Chłoniak anaplastyczny z dużych komórek trzy różne jednostki chorobowe

OPIS PRZYPADKU Paweł Kurczab Oddział Chemioterapii, Podkarpacki Ośrodek Onkologiczny, Szpital Specjalistyczny w Brzozowie NZOZ Mrukmed, Poradnia Onkologiczna z Oddziałem Chemioterapii Dziennej w Rzeszowie Chłoniak anaplastyczny z dużych komórek trzy różne jednostki chorobowe Anaplastic large cell lymphoma three different entities Adres do korespondencji: Lek. Paweł Kurczab Oddział Chemioterapii, Podkarpacki Ośrodek Onkologiczny w Brzozowie ul. Bielawskiego 18, 36 200 Brzozów Tel. +48 (13) 430 96 71 Faks: +48 (13) 430 96 71 e-mail: pawelkurczab@poczta.onet.pl STRESZCZENIE Chłoniak anaplastyczny z dużych komórek (ALCL) jest rzadko występującym nowotworem układu chłonnego wywodzącym się z limfocytów T. Obecnie według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) wśród rozpoznań ALCL rozróżnia się trzy odrębne jednostki chorobowe: skórną i dwie układowe (ALK+ i ALK ), różniące się zarówno cechami klinicznymi, jak i podłożem genetycznym oraz częściowo obrazem histopatologicznym i immunofenotypem. Prawidłowe rozpoznanie każdego typu chłoniaka ALCL jest niezwykle ważne, gdyż determinuje właściwe leczenie. W pracy przedstawiono przypadek 61-letniej chorej z oporną na leczenie układową ALK postacią tego chłoniaka oraz scharakteryzowano pokrótce tę jednostkę chorobową. Słowa kluczowe: chłoniak anaplastyczny z dużych komórek, kinaza ALK, chemioterapia, radioterapia Onkologia w Praktyce Klinicznej 2011, tom 7, nr 3, 146 151 Copyright 2011 Via Medica ISSN 1734 3542 ABSTRACT Anaplastic large cell lymphoma (ALCL) is rare entity derived from T-lymphocytes. In the classification of World Health Organisation (WHO) ALCL is divided into cutaneous and two systemic types (ALK+ and ALK ), differring in terms of clinical features, genetic changes and partly histopathology and immunophenotype. Proper diagnosis is crucial and determines treatment. I present a case of 61-year-old woman with resistant to treatment systemic ALK-type of ALCL and briefly describe this disease entity. Key words: anaplastic large cell lymphoma, anaplastic lymphoma kinase, chemotherapy, radiotherapy Onkol. Prak. Klin. 2011; 7, 3: 146 151 Wstęp Chłoniak anaplastyczny z dużych komórek (ALCL, anaplastic large cell lymphoma) to rzadki nowotwór układu chłonnego według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organisation) należący do chłoniaków z obwodowych limfocytów T/NK. Zgodnie z tą klasyfikacją wyodrębnia się obecnie trzy rodzaje ALCL o odmiennych cechach klinicznych: postać skórną i dwie układowe (ALK+ i ALK ) [1, 2]. Niezmiernie ważne jest prawidłowe rozpoznanie i odróżnienie postaci skórnej od systemowych z wtórnym zajęciem skóry, a także różnicowanie z innymi nowotworami układu chłonnego, gdyż właściwa diagnoza ma zasadnicze znaczenie dla wyboru leczenia. Opis przypadku Pacjentka w wieku 61 lat zgłosiła się do lekarza z powodu dwóch zmian guzowatych w prawym nadobojczyku z towarzyszącym stanem zapalnym skóry, które zauważyła pod koniec marca 2008 r. Ponadto chora zgłaszała zmniejszenie masy ciała (ok. 5 kg/2 miesiące) oraz stany podgorączkowe do 37,5 C. W wykonanej biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej zmiany powierzchow- 146

