Nowotwory układu moczowo-płciowego Redakcja: Andrzej Stelmach, Andrzej Borówka Zespół autorski: Andrzej Stelmach, Andrzej Borówka, Piotr Chłosta, Tomasz Demkow, Janusz Jaszczyński, Elżbieta Łuczyńska, Jadwiga Sadzikowska, Iwona Skoneczna, Wacław Wilk Zalecenia reprezentują stanowisko autorów odnośnie do najbardziej uzasadnionego postępowania diagnostyczno terapeutycznego. Zalecenia te powinny być interpretowane w kontekście indywidualnej sytuacji klinicznej.
Spis treści Nowotwory złośliwe jądra... 276 Epidemiologia i etiologia... 276 Patologia... 276 Ocena stopnia zaawansowania klinicznego... 276 Klasyfikacja zaawansowania klinicznego według TNM/UICC i AJCC... 276 Klasyfikacja przerzutowych nowotworów zarodkowych według International Germ Cell Cancer Cooperative Group (IGCCCG)... 277 Diagnostyka... 278 Leczenie... 279 Ogólne zasady... 279 Obserwacja po leczeniu... 279 Rak gruczołu krokowego... 282 Epidemiologia i czynniki ryzyka... 282 Charakterystyka kliniczna... 282 Diagnostyka... 282 Objawy... 282 Rozpoznanie... 283 Badania przesiewowe... 283 Ocena stopnia zaawansowania klinicznego... 283 Leczenie ogólne zasady... 285 Leczenie radykalne... 285 Rak pęcherza moczowego... 289 Epidemiologia i etiologia... 289 Diagnostyka... 290 Objawy kliniczne i badanie przedmiotowe... 290 Diagnostyka obrazowa i badania laboratoryjne... 291 Patomorfologia... 293 Ocena stopnia zaawansowania klinicznego... 295 Leczenie... 297 Leczenie guzów Ta T1... 298 Jednokrotna instylacja chemioterapeutyku bezpośrednio po TURbt brodawczakowatych guzów nieinwazyjnych... 299 Trwający 4 8 tygodni kurs po miesięcznej instylacji chemioterapeutyku w guzach pośredniego i dużego ryzyka... 299 Chemioterapia podtrzymująca... 299 Leczenie nawrotów choroby... 299 Chemioterapeutyki stosowane do wlewek dopęcherzowych... 300 Instylacja BCG... 300 Leczenie Tis... 301 Leczenie 1G3... 301
Rak pęcherza moczowego naciekający mięśnie ściany pęcherza... 301 Radykalne wycięcie pęcherza moczowego... 301 Radioterapia... 302 Chemioterapia... 303 Programy chemioterapii... 304 Obserwacja po leczeniu... 304 Obserwacja po TURbt raka pęcherza moczowego nienaciekającego warstwy mięśniowej... 304 Obserwacja po radioterapii... 305 Obserwacja po cystektomii i nadpęcherzowym odprowadzeniu moczu... 305 Rak nerki... 306 Epidemiologia i etiologia... 306 Diagnostyka... 307 Objawy kliniczne... 307 Badania dodatkowe... 307 Patologia... 308 Ocena stopnia zaawansowania klinicznego... 308 Leczenie... 308 Leczenie radykalne... 308 Leczenie w stadium zaawansowanym... 310 Nowe metody leczenia... 312 Obserwacja po leczeniu... 312 Zalecane piśmiennictwo... 312
Zalecenia postępowania diagnostyczno terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2009 r. Nowotwory złośliwe jądra Epidemiologia i etiologia Nowotwory złośliwe jądra występują rzadko (0,5 1,5% wszystkich nowotworów złośliwych), jednak w ciągu ostatniej dekady obserwuje się powolny wzrost liczby zachorowań. Najczęściej rozpoznaje się je w grupie wieku 25 40 lat. W 2005 roku w Polsce zarejestrowano 860 nowych zachorowań na nowotwory jąder, wskaźnik struktury 1,3%, standaryzowany współ czynnik zachorowalności 4,1/100 tys. Z powodu nowotworu jąder w 2005 roku zmarło 128 mężczyzn, wskaźnik struktury 0,2%, standaryzowany współczynnik umieralności 0,6/100 tys. W około 1 3% przypadków nowotwór dotyczy obu jąder. Zachorowalność na nowotwory jądra jest najwyższa w wieku dziecięcym, przedziale 20 40 lat oraz około 60. roku życia, a w grupie wiekowej 20 35 lat są to najczęściej występujące nowotwory u osób płci męskiej. Średnia wieku zapadających na nowotwory jądra wynosi 25 lat. Patologia Nowotwory zarodkowe jądra stanowią grupę chorób o zróżnicowanej morfologii histolo gicznej. Zalecany przez Światową Organizację Zdrowia (WHO, World Health Organization) i najczęściej stosowany w praktyce podział przedstawiono w tabeli 1. Nienasieniaki stanowią około 50% wszystkich zarodkowych nowotworów jądra. Większość zawiera elementy komórkowe kilku typów histologicznych (nienasieniaki mieszane). Jedną ze składowych mieszanych nowotworów może być nasieniak, a rokowanie i sposób postępowa nia w takiej sytuacji zależą od typu nienasieniaka. Ocena stopnia zaawansowania klinicznego Klasyfikacja zaawansowania klinicznego według TNM/UICC i AJCC W tabeli 2 