg propionianu flutykazonu w około 12 g P134a. Przykład 3. Standardowe puszki MDI o pojemności 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) pokryto natryskowo mieszaniną PTFE-PES (DuPont), wytwarzając pojedynczą powłokę, i utwardzono standardowym sposobem zalecanym przez producenta. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 μm a około 20 μm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg lub 4,4 mg mikronizowanego propionianu flutykazonu w około 12 g P134a. Przykład 4. Standardowe puszki MDI o pojemności 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) pokryto natryskowo mieszaniną PTFE-FEP-poliamidoimid (DuPont), i utwardzono standardowym sposobem zalecanym przez producenta. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 μm a około 20 μm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg lub 4,4 mg mikronizowanego propionianu flutykazonu w około 12 g P134a.

9 Przykład 5. Standardowe puszki MDI o pojemności 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) pokryto natryskowo proszkiem FEP (DuPont FEP 532), stosując pistolet elektrostatyczny. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 μm a około 20 μm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg lub 4,4 mg mikronizowanego propionianu flutykazonu w około 12 g P134a. Przykład 6. Standardowy arkusz aluminium o grubości 0,46 mm pokryto natryskowo FEP-benzoguanoaminą i utwardzono. Z arkusza tego wytwarzano następnie puszki metodą głębokiego tłoczenia. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg lub 4,4 mg mikronizowanego propionianu flutykazonu w około 12 g P134a. Przykład 7. Standardowe puszki MDI o pojemności 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) pokryto natryskowo wodną dyspersją PFA (Hoechst PFA-6900n) i utwardzono. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 μm a około 20 μm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg lub 4,4 mg mikronizowanego propionianu flutykazonu w około 12 g P134a. Przykład 8. Standardowe puszki MDI o pojemności 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) pokryto natryskowo mieszaniną PTFE-PES (DuPont), wytwarzając pojedynczą powłokę, i utwardzono standardowym sposobem zalecanym przez producenta. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 μm a około 20 μm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 8,8 mg, 22 mg lub 44 mg mikronizowanego propionianu flutykazonu z około 6,4 mg mikronizowanego hydroksynafitonianu salmeterolu w około 12 g P134a. Przykład 9. Standardowe puszki MDI o pojemności 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) pokryto natryskowo mieszaniną PTFE-FEP-poliamidoimid (DuPont), i utwardzono standardowym sposobem zalecanym przez producenta. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 μm a około 20 μm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 8,8 mg, 22 mg lub 44 mg mikronizowanego propionianu flutykazonu z około 6,4 mg mikronizowanego hydroksynaftonianu salmeterolu w około 12 g P134a. Przykład 10. Standardowe puszki MDI o pojemności 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) pokryto natryskowo proszkiem FEP (DuPont FEP 532), stosując pistolet elektrostatyczny. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 μm a około 20 μm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 8,8 mg, 22 mg lub 44 mg mikronizowanego propionianu flutykazonu z około 6,4 mg mikronizowanego hydroksynaftonianu salmeterolu w około 12 g P134a. Przykład 11. Standardowy arkusz aluminium o grubości 0,46 mm pokryto natryskowo FEP-benzoguanoaminą i utwardzono. Z arkusza tego wytwarzano następnie puszki metodą głębokiego tłoczenia. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 8,8 mg, 22 mg lub 44 mg mikronizowanego propionianu flutykazonu z około 6,4 mg mikronizowanego hydroksynaftonianu salmeterolu w około 12 g P134a. Przykład 12. Standardowe puszki MDI o pojemności 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) pokryto natryskowo wodną dyspersją PFA (Hoechst PFA-6900n) i utwardzono. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 μm a około 20 μm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 8,8 mg, 22 mg lub 44 mg mikronizowanego propionianu flutykazonu z około 6,4 mg mikronizowanego hydroksynaftonianu salmeterolu w około 12 g P134a. Przykład 13. Standardowe puszki MDI o pojemności 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) pokryto natryskowo mieszaniną PTFE-PES (DuPont), wytwarzając pojedynczą powłokę, i utwardzono standardowym sposobem zalecanym przez producenta. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 μm a około 20 μm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 5,5 mg, 13,8 mg lub 27,5 mg

10 mikronizowanego propionianu flutykazonu z około 4 mg mikronizowanego hydroksynaftonianu salmeterolu w około 8 g P134a. Przykład 14. Standardowe puszki MDI o pojemności 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) pokryto natryskowo mieszaniną PTFE-FEP-poliamidoimid (DuPont), i utwardzono standardowym sposobem zalecanym przez producenta. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 μm a około 20 μm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 5,5 mg, 13,8 mg lub 27,5 mg mikronizowanego propionianu flutykazonu z około 4 mg mikronizowanego hydroksynaftonianu salmeterolu w około 8 g P134a. Przykład 15. Standardowe puszki MDI o pojemności 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) pokryto natryskowo proszkiem FEP (DuPont FEP 532), stosując pistolet elektrostatyczny. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 μm a około 20 μm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 5,5 mg, 13,8 mg lub 27,5 mg mikronizowanego propionianu flutykazonu z około 4 mg mikronizowanego hydroksynaftonianu salmeterolu w około 8 g P134a. Przykład 16. Standardowy arkusz aluminium o grubości 0,46 mm pokryto natryskowo FEP-benzoguanoaminą i utwardzono. Z arkusza tego wytwarzano następnie puszki metodą głębokiego tłoczenia. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 5,5 mg, 13,8 mg lub 27,5 mg mikronizowanego propionianu flutykazonu z około 4 mg mikronizowanego hydroksynaftonianu salmeterolu w około 8 g P134a. Przykład 17. Standardowe puszki MDI o pojemności 12,5 ml (Presspart lnc., Cary,NC) pokryto natryskowo wodną dyspersją PFA (Hoechst PFA 6900n) i utwardzono. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 μm a około 20 μm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 5,5 mg, 13,8 mg lub 27,5 mg mikronizowanego propionianu flutykazonu z około 4 mg mikronizowanego hydroksynaftonianu salmeterolu w około 8 g P134a. Przykłady Powtarza się przykłady 3-7, z tą różnicą, że przez zawór wprowadza się zawiesinę około 13,3 mg mikronizowanego propionianu flutykazonu w około 21,4 g P227. Przykłady Powtarza się przykłady 3-7, z tą różnicą, że przez zawór wprowadza się około 66 mg, lub około 6,6 mg, mikronizowanego propionianu flutykazonu w około 182 mg etanolu i około 18,2 g P134a. Przykłady Powtarza się przykłady 3-27, z tą różnicą, że stosuje się zmodyfikowane puszki MDI o pojemności 12,5 ml, o w zasadzie elipsoidalnej podstawie (Presspart Inc., Cary, NC). Stwierdzono, że uwalnianie dawek z MDI, testowanych w warunkach symulacji, jest niezmienne, natomiast kontrolne MDI, wytworzone z zastosowaniem puszek niepowlekanych, wykazują istotne zmniejszenie uwalnianej dawki w miarę ich używania. Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.