Paweł Kurczab, Chłoniak anaplastyczny z dużych komórek nej stwierdzono treść ropną, natomiast na podstawie badania histopatologicznego wycinków rozpoznano wariant piogeniczny pierwotnego skórnego chłoniaka anaplastycznego, stwierdzając liczne komórki olbrzymie wielojądrowe, z wyraźnymi kwasochłonnymi jąderkami, o morfologii podobnej do komórek R-S oraz o immunofenotypie: CD30+ (reakcja błonowa oraz okołojądrowa), CD 15+/ (słaba reakcja w pojedynczych dużych komórkach), CD20, CD3, CK, EMA, ALK1, S100, granzym B, CD56, CD8, CD4+/. Przeprowadzono ocenę stopnia zaawansowania, która sugerowała rozpoznanie układowego ALCL, mimo nie do końca charakterystycznego immunofenotypu, który mógłby sugerować także rozpoznanie chłoniaka z obwodowych limfocytów T (PTCL-NOS, peripheral T-cell lymphoma not otherwise specified): stwierdzono obustronnie patologiczne węzły chłonne szyjne i nadobojczykowe, pojedyncze przytchawicze i okna aortalno-płucnego, patologiczną masę w górnej części śródpiersia przedniego oraz kilka podopłucnowych guzków w obu płucach (prowdopodobnie łagodnych) i ślad płynu w osierdziu; w trepanobiopsji szpik był bez nacieku. Stopień zaawansowania określono na IIB. W morfologii krwi obserwowano nieznaczną niedokrwistość, według klasyfikacji Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 1. stopnia, w badaniach biochemicznych nie wykazano istotnych odchyleń. Od lipca do grudnia 2008 r. chora otrzymała 7 kursów chemioterapii CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon), z dobrą, także hematologiczną, tolerancją leczenia. W kontrolnym badaniu tomografii komputerowej wykonanym w trakcie chemioterapii CHOP stwierdzono całkowitą remisję (CR, complete remission) zmiany w śródpiersiu, fizykalnie częściową remisję (PR, partial remission) w nadobojczyku. W styczniu i lutym 2009 r. u chorej zastosowano radioterapię na śródpiersie i układ chłonny szyi (36 Gy/20 fr + boost na węzły szyjne prawe do dawki 42 Gy/23 fr). Dwa miesiące po zakończeniu leczenia I rzutu (kwiecień 2009 r.) stwierdzono wznowę w prawej okolicy nadobojczykowej, potwierdzoną badaniem histopatologicznym. Przeprowadzona ponownie ocena zaawansowania klinicznego wykazała także wznowę w śródpiersiu, obecność drobnych guzków w obu płucach, pakiet węzłowy w prawej pasze; nie stwierdzono zajęcia szpiku w trepanobiopsji. Wyniki badań laboratoryjnych ponownie wykazały niewielką niedokrwistość (1. stopnia). Pacjentkę zakwalifikowano do chemioterapii II rzutu, a w przypadku chemiowrażliwości do terapii wysokodawkowanej wspomaganej przeszczepem autologicznych krwiotwórczych komórek macierzystych (przeprowadzono pod tym kątem konsultację w Klinice Hematologii CMUJ w Krakowie). Od czerwca do sierpnia 2009 r. chora otrzymała IV kursy chemioterapii według schematu ESHAP (etopozyd, metylprednizolon, cytarabina, cisplatyna). Po drugim kursie podjęto próbę mobilizacji i kolekcji komórek macierzystych z krwi obwodowej, jednak pomimo wkłucia centralnego nie udało się zapewnić minimalnego przepływu krwi, ponadto stwierdzono niezbyt wysoką liczbę komórek CD34+ we krwi obwodowej zadecydowano o odstąpieniu od dalszych prób. W trakcie chemioterapii II rzutu uzyskano CR w prawej pasze, znaczną PR w nadobojczyku, natomiast w badaniu tomografii komputerowej (CT, computed tomography) wykonanym po trzecim kursie wykazano powiększenie zmiany w śródpiersiu przednim, jednak ze znaczną strefą martwicy, oraz prawdopodobnie zwiększenie liczby drobnych guzków w płucach. Ogólna tolerancja trzech pierwszych kursów leczenia była dobra, czwartego średnia, chociaż ze względu na znaczne powikłania hematologiczne pacjentka wymagała przetoczenia w sumie 