przedstawiono klasyfikację TNM i stopni zaawansowania klinicznego według UICC z 2002 roku oraz AJCC. Tabela 1. Typy histologiczne nowotworów zarodkowych według klasyfikacji WHO (2004) Nowotwory o jednym typie Nowotwory o więcej niż jednym typie utkania histologicznego utkania histologicznego Nasieniak (seminoma) typowy lub atypowy Nasieniak spermatocytarny (seminoma spermatocyticum) Rak zarodkowy typu dorosłych (carcinoma embryonale) Rak zarodkowy typu dziecięcego (yolk sac tumor, endodermal sinus tumor) Poliembryoma Nabłoniak kosmówkowy (chorioncarcinoma) Potworniak (teratoma) typ dojrzały (maturum) typ niedojrzały (immaturum) typ z przemianą złośliwą Rak zarodkowy i potworniak Nabłoniak kosmówkowy i jakikolwiek inny typ utkania Inne połączenia utkania dobrze zróżnicowane mieszane nisko zróżnicowane 276
Nowotwory układu moczowo płciowego Tabela 2. Klasyfikacje TNM i zaawansowania klinicznego nowotworów jądra Cecha Charakterystyka T Zaawansowanie guza pierwotnego (wyłącznie pt) T1 Guz ograniczony do jądra, najądrza, nie nacieka naczyń krwionośnych ani chłonnych, może naciekać osłonkę białawą, ale nie osłonkę pochwową jądra T2 Naciekanie naczyń krwionośnych lub chłonnych lub osłonki pochwowej jądra T3 Naciekanie powrózka nasiennego T4 Naciekanie moszny N Regionalne węzły chłonne (zaotrzewnowe) N0 Regionalne węzły chłonne niepowiększone N1 Guz o wymiarze poprzecznym do 2 cm N2 Guz o wymiarze poprzecznym od 2 cm do 5 cm N3 Guz o wymiarze poprzecznym ponad 5 cm M Przerzuty odległe M0 Brak przerzutów odległych M1 Przerzuty odległe S1 AFP < 1000 mjm./mi, b HCG < 5000 ng/mi, LDH < 1,5 N S2 AFP 1000 10 000 mjm./mi, b HCG 5000 50 000 ng/mi, LDH 1,5 N 10 N S3 AFP > 10 000 mjm./mi, b HCG > 50 000 ng/mi, LDH > 10 N I stopień zaawansowania klinicznego IA T1, N0, M0 IB T2 T4, N0, M0 II stopień zaawansowania klinicznego IIA T1 T4, N1, M0 IIB T1 T4, N2, M0 IIC T1 T4, N3, M0 IIM T1 T4, cn0, cm0, po orchiektomii utrzymuje się podwyższone stężenie markerów III stopień zaawansowania klinicznego IIIA T1 T4, N0 N3, M1 (pojedynczy przerzut odległy) IIIB T1 T4, N0 N3, M1 (więcej niż jeden przerzut odległy) IIIC T1 T4, N0 N3, M1 (więcej niż jeden przerzut odległy + S3) N górna granica wartości prawidłowej; AFP b fetoproteina; b HCG podjednostka beta ludzkiej choriongonadotropiny; LDH (lactate dehydrogenase) dehydrogenaza kwasu mlekowego Klasyfikacja przerzutowych nowotworów zarodkowych według International Germ Cell Cancer Cooperative Group (IGCCCG) W ostatnich latach powstał system podziału zarodkowych nowotworów jądra według IGCCCG (oparty na kryteriach Memorial Sloan Kettering Center, Indiana University, European Organi sation for Research and Treatment of Cancer i Medical Research Council), w którym wyróżnia się 3 grupy rokownicze (rokowanie dobre, pośrednie i niekorzystne). System uwzględnia histologiczny typ, pierwotną lokalizację, stężenia markerów nowotworowych przed rozpoczę ciem leczenia, obecność przerzutów o innej lokalizacji niż płuca (tab. 3). 277
Zalecenia postępowania diagnostyczno terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2009 r. Tabela 3. Klasyfikacja przerzutowych nowotworów zarodkowych według IGCCCG Dobre rokowanie (muszą być spełnione wszystkie kryteria) Nienasieniaki guz pierwotny w jądrze lub przestrzeni zaotrzewnowej AFP < 1000 ng/mi i b HCG < 5000 mjm./mi i LDH < 1,5 N brak przerzutów w mózgu, wątrobie lub kościach Nasieniaki dowolna lokalizacja guza pierwotnego dowolne stężenie b HCG, LDH, AFP w normie brak przerzutów w mózgu, wątrobie lub kościach Pośrednie rokowanie (muszą być spełnione wszystkie kryteria) Nienasieniaki o niekorzystnym guz pierwotny w jądrze lub przestrzeni zaotrzewnowej rokowaniu AFP 1000 10 000 ng/mi lub b HCG 5000 50 000 mjm./mi lub LDH 1,5 N 10 N brak przerzutów w mózgu, wątrobie lub kościach Nasieniaki dowolna lokalizacja guza pierwotnego dowolne stężenie b HCG, LDH, AFP w normie obecne przerzuty w mózgu, wątrobie lub kościach Niekorzystne rokowanie (musi być spełnione przynajmniej jedno kryterium) Nienasieniaki guz pierwotny w śródpiersiu guz pierwotny w jądrze lub przestrzeni zaotrzewnowej i przynajmniej jeden z wymienionych: przerzuty w mózgu, wątrobie lub kościach AFP > 10 000 ng/mi lub b HCG > 50 000 mjm./mi lub LDH > 10 N N górna granica wartości prawidłowej; AFP b fetoproteina; b