8 j. koncentratu krwinek czerwonych, stosowano także profilaktycznie czynniki wzrostu granulocytów. Z powodu niecharakterystycznych dolegliwości neurologicznych w sierpniu 2009 r. wykonano badanie CT głowy oraz badanie płynu mózgowo-rdzeniowego, nie stwierdzając zmian mogących sugerować zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Około 6 tygodni po czwartym kursie ESHAP (październik 2009 r.) wykonano badanie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET, positron emission tomography), w którym wykazano zmiany o charakterze rozrostowym: masę węzłową przykręgosłupowo po stronie prawej, naciekającą kręgi C5-Th1 (SUV, standardized uptake value = 12,76), masę w śródpiersiu przednim (SUV = 19,64, bez cech martwicy), ponadto stwierdzono podwyższony metabolizm glukozy w drobnych węzłach chłonnych podobojczykowych lewych i pachowych prawych oraz w obrębie kręgów Th7-L5 (SUV = 5,67). Ze względu na oporność na dotychczasowe leczenie systemowe chorą skierowano do Centrum Onkologii w Warszawie, gdzie zakwalifikowano ją do badania klinicznego oceniającego efektywność i tolerancję romidepsyny u pacjentów z progresją lub nawrotem chłoniaka z obwodowych limfocytów T. W listopadzie 2009 r. chora otrzymała dwie dawki tego leku, jednak ze względu na bardzo złą tolerancję leczenia (znaczne osłabienie, uogólnione dolegliwości bólowe) zrezygnowała z dalszego udziału w badaniu. Ze względu na dość dobry stan ogólny pacjentki podjęto próbę dalszego leczenia systemowego. Wykonano ponownie trepanobiopsję nie stwierdzając cech zajęcia szpiku, w badaniach laboratoryjnych utrzymywała się niedokrwistość. Ze względu na pozytywne doniesienia o skuteczności gemcytabiny w leczeniu chłoniaków T-komórkowych rozważano ten rodzaj chemioterapii, jednak z przyczyn formalnych konieczność złożenia wniosku o pozwolenie na zastosowanie chemioterapii niestandardowej i występujące wówczas problemy z uzyskaniem zgody Narodowego Funduszu Zdrowia 147

ONKOLOGIA W PRAKTYCE KLINICZNEJ 2011, tom 7, nr 3 (NFZ), podjęto próbę leczenia biodrybiną. Po dwóch kursach kladrybiny (2CdA) ze względu na progresję kliniczną wykonano badania obrazowe, które potwierdziły powiększenie zmiany w śródpiersiu. Stan ogólny chorej pozostawał dość dobry, dlatego od lutego 2010 r. rozpoczęto chemioterapię według schematu CLVMBD (tzw. schemat św. Bartłomieja, zawierający lomustynę, winblastynę, metotreksat, bleomycynę, chlorambucyl i deksametazon, stosowany w leczeniu paliatywnym pacjentów z chłoniakiem Hodgkina). Leczenie przebiegało z akceptowalną tolerancją, okresowo występowały epizody duszności i bólu w klatce piersiowej, związane z chorobą podstawową, konieczne było także okresowe przetaczanie koncentratu krwinek czerwonych. Po 2 miesiącach leczenia (kwiecień 2010 r.) w badaniu CT stwierdzono remisję o około 15% stabilizacja według kryteriów Response Evaluation Criteria In Solid Tumours (RECIST), którą potwierdzono w badaniu CT po kolejnych 3 miesiącach leczenia (lipiec 2010 r.). Leczenie kontynuowano do sierpnia 2010 r., kiedy to stwierdzono progresję choroby nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego pacjentki, pojawiły się zmiany ogniskowe w wątrobie. Odstąpiono od dalszej chemioterapii, utrzymano systemową steroidoterapię. Około 2 miesiące później (informacja od rodziny) nastąpił zgon chorej. Dyskusja Po raz pierwszy chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek opisano w 1985 r. Obecnie, biorąc pod uwagę wyniki badań genetycznych, obraz histopatologiczny, immunofenotyp oraz cechy kliniczne, wśród ALCL wyróżnia się trzy odrębne jednostki chorobowe: skórną, układową ALK+ i układową ALK, zaliczając je do chłoniaków wywodzących się z obwodowych limfocytów T. Pierwotnie skórny chłoniak anaplastyczny z dużych komórek (C-ALCL, primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma) wraz z lymphomatoid papulosis (oraz przypadkami granicznymi) zalicza się do tak zwanych pierwotnie skórnych CD30-dodatnich T-komórkowych zaburzeń limfoproliferacyjnych (primary cutaneous CD30-positive T-cell lymphoproliferative disorders). Stanowią one drugą pod względem częstości grupę skórnych chłoniaków T-komórkowych (ok. 3) [1] i jedynie około 0,2% wśród wszystkich nowotworów układu chłonnego [3]. Chłoniak C-ALCL występuje zazwyczaj u starszych chorych (mediana wieku 60 lat), częściej u mężczyzn (M:K = 2 3:1). Zmiany skórne lokalizują się głównie na tułowiu, twarzy, kończynach i pośladkach, zazwyczaj pod postacią pojedynczych guzków i guzów, czasami zmian grudkowych, często towarzyszy im owrzodzenie [1]. U około 2 chorych występują zmiany wielomiejscowe. Czasami obserwuje się samoistną częściową lub całkowitą regresję zmian. Pozaskórne uogólnienie występuje u około 10 2 pacjentów i zazwyczaj dotyczy regionalnych węzłów chłonnych, natomiast nawroty najczęściej dotyczą skóry. Lymphomatoid papulosis (LyP) klasyfikuje się jako niezłośliwy (pod względem klinicznym), choć często monoklonalny rozrost limfocytów T. Zmiany pod postacią swędzących grudek lub guzków, ulegających niekiedy zmianom martwiczym, zajmują skórę najczęściej tułowia i kończyn, rzadko śluzówki jamy ustnej. Może występować w każdym wieku, choć najczęściej w średnim (5. dekada życia, M:K = 1,5:1). Charakteryzuje się przewlekłym, nawracającym charakterem i samoistnym zanikaniem (zazwyczaj w przeciągu 3 12 tygodni), często z pozostawieniem powierzchownej blizny. U około 10 2 pacjentów występuje zarówno przed pojawieniem się Lyp, jednocześnie, jak i później inny chłoniak, najczęściej ziarniniak grzybiasty (MF, mycosis fungoides), C-ALCL lub chłoniak Hodgkina (HD, Hodgkin s disease). Przypadki graniczne pomiędzy C-ALCL oraz LyP to te jednostki chorobowe, które trudno jednoznacznie wyjściowo sklasyfikować na podstawie badania patologicznego i obrazu klinicznego, jakkolwiek zazwyczaj umożliwia to przebieg choroby [1]. Układowy ALK+ chłoniak anaplastyczny z dużych komórek najczęściej występuje w pierwszych trzech dekadach życia (M:K = 1,5:1). Stanowi około chłoniaków nie-hodgkinowskich u dorosłych i około 10 2 u dzieci [1]. Chłoniak ten zajmuje zarówno węzły chłonne, jak i lokalizacje pozawęzłowe, najczęściej skórę, kości, tkanki miękkie, płuca i wątrobę. Zajęcie szpiku, często nieznaczne, stwierdza się u około 3 chorych. Manifestacja białaczkowa występuje czasami w tak zwanym typie ALCL z małych komórek. U większości pacjentów w momencie rozpoznania choroba jest w III lub IV stopniu zaawansowania, u około 75% występują objawy ogólne. Układową postać ALCL ALK obecnie traktuje się jako odrębną jednostkę chorobową różniącą się obrazem klinicznym i immunofenotypem zarówno od postaci ALK+, jak i pozostałych chłoniaków z obwodowych limfocytów T. Najczęściej występuje pomiędzy 40. a 65. rokiem życia, nieznacznie częściej u mężczyzn (M:F = 1,5:1). Może zajmować zarówno węzły chłonne, jak i lokalizacje pozawęzłowe, choć rzadziej niż chłoniak ALK+ (najczęściej kości, tkanki miękkie i skórę) [1]. U większości pacjentów stwierdza się III lub IV stopień zaawansowania, z obecnością objawów ogólnych. Różnice kliniczne pomiędzy systemowym ALK+ a ALK ALCL przedstawiono w tabeli 1. Omawiane jednostki chorobowe różnią się częściowo obrazem histologicznym (który jest także bardzo zróżnicowany w obrębie każdego z wymienionych typów chłoniaka), immunofenotypem oraz cechami genetycznymi. 148