HCG podjednostka beta ludzkiej choriongonadotropiny; LDH (lactate dehydrogenase) dehydrogenaza kwasu mlekowego Diagnostyka Diagnostyka chorych z podejrzeniem nowotworu jądra powinna obejmować badanie przed miotowe i podmiotowe, badania biochemiczne (w tym biochemiczne wskaźniki nowotworo we), ultrasonografię (USG) moszny i jamy brzusznej, radiografię (RTG) klatki piersiowej oraz komputerową tomografię (KT) jamy brzusznej. W wybranych przypadkach wskazane może być wykonanie KT klatki piersiowej, scyntygrafii kości, celowanych radiogramów i magnetycznego rezonansu (MR). Rozpoznanie opiera się na badaniu histologicznym preparatu uzyskanego na drodze or chiektomii z dostępu pachwinowego. Ocena patomorfologiczna materiału uzyskanego w wyni ku biopsji jest dopuszczalna wyłącznie w przypadku pozagonadalnej lokalizacji nowotworów zarodkowych. Najczęściej spotykanym objawem jest powiększenie części lub całego jądra (jednostron ne i stopniowe oraz bezbolesne). Powiększone jądro jest twarde, wyraźnie cięższe i niebole sne. Jedynie u 25% chorych w chwili rozpoznania występują objawy stanu zapalnego lub bolesności. Nie ma jednoznacznych dowodów, które dokumentują związek przyczynowy prze 278
Nowotwory układu moczowo płciowego bytego urazu lub przebytej infekcji wirusowej jądra i nowotworu jądra. Uważa się, że u 5 20% mężczyzn poddanych orchidopeksji z powodu wnętrostwa rozwija się w późniejszym czasie nowotwór w jądrze sprowadzonym do moszny (brzuszne położenie jądra zwiększa ryzyko). Ekspozycja płodu męskiego na egzogenne estrogeny w postaci stosowanych przez matki w czasie ciąży doustnych leków antykoncepcyjnych lub dietylostilbestrolu skutkuje rozwojem u chłopców wnętrostwa i dysgenezją gonad. Badanie przedmiotowe może być wystarczające dla wstępnego rozpoznania nowotworu jądra. Badanie USG jest bezwzględnie konieczne w przypadku podejrzenia klinicznego i prawi dłowego badania przedmiotowego jądra oraz w każdym przypadku wątpliwości w ocenie zmia ny w obrębie moszny. Niezbędne jest badanie patomorfologiczne każdego usuniętego jądra (w tym w przypadku nieobecności podejrzenia nowotworu). Nowotworowe markery surowicze (AFP, b HCG, LDH) należy oznaczyć przed i po wykonaniu orchiektomii w celu oceny stopnia zaawansowania i rokowania (nasieniaki stężenie AFP jest prawidłowe, stężenie b HCG może być podwyższone; nienasieniaki stężenie AFP i b HCG jest podwyższone). W przypad ku stwierdzenia nowotworu jądra należy wykonać badania KT w celu oceny stanu węzłów chłonnych okolicy zaotrzewnowej i śródpiersia, okolic nadobojczykowych oraz narządów miąż szowych (diagnostyka obrazowa ośrodkowego układu nerwowego i układu kostnego jedy nie w przypadku podejrzeń klinicznych). Leczenie Ogólne zasady Każdy chory z rozpoznaniem złośliwego nowotworu jądra powinien być konsultowany i/lub leczony przez doświadczonego onkologa. W przypadku chorych we wczesnych stopniach za awansowania (z przewidywanym wieloletnim przeżyciem) istotne jest stosowanie skutecznego leczenia i związanego z możliwie najmniejszym ryzykiem wystąpienia jego wczesnych oraz póź nych powikłań. U chorych z pierwotnie zaawansowaną chorobą (przerzuty) i/lub z nawrotami ważne jest zapewnienie wczesnego, intensywnego, wielodyscyplinarnego postępowania z uwzględ nieniem leczenia w ramach prospektywnych badań klinicznych. Szczegółowe wskazania na te mat postępowania po orchiektomii w nasieniakach i nienasieniakach zawarto w tabelach 4 i 5. Po zakończeniu leczenia każdy chory powinien być obserwowany według schematów za leżnych od pierwotnego stopnia zaawansowania i szacowanego ryzyka nawrotu. Obserwacja po leczeniu Zalecany schemat badań kontrolnych zależy od typu histologicznego i obejmuje odpowiednio: nasieniaki: wywiad i badanie przedmiotowe, stężenie markerów, RTG klatki piersiowej co 2 mie siące w 1. roku, co 3 miesiące w 2. roku, co 4 miesiące w 3. roku i następnie co 6 miesięcy; USG lub KT jamy brzusznej i miednicy co 3 miesiące do wystąpienia stabilizacji zmian; nienasieniaki: wywiad i badanie przedmiotowe, stężenie markerów, RTG klatki piersiowej co 2 mie siące w 1. i 2. roku, co 3 miesiące w 3. roku, co 4 miesiące w 4. roku i następnie co 6 miesięcy; KT jamy brzusznej i miednicy co 6 miesięcy w 1. i 2. roku, następnie co 12 miesięcy. 279