Paweł Kurczab, Chłoniak anaplastyczny z dużych komórek Tabela 1. Różnice kliniczne pomiędzy ALK+ a ALK układowym ALCL (na podstawie [2]; niektóre cechy kliniczne, np. zajęcie okolic pozawęzłowych, różnią się od podawanych w innej literaturze) Table 1. Clinical differences between ALK+ and ALK- systemic ALCL (modified from [2]. Some clinical features, e.g. extranodal involvement, are different from those reported elsewhere) Cechy kliniczne ALK+ ALK Wiek, mediana 34 58 Pacjenci < 60. rż. (%) 86% 58% M:K 1.7:1 1.5:1 Stopień zaawansowania(%) II III IV 35% 29% 36% 42% 2 37% Podniesione stężenie LDH 37% 46% Umiejscowienie jedynie węzłowe 54% 49% Zajęcie więcej niż 1 okolicy 19.5% 2 pozawęzłowej Umiejscowienie pozawęzłowe Szpik kostny Krew obwodowa Kości Tkanka podskórna Skóra Wątroba Płuca Śledziona OUN Żołądek Jelito cienkie Jelito grube Wysięk opłucnowy 12% 4% 14% 1 8% 8% 1 2% 7% 7% 17% 1 1 6% Cechy kliniczne ALK+ ALK Umiejscowienie pozawęzłowe cd. Wysięk osierdziowy Jajnik Pierś Cecha bulky 2 1 Objawy ogólne 6 57% Stężenie Hb < 11 g/dl 27% 32% Stężenie PK < 150 tys./mm 3 1 1 Wskaźnik IPI 0,1 2 3 4,5 49% 22% 15% 25% 4 2 24% 15% Pięcioletnie OS 6 36% Pięcioletnie FFS 7 49% Pięcioletnie FFS w zależności od IPI 0,1 2 3 4,5 8 6 2 25% 62% 44% 16% 1 Pięcioletnie OS w zależności od IPI 0,1 2 3 4,5 9 68% 2 3 74% 62% 3 1 LDH (lactate dehydrogenase) dehydrogenaza mleczanowa; OUN ośrodkowy układ nerwowy; Hb (haemoglobin) hemoglobina; PK płytki krwi; OS (overall survival) przeżycie całkowite; FFS (failure-free survival) przeżycie wolne od niepowodzenia terapii Komórki chłoniaka C-ALCL prawdopodobnie wywodzą się z zasiedlających skórę limfocytów T. Najczęściej są CD8 (dodatnich jest < 5% przypadków), wykazują ekspresję CD4, zmienną utratę antygenów pan-t (CD2, CD3, CD5), częstą ekspresję białek cytotoksycznych (granzym B, perforyna, TIA1) i oczywiście w ponad 75% komórek ekspresję CD30 [1, 2]. W przeciwieństwie do postaci systemowej nie wykazują ekspresji nabłonkowego antygenu błonowego (EMA, epithelial membrane antigen) i kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK, anaplastic lymphoma kinase). Histologicznie rozróżnia się trzy typy zmian LyP (A, B i C), z których A i C wykazują ten sam fenotyp co C-ALCL, natomiast typ B nie wykazuje ekspresji CD30 (przez niektórych uznawany za wariant ziarniniaka grzybiastego). Immunofenotypowo komórki systemowego chłoniaka ALK+, wywodzące się najprawdopodobniej z dojrzałych, cytotoksycznych limfocytów T, są ALK+, CD30+, CD25+, w większości wykazują ekspresję EMA i części antygenów limfocytów T (najczęściej CD 2, CD4 i CD5, natomiast CD3 i CD8 są zazwyczaj ujemne), ponadto w większości przypadków można stwierdzić ekspresję białek cytotoksycznych (granzym B, perforyna, TIA1). Na poziomie genetycznym większość przypadków wykazuje klonalną rearanżację genów receptora limfocytów T (TCR, T-cell receptor), jednak charakterystyczną cechą są zaburzenia genetyczne, angażujące gen kinazy tyrozynowej ALK. Najczęściej występuje (ok. 84% przypadków) translokacja t(2;5)(p23;q35), prowadząca do fuzji genu nukleofozminy na chromosomie 5. z genem ALK na chromosomie 2. Ponadto scharakteryzowano wiele innych zaburzeń dotyczących genu ALK1 i innych genów z chromosomów 1,2,3,17,19,22 i X, z których 149