Zalecenia postępowania diagnostyczno terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2009 r. Tabela 4. Leczenie nasieniaków TNM Leczenie Uwagi IA B, IS Uzupełniająca radioterapia okolicy węzłów chłonnych okołoaortalnych i miednicznych Uzupełniająca chemioterapia (2 cykle karboplatyny) (z objęciem węzłów zasłonowych) po stronie zmiany pierwotnej do dawki całkowitej jedynie w ramach protokołów badawczych 25 30 Gy (nie zaleca się uzupełniającej radioterapii śródpiersia) Ścisła obserwacja chorzy z cechą T1 lub T2, u których istnieje możliwość prowadzenia obserwacji zgodnie z protokołem oraz chorzy z obecnością przeciwwskazań do radioterapii uzupełniającej IIA B Radioterapia okolicy węzłów chłonnych okołoaortalnych i miednicznych (z objęciem Chemioterapia (3 cykle według schematu BEP lub węzłów zasłonowych) po stronie zmiany pierwotnej do dawki całkowitej 35 40 Gy 4 cykle według schematu EP) u chorych z masywnym (nie zaleca się radioterapii śródpiersia) II B I, IIA, IIB Chemioterapia (wybór schematu w zależności od grupy rokowniczej) chorzy Następowa chirurgia lub radioterapia w przypadku z nawrotem po wcześniejszej radioterapii: obecności przetrwałych zmian większych niż 3 cm grupa dobrego rokowania 4 cykle według schematu EP lub 3 cykle (chorzy ze zmianami do 3 cm obserwacja); według schematu BEP postępowanie w przypadku braku odpowiedzi grupa pośredniego rokowania 4 cykle według schematu BEP według zasad stosowanych w niepowodzeniach Radioterapia chorzy z obecnością cechy N1 2 po wcześniejszym leczeniu (patrz niżej) bez udziału radioterapii IIC, III Chemioterapia (wybór schematu w zależności od grupy rokowniczej grupa dobrego rokowania: 4 cykle według schematu EP lub 3 cykle według schematu BEP; grupa pośredniego rokowania: 4 cykle według schematu BEP) z dalszą obserwacją w przypadku uzyskania całkowitej odpowiedzi lub obecności zmian przetrwałych po chemioterapii o wielkości do 3 cm; w przypadku większych zmian przetrwałych rozważyć radioterapię lub resekcję zmian resztkowych 280
Nowotwory układu moczowo płciowego Tabela 5. Leczenie nienasieniaków TNM Leczenie Uwagi IA ptl Ścisła obserwacja W ramach obserwacji KT jamy brzusznej lub co 3 miesiące przez 2 lata i oznaczanie stężenia Zaotrzewnowa limfadenektomia (RPLND) z oszczędzeniem nerwów markerów co 6 tygodni; stwierdzenie cechy wyłącznie w przypadku niemożności zapewnienia ścisłej obserwacji N /+/ (ptl) w wyniku RPLND chemioterapia (pod warunkiem prawidłowego stężenia markerów) (2 cykle według schematu BEP) IB pt2 4 Chemioterapia uzupełniająca (2 cykle według schematu BEP) Wskazania do chemioterapii po RPLND Alternatywa RPLND jak wyżej IS Chemioterapia 4 cykle według schematu EP lub 3 cykle według RPLND przeciwwskazana (przetrwały schematu BEP (chorzy z utrzymującymi się podwyższonymi stężeniami wzrost stężenia markerów oznacza zwykle markerów) uogólnienie) IIA IIIB Chemioterapia 3 cykle według schematu BEP lub 4 cykle według W przypadku przerzutów do ośrodkowego schematu EP. Dalsze postępowanie zależy od odpowiedzi stwierdzonej układu nerwowego w stopniu IIIB w badaniach obrazowych i stężenia markerów: jednoczasowa radioterapia (5 400 cgy) CR/markery w normie obserwacja, w trakcie I cyklu chemioterapii PR/markery w normie wycięcie zmian przetrwałych z następową obserwacją w przypadku dojrzałego potworniaka lub następową chemioterapią (2 cykle według schematu EP) w przypadku innego przetrwałego typu histologicznego brak odpowiedzi/stężenie markerów podwyższone chemioterapia według zasad leczenia nawrotów Nawroty Dobre rokowanie leczenie chirurgiczne [zmiana pojedyncza i/lub Dobre rokowanie: (niepowodzenia nawrót po upływie ponad 2 lat z podwyższeniem stężenia AFP) niskie stężenie markerów po chemioterapii lub chemioterapia II linii według schematu VeIP: (CR obserwacja/pr niewielka masa nowotworu według schematu chemioterapia III linii/chemioterapia wysokodawkowana lub leczenie CR po chemioterapii I linii BEP) objawowe] ognisko pierwotne w jądrze Złe rokowanie chemioterapia według schematu VeIP/chemioterapia Złe rokowanie: wysokodawkowana lub leczenie objawowe (niepowodzenie chemioterapia wysokie stężenie markerów III linii) znaczna masa nowotworu Chemioterapia III linii (np. gemcytabina + paklitaksel) RPLND (ratioperitoneal lymph node dissection) wycięcie zaotrzewnowych węzłów chłonnych 281