ONKOLOGIA W PRAKTYCE KLINICZNEJ 2011, tom 7, nr 3 najczęstsze to translokacja t(1;2)(q25;p23) dotycząca genu TPM3 na chromosomie 1. (ok. 1 przypadków) czy inwersja Inv(2)(p23q35), w której zaangażowany jest gen ATIC (ok. przypadków). Gen ALK koduje receptor z aktywnością kinazy tyrozynowej należący do rodziny receptorów dla insuliny, u ludzi ulegający ekspresji w warunkach fizjologicznych po urodzeniu jedynie w niektórych komórkach nerwowych w mózgu [1, 4]. Powyższe aberracje chromosomowe prowadzą do ekspresji i konstytutywnej aktywności onkogennej kinazy tyrozynowej w komórkach chłoniaka. Nie wykazano zasadniczych różnic w przebiegu choroby w zależności od stwierdzanej aberracji. Należy pamiętać, iż ekspresja ALK może występować, choć rzadko, także w innych chłoniakach, np. rozlanym z dużych komórek B (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma; brak wtedy ekspresji CD30) czy w nowotworach niehematologicznych, np. mięsaku prążkowanokomórkowym (rhabdomyosarcoma) [1]. Komórki chłoniaka systemowego ALK wywodzące się najprawdopodobniej z dojrzałych, cytotoksycznych limfocytów T są CD30+, w ponad połowie przypadków wykazują ekspresję markerów limfocytów T, najczęściej CD2, CD3 i CD4. Często stwierdza się także obecność cytotoksycznych protein (granzym B, perforyna, TIA1), mniejszość wykazuje ekspresję EMA. W rozpoznaniu różnicowym powinno brać się przede wszystkim pod uwagę chłoniaka z obwodowych limfocytów T, nieokreślonego (PTCL-NOS) oraz klasyczny typ chłoniaka Hodgkina. W większości przypadków można stwierdzić klonalną rearanżację genów receptora limfocytów T. Prawidłowe rozpoznanie typu chłoniaka ALCL determinuje jego leczenie. W przypadku C-ALCL rokowanie jest bardzo dobre. W leczeniu pojedynczych zmian stosuje się radioterapię lub leczenie chirurgiczne. W przypadkach niekwalifikujących się do takiego leczenia oraz uogólnionych zmian skórnych można stosować metotreksat w niskich dawkach (10 60 mg tygodniowo) [5 9]. Nie powinno się stosować wielolekowej chemioterapii (można ją rozważać w przypadku objawowego uogólnienia, kontrowersyjna jest w przypadku zajęcia regionalnych węzłów chłonnych), gdyż prawdopodobnie nie zmienia przebiegu choroby i nie ma wpływu na czas do nawrotu czy przeżycie całkowite [2, 10]. W przypadku innych leków stosowanych u chorych, u których wystąpiła oporność, istnieją dane o skuteczności przeciwciała anty CD30 (SGN-30) [11], interferonu gamma i interferonu alfa w połączeniu z beksarotenem [12], kwasu 13-cis retinowego [13] czy talidomidu [7]. Także bardzo dobre rokowanie dotyczy pacjentów z rozpoznaniem LyP, niektórzy chorzy nie wymagają leczenia lub stosuje się fotochemioterapię z wykorzystaniem doustnych psoralenów (PUVA, psoralen ultra-violet A) czy metotreksat w niskich dawkach [5, 6] Opisano także leczenie miejscowe, np. karmustyną, metotreksatem, nitrogranulogenem czy interferonem [6, 14]. W przypadku systemowego chłoniaka ALK+ rokowanie je st dobre, z 5-letnim okresem wolnym od niepowodzenia i przeżyciem całkowitym u odpowiednio 6 i 7 pacjentów [2] (wg innych danych 5-letnie przeżycie całkowite w tej grupie wynosi około 58%). W leczeniu stosuje się wielolekową chemioterapię, podobnie jak w innych agresywnych chłoniakach (zazwyczaj schematy zawierające antracykliny, np. CHOP), z ewentualną następową radioterapią na miejsca dużej masy guza. Podobnie w przypadku nawrotów zaleca się chemioterapię II rzutu z następowym wysokodawkowanym leczeniem wspomaganym autologicznym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych. Istnieją doniesienia o skuteczności przeciwciał anty-cd30 (HeFi-1, SGN-30) [5, 15] w przypadkach opornych lub nawrotach, bada się także skuteczność romidepsyny (inhibitor deacylazy histonowej). Rokowanie u pacjentów z systemowym chłoniakiem ALK jest znacznie gorsze niż u chorych z ALCL ALK+. Wprawdzie odsetek odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu jest dość wysoki (ok. 76% vs. 88% w przypadkach ALK+), to 5-letni odsetek chorych bez niepowodzenia wynosił 36%, a 5-letnie przeżycie całkowite 49% (u pacjentów ALK+ odpowiednio 6 i 7) [2]. Według innych danych 5-letnie przeżycie całkowite w grupie ALK jest jeszcze niższe i wynosi około 34%. Jednak gdy porównano grupy chorych ALK+ i ALK, dzieląc je z uwzględnieniem wieku pacjentów (powyżej i poniżej 40. rż.), nie wykazano różnic w zakresie przeżycia całkowitego (OS, overall survival) i przeżycia wolnego od niepowodzenia terapii (FFS, failure-free survival) w poszczególnych grupach, co sugeruje, iż wiek, który wiąże się ze stanem ogólnym, może mieć decydujący wpływ na wyniki leczenia [2]. Leczenie ALK postaci ALCL polega na stosowaniu wielolekowej chemioterapii, z ewentualną następową radioterapią, jednak ze względu na złe wyniki takiego postępowania, szczególnie u chorych z grup wyższego ryzyka, podobnie jak w innych chłoniakach z obwodowych limfocytów T, próbuje się konsolidacji pierwszej remisji za pomocą wysokodawkowanej terapii wspomaganej autologicznym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych [16, 17]. Aktualne zalecenia National Comprehensive Cancer Network (NCCN) [18] uzależniają leczenie od stopnia zaawansowania oraz grupy ryzyka według międzynarodowego wskaźnika rokowniczego (aaipi, age-adjusted International Prognostic Index). Kładą one nacisk na leczenie pacjentów w ramach badań klinicznych. Podkreślają także rolę oceny skuteczności pierwszej linii leczenia, w tym za pomocą badania PET-CT, i podejmowania decyzji terapeutycznych w zależności od odpowiedzi na leczenie I rzutu. U większości pacjentów, z wyjątkiem 150

Paweł Kurczab, Chłoniak anaplastyczny z dużych komórek tych z grupy niskiego ryzyka, trzeba rozważać leczenie konsolidujące pierwszą remisję wysokodawkowaną terapią wspomaganą przeszczepem komórek macierzystych. W przypadkach opornych istnieją doniesienia o skuteczności romidepsyny [19], w badaniach klinicznych stosuje się przeciwciało anty-cd30. Podsumowanie Trzy typy chłoniaka ALCL to rzadko występujące jednostki chorobowe, dlatego optymalny sposób postępowania jest trudny do ustalenia (szczególnie terapia systemowego chłoniaka ALCL ALK jest nadal przedmiotem dyskusji i badań). Istnieją znaczne różnice w przebiegu klinicznym i rokowaniu poszczególnych typów, a co się z tym wiąże w sposobie leczenia. Dlatego niezmiernie ważne jest prawidłowe rozpoznanie, szczególnie odróżnienie postaci skórnej (C-ALCL) od wtórnego zajęcia skóry w przypadku systemowego ALCL, gdyż determinuje to odpowiednią terapię. Niezwykle ważna jest ścisła współpraca patomorfologa i onkologa. Cały czas trwają badania oceniające przydatność nowych leków w leczeniu tej jednostki chorobowej. Piśmiennicwo 1. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. i wsp. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue. Wyd. 4. WHO PRESS 2008; 300 301, 312 319. 2. Savage K.J., Harris N.L., Vose J.M. i wsp. ALK anaplastic large cell lymphoma is clinically and immunophenotypically different from both ALK+ ALCL and peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: report from the International Peripheral T-cell Lymphoma Project. Blood 2008; 111: 5496 5504. 3. Polska Grupa Badawcza Chłoniaków, Sekcja Hematopatologiczna PTP. Dostępne na: http://www.plrg.pl. 4. Amin H., Lai R. Pathiobiology of ALK+ anaplastic large cell lymphoma. Blood 2007; 110: 2259 2267. 5. DeVita, Hellman, and Rosenberg s Cancer: Principles & Practice of Oncology. Wyd. 8. Lippincott Williams & Wilkins 2008; 2136: 2155 2156. 6. Willemze R., Jaffe E., Burg G. i wsp. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005; 105: 3768 3785. 7. Chisholm C., Bennett D. Cutaneous CD30+ (Ki-1) Anaplastic Large-Cell Lymphoma: Treatment & Medication. Dostępne na: http://emedicine.medscape.com, Feb 26, 2010. 8. Vonderheid E.C., Sajjadian A., Kadin M.E. Methotrexate is effective therapy for lymphomatoid papulosis and other primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders. J. Am. Acad. Dermatol. 1996; 34: 470 481. 9. Fujita H., Nagatani T., Miyazawa M., Wada H., Koiwa K., Komatsu H. Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma successfully treated with low-dose oral methotrexate. Eur. J. Dermatol. 2008; 18: 360 361. 10. Bekkenk M.W., Geelen F.A., van Voorst Vader P.C. i wsp. Primary and secondary cutaneous CD30(+) lymphoproliferative disorders: a report from the Dutch Cutaneous Lymphoma Group on the long-term follow-up data of 219 patients and guidelines for diagnosis and treatment. Blood 2000; 95: 3653 3661. 11. Rosen S.T., Querfeld C. Primary cutaneous T-cell lymphomas. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2006; 323 330, 513. 12. Querfeld C., Kuzel T.M., Guitart J., Rosen S.T. Primary cutaneous CD30+ lymphoproliferative disorders: new insights into biology and therapy. Oncology (Williston Park) 2007; 21: 689 696; discussion 699 700. 13. Shehan J.M., Kalaaji A.N., Markovic S.N. i wsp. Management of multi-focal primary cutaneous CD30+ anaplastic large cell lymphoma. J. Am. Acad. Dermatol. 2004; 51: 103 110. 14. Zic J. Lymphomatoid Papulosis: Treatment & Medication. Dec 16, 2009. Dostępne na: http://emedicine.medscape.com. 15. Delong L., Krishnan K., Urbanski C. Lymphoma, Malignant Anaplastic (Ki 1+): Treatment & Medication. Dec 12,2008. Dostępne na: http://emedicine.medscape.com. 16. Deconinck E., Lamy T., Foussard C. i wsp. Autologous stem cell transplantation for anaplastic large-cell lymphomas: results of a prospective trial. Br. J. Haematol. 2000; 109: 736 742. 17. Rodriguez J., Conde E., Gutierrez A. i wsp. Frontline autologous stem cell transplantation in high-risk peripheral T-cell lymphoma: a prospective study from The Gel-Tamo Study Group. Eur. J. Haematol. 2007; 79: 32 38. 18. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Non-Hodgkin s Lymphomas, Version 3.2011. Dostępne na: http://www.nccn.org. 19. Coiffier B., Pro B., Prince H.M. i wsp. Final Results From a Pivotal, Multicenter, International, Open-Label, Phase 2 Study of Romidepsin In Progressive or Relapsed Peripheral T-Cell Lymphoma (PTCL) Following Prior Systemic Therapy. Blood 2010; 116: Abstract 114. 151