Zalecenia postępowania diagnostyczno terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2009 r. Rak gruczołu krokowego Epidemiologia i czynniki ryzyka W 2005 roku w Polsce zarejestrowano 7095 nowych zachorowań na raka prostaty, wskaźnik struktury 11,1%, standaryzowany współczynnik zachorowalności 27,3/100 tys. Z po wodu raka prostaty w 2005 roku zmarło 3592 mężczyzn, wskaźnik struktury 7,0%, stan daryzowany współczynnik umieralności 12,9/100 tys. Wykrywalność RGK wzrasta w ostatnich kilkunastu latach z powodu większej dostępności do badań diagnostycznych, a zwłaszcza oznaczania stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA, prostate specific antigen) w surowicy. Roczne tempo wzrostu zapadalności na RGK w Polsce w ostatniej deka dzie XX wieku wynosiło 2,5%. Wzrost umieralności z powodu RGK jest wolniejszy. Raka gruczołu krokowego zwykle rozpoznaje się po 60. roku życia. Do czynników ryzyka należą wiek mężczyzn oraz predyspozycja dziedziczna (kilkakrotnie większe ryzyko zachoro wania u mężczyzny, którego krewni pierwszego stopnia chorowali lub chorują na RGK). Dzie dziczny RGK rozpoznaje się, jeśli nowotwór występuje u przynajmniej trzech krewnych pierw szej linii lub u przynajmniej dwóch w wieku poniżej 55 lat. Charakterystyka kliniczna Rak gruczołu krokowego powstaje pierwotnie w obwodowej strefie gruczołu krokowego. Najczęściej ma charakter wieloogniskowy. Charakterystyczną cechą jest szerzenie się wzdłuż przestrzeni okołonerwowych. Początkowo jest ograniczony do narządu, a następnie dochodzi do zwiększenia masy nowotworu oraz do naciekania tkanek sąsiadujących (stadium miejsco wego zaawansowania). W wyniku dalszego rozwoju miejscowego może dojść do zajęcia pę cherzyków nasiennych. Naciekanie RGK może doprowadzić do zajęcia szyi oraz trójkąta pę cherza moczowego i ujść moczowodowych, co przyczynia się do powstania wodonercza i niewydolności nerek. Znacznemu zaawansowaniu miejscowemu na ogół towarzyszy obec ność przerzutów do węzłów chłonnych oraz przerzutów narządowych. Przerzuty RGK powstają w wyniku rozprzestrzenienia komórek nowotworowych drogą na czyń chłonnych i krwionośnych. W pierwszej kolejności zostają zajęte węzły chłonne zasłono we oraz węzły znajdujące się poniżej rozwidlenia naczyń biodrowych wspólnych. Przerzuty krwiopochodne stwierdza się najczęściej w kościach, rzadziej w innych narządach (płuca, mózg, wątroba). Przerzuty do kości mają z reguły charakter osteoblastyczny lub osteobla styczno lityczny i występują zwykle w kręgosłupie, żebrach, kościach miednicy i czaszki oraz w nasadach kości długich. Przerzuty szerzą się w obręb przestrzeni wypełnionych przez szpik kostny i powodują zmniejszenie jego ilości z następową niedokrwistością. Diagnostyka Objawy Rak gruczołu krokowego we wczesnych stadiach rozwoju na ogół nie powoduje objawów klinicznych. U niektórych chorych występują objawy i dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych, będące raczej następstwem współistnienia łagodnego rozrostu gruczołu. Niekie dy pierwszym objawem raka uogólnionego są bóle kostne w przebiegu przerzutów. 282
Nowotwory układu moczowo płciowego Rozpoznanie U części chorych RGK można wykryć na podstawie badania palcem przez odbytnicę (łac. per rectum). Wartość diagnostyczna tego badania jest ograniczona i zależy w dużym stopniu od doświadczenia badającego, niemniej jego wykonanie zaleca się u wszystkich mężczyzn powyżej 50. roku życia. Obecność RGK można podejrzewać, jeśli badanie wykazuje ograniczo ne lub rozlane stwardnienie w obrębie gruczołu krokowego lub jego asymetrię. Dodatni wynik występuje u 15 40% chorych na RGK. Ultrasonografia przezodbytnicza (TRUS, transrectal ultrasonography) pozwala uwidocznić granice i strukturę wewnętrzną gruczołu krokowego. Cechą charakterystyczną RGK jest obec ność hipoechogennego ogniska lub ognisk w strefie obwodowej. Za pomocą TRUS wykrywa się około 20% RGK. W ostatnich latach zasadnicze znaczenie dla rozpoznania tego raka ma określenie stężenia PSA w surowicy. Stężenie PSA poniżej 4 ng/ml uznaje się powszechnie za prawidłowe (w ostatnich latach istnieje tendencja do obniżania górnej granicy prawidło wego stężenia PSA do 3 ng/ml, a nawet 2,5 ng/ml, zwłaszcza w przypadku oznaczania stężenia PSA w badaniach przesiewowych u mężczyzn poniżej 70. roku życia). Rozpoznanie RGK określa się na podstawie biopsji. Zasadniczymi wskazaniami do jej wykonania są: podejrzenie raka na podstawie badania palcem, zwiększenie stężenia PSA w surowicy, stwierdzenie nieprawidłowości w badaniu TRUS. Materiał do badania powinien być uzyskany metodą gruboigłową rdzeniową za pomocą igły TRU CUT pod kontrolą TRUS. Jeśli TRUS nie wykazuje zmian ogniskowych, sugerujących obecność RGK, pobiera się przynajmniej po 3 wycinki z obu stref obwodowych gruczołu (ra zem 6 wycinków sekstantowa biopsja mapingowa ). Obecnie zaleca się pobieranie więk szej liczby wycinków w zależności od stopnia powiększenia gruczołu krokowego. W przypadku bardzo prawdopodobnego podejrzenia RGK na podstawie badania palcem przez odbytnicę u mężczyzn, którzy nie są kandydatami do leczenia radykalnego, można wykonać cienko iglową biopsję aspiracyjną z oceną wyłącznie cytologiczną. Badanie histologiczne rdzeni tkankowych pozwala określić złośliwość histologiczną (G, grade) oraz ułatwia określenie stopnia miejscowego zaawansowania. Złośliwość ocenia się w postaci współczynnika sumy systemu Gleasona (Gl. s., Gleason score) w skali od 2 do 10, przy czym Gl. s. 5 odpowiada złośliwości niskiej, Gl. s. 6 7 umiarkowanej, zaś Gl. s. 8 10 wysokiej. Badania przesiewowe Dotychczas nie udowodniono skuteczności przeprowadzania badań przesiewowych w celu wczesnego wykrycia RGK. Uważa się, że najistotniejsze jest oznaczanie stężenia PSA w suro wicy (badanie palcem przez odbytnicę ma w skriningu znaczenie drugorzędne). Badanie prze siewowe może mieć zastosowanie wyłącznie u mężczyzn, u których czas przeżycia naturalne go nie jest krótszy niż 10 lat (wiek 50 70 lat). Ocena stopnia zaawansowania klinicznego Po rozpoznaniu RGK na podstawie biopsji należy określić stopień zaawansowania choro by według kryteriów klasyfikacji TNM (tab. 6). Stopień klinicznego zaawansowania guza miejscowego (ct) ocenia się na podstawie ba dania palcem przez odbytnicę, TRUS, biopsji oraz u niektórych chorych na podstawie obrazo wania metodą KT miednicy i/lub MR zwykle z użyciem cewki doodbytniczej. 283
Zalecenia postępowania diagnostyczno terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2009 r. Tabela 6. Klasyfikacja TNM UICC (2002) Cecha Charakterystyka T Guz pierwotny TX Nie można ocenić guza pierwotnego T0 Nie ma dowodów na istnienie guza pierwotnego T1 Guz klinicznie niejawny: nie stwierdza się go na podstawie badania palpacyjnego, nie wykazują go badania obrazowe T1a Guz wykryty przypadkowo na podstawie badania histopatologicznego w najwyżej 5% wyciętej tkanki i stercza T1b Guz wykryty przypadkowo na podstawie badania histopatologicznego w ponad 5% wyciętej tkanki stercza T1c Guz rozpoznany na podstawie biopsji igłowej (wykonanej np. z powodu zwiększenia stężenia PSA w surowicy) T2 Guz ograniczony do stercza T2a Guz zajmuje jeden płat stercza T2b Guz zajmuje obydwa płaty stercza T3 Guz nacieka poza torebkę stercza T3a Naciekanie pozatorebkowe (jednostronne lub obustronne) T3b Guz nacieka pęcherzyk(i) nasienny(e) T4 Guz jest nieruchomy lub nacieka tkanki okoliczne inne niż pęcherzyki nasienne (szyję pęcherza, zwieracz zewnętrzny cewki moczowej, odbytnicę, mięsień dźwigacz odbytu i/lub ścianę miednicy) N Okoliczne (regionalne) węzły chłonne NX Nie można ocenić okolicznych węzłów chłonnych N0 Nie stwierdza się przerzutów w okolicznych węzłach chłonnych N1 Przerzut(y) w regionalnych węzłach chłonnych M Przerzuty odległe MX Nie można ocenić przerzutów odległych M0 Nie stwierdza się przerzutów odległych M1 Przerzuty odległe M1a Przerzut(y) w jednym lub wielu pozaregionalnych węzłach chłonnych M1b Przerzut(y) do kości M1c Przerzut(y) o innym umiejscowieniu Najdokładniejszym sposobem oceny regionalnych węzłów chłonnych u chorych na RGK klinicznie ograniczonego jest ich wycięcie (limfadenektomia otwarta lub laparoskopowa) i badanie histopatologiczne. Badania obrazowe (KT i MR) mogą ujawnić jedynie powiększenie węzłów, co nie zawsze jest jednoznaczne z istnieniem w nich przerzutów. O możliwej obecno ści przerzutów do kości świadczy zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy (u 70% chorych z przerzutami kostnymi). Najczulszą metodą wykrywania jest scyntygrafia kości. Nieprawdziwie ujemny wynik scyntygrafii kości uzyskuje się tylko u 8% chorych z prze rzutami do kości. Wykonanie scyntygrafii kości przed leczeniem radykalnym jest uzasadnione przy stężeniu PSA powyżej 20 ng/ml (nie ma potrzeby wykonywania tego badania przy stęże niu PSA poniżej 10 ng/ml). Ustalając wskazania do scyntygrafii kości, jeżeli stężenie PSA 284
Nowotwory układu moczowo płciowego wynosi 10 20 ng/ml, należy uwzględnić złośliwość RGK określoną na podstawie biopsji Gl. s. 7 skłania do wykonania tego badania. Leczenie ogólne zasady Wybór metody leczenia RGK zależy od stopnia jego zaawansowania oraz od wieku chore go. Leczenie radykalne (chirurgiczne, radioterapia teleterapia lub brachyterapia) ma zasto sowanie jedynie (zwłaszcza leczenie chirurgiczne) u chorych na raka ograniczonego do gruczo łu krokowego (ct1 2 NO MO), u których spodziewany czas przeżycia naturalnego nie jest krótszy niż 10 lat. Nie określa się jednoznacznie granicy wieku, powyżej której nie podejmuje się radykalnego leczenia chirurgicznego. Należy jednak uwzględnić, że wzrost ryzyka wystą pienia chorób współistniejących związany z wiekiem chorych powoduje, iż u mężczyzn w wieku powyżej 70 lat zmniejsza się rzeczywiste ryzyko zgonu z powodu RGK. Podobne kryteria, jednak mniej restrykcyjne względem wieku, stosuje się w odniesieniu do radioterapii radykal nej. Wybór metody radykalnego leczenia powinien być poprzedzony przedstawieniem chore mu wad i zalet każdej z metod. Zasadniczą metodą postępowania zachowawczego w przypadku choroby zaawansowanej (brak możliwości leczenia radykalnego) jest leczenie hormonalne, polegające na eliminowa niu androgenów endogennych oraz blokowaniu receptorów androgenowych w jądrach komór kowych. Podstawą tego leczenia jest androgenozależność RGK. Leczenie hormonalne ma zastosowanie u chorych, którzy nie kwalifikują się do leczenia radykalnego. Przyczynia się ono do spowolnienia rozwoju choroby, ale nie prowadzi do wyleczenia pacjenta. Niektórych chorych można początkowo objąć ścisłą obserwacją i zastosować leczenie hormonalne w razie stwierdzenia progresji RGK. W trakcie leczenia hormonalnego, po okresie poprawy, dochodzi do progresji z powodu uniezależnienia się nowotworu od androgenów (rak androge noniezależny), a następnie do wystąpienia hormonooporności (rak hormonooporny). W lecze niu RGK hormonoopornego stosuje się chemioterapię oraz radioterapię przerzutów do kości. W przypadku powikłań zaawansowanego RGK (np. złamania patologiczne, wodonercze, nie dokrwistość, ból) podejmuje się leczenie objawowe. W tabeli 7 podsumowano zasady lecze nia RGK. W niektórych sytuacjach uzasadnione jest zaniechanie leczenia aktywnego i objęcie cho rych ścisłą obserwacją do czasu wystąpienia progresji określanej zwykle na podstawie wzro stu stężenia PSA (oznaczanie stężenia PSA co 3 miesiące, badanie palcem przez odbytnicę nie rzadziej niż co 6 miesięcy). Leczenie radykalne Prostatektomia radykalna Prostatektomia radykalna (dostęp załonowy lub kroczowy, a także metodą laparoskopową) polega na całkowitym usunięciu gruczołu wraz z pęcherzykami nasiennymi oraz węzłami chłon nymi znajdującymi się poniżej rozwidlenia naczyń biodrowych wspólnych. Miarą onkologicznej doszczętności resekcji jest zmniejszenie stężenia PSA w surowicy do tak zwanego stężenia nieoznaczalnego (< 0,2 ng/ml). Jeżeli badanie histologiczne preparatu operacyjnego wykazu je dodatnie marginesy chirurgiczne (obecność komórek raka w obrębie brzegów preparatu lub naciekanie poza gruczołem, zwłaszcza o dużej złośliwości Gl. s. > 7), można zmniej szyć ryzyko wystąpienia wznowy miejscowej nowotworu, poddając chorego napromienianiu z pól zewnętrznych. Zmniejszenie ryzyka wznowy biochemicznej w przypadku stopnia patolo 285
Zalecenia postępowania diagnostyczno terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2009 r. Tabela 7. Podsumowanie ogólnych zasad leczenia raka gruczołu krokowego (RGK) (wg EAU 2006) TNM Postępowanie Uwagi ct1a Ścisła obserwacja Postępowanie standardowe w przypadku RGK dobrze lub umiarkowanie zróżnicowanego u chorych, u których spodziewane przeżycie naturalne wynosi < 10 lat (spodziewane przeżycie naturalne > 10 lat jest wskazaniem do ponownej oceny stopnia zaawansowania raka z użyciem TRUS TRU CUT) Prostatektomia radykalna Radioterapia radykalna Leczenie hormonalne Zalecana u młodych chorych z długim spodziewanym przeżyciem naturalnym (zwłaszcza w przypadku RGK źle zróżnicowanego) Jak wyżej (z uwzględnieniem wyższego ryzyka powikłań po wcześniejszym TURP) Niestosowane ct1b 2b Ścisła obserwacja Zastosowanie u bezobjawowych chorych na RGK dobrze lub umiarkowanie zróżnicowanego ze spodziewanym przeżyciem naturalnym < 10 lat oraz u chorych nieakceptujących działań niepożądanych leczenia Prostatektomia radykalna Radioterapia radykalna Leczenie hormonalne Standardowe leczenie chorych ze spodziewanym przeżyciem naturalnym > 10 lat, akceptujących możliwość wystąpienia powikłań związanych z leczeniem. Hormonoterapia adiuwantowa jest nieuzasadniona Stosowana u chorych z przeżyciem naturalnym > 10 lat, akceptujących możliwość wystąpienia powikłań związanych z leczeniem oraz u chorych z przeciwwskazaniami do prostatektomii radykalnej Stosowane u objawowych chorych poza możliwością leczenia radykalnego. ct3 4 Ścisła obserwacja Możliwa do stosowania u bezobjawowych chorych na nowotwór dobrze lub umiarkowanie zróżnicowany ze spodziewanym przeżyciem naturalnym < 10 lat Radioterapia Możliwość stosowania u wybranych chorych ct3 NO MO, radykalna spodziewane przeżycie naturalne > 5 10 lat (zalecane połączenie radioterapii z hormonoterapią) Leczenie hormonalne Zalecane u objawowych chorych na rozległego RGK ct3 4 ze stężeniem PSA > 25 ng/ml ctl 4 Ścisła obserwacja Zalecana u bezobjawowych chorych, którzy chcą N/+/ MO świadomie opóźnić leczenie hormonalne w celu uniknięcia powikłań Leczenie hormonalne Postępowanie standardowe CT1 4 Leczenie hormonalne Postępowanie standardowe (u chorych objawowych N/+/M1 stosowanie bez zwłoki) 286
Nowotwory układu moczowo płciowego gicznego zaawansowania raka powyżej pt2 (zwłaszcza Gl. s. 8 10) można uzyskać, stosu jąc leczenie hormonalne po operacji. Powikłaniami prostatektomii radykalnej są między innymi: brak lub zaburzenia wzwodu prącia (uszkodzenie nerwów przebiegających w bezpośrednim sąsiedztwie gruczołu krokowe go) u 30 100% operowanych, nietrzymanie moczu o różnym nasileniu (uszkodzenie zwiera cza zewnętrznego cewki moczowej) u 0 50% operowanych, zwężenie zespolenia cewkowo pęcherzowego u 2 9% operowanych. Każde z tych powikłań można z powodzeniem leczyć odpowiednimi metodami. Zasadniczą metodą monitorowania chorych po radykalnej prostatektomii jest oznaczanie stężenia tpsa w surowicy (oznaczanie fpsa nie ma uzasadnienia). Zalecany jest następujący schemat oznaczeń: po 3, 6 i 12 miesiącach od operacji, następnie co 6 miesięcy przez 3 lata i później co 12 miesięcy. Wystąpienie wznowy biochemicznej po upływie długiego czasu od operacji (> 12 miesięcy) oraz szybki wzrost stężenia PSA wskazują na obecność przerzutów. Powolny wzrost stężenia PSA występujący w krótszym czasie po operacji sugeruje wznowę miejscową. W takiej sytuacji należy rozważyć zastosowanie miejscowej radioterapii. W przy padku uogólnienia choroby pozostaje leczenie hormonalne. Radioterapia Radioterapia jest ustalonym standardem w radykalnej terapii chorych na zlokalizowanego RGK. Stosuje się leczenie od zewnątrz teleradioterapię oraz napromienianie śródtkan kowe brachyterapię. Piętnastoletnie przeżycia całkowite chorych na RGK leczonych radykalnie napromienia niem wynoszą od 44% do 85%, w zależności od stopnia zaawansowania. Przy leczeniu od zewnątrz wskazane jest zastosowanie 3D konformalnej radioterapii z użyciem kolimatora wielolistkowego lub osłon indywidualnych, w celu maksymalnego ogra niczenia dawki na narządy krytyczne i tkanki zdrowe, przy jednoczesnym podwyższeniu dawki w obszarze tarczowym. Kolejnym krokiem w rozwoju technologicznym jest zastosowanie mo dulacji intensywności wiązki IMRT (intensity modulated radiation therapy) umożliwiającej dal sze zwiększenie dawki podanej na obszar guza i jeszcze większą ochronę tkanek zdrowych, prowadzącą do znamiennego zmniejszenia częstości odczynów. Zalecana całkowita dawka klasycznie frakcjonowana wynosi 70 74 Gy, przy napromienianiu regionalnych węzłów chłonnych dawka na teren miednicy waha się w przedziale 45 50 Gy. W wielu badaniach prospektywnych i retrospektywnych oceniających wpływ dawki całkowitej wykazano poprawę wyników leczenia przy eskalacji dawki w grupie chorych pośredniego i dużego ryzyka. Zwiększenie dawki do około 78 80 Gy znamiennie poprawiało przeżycie bez niepowodzenia biochemicznego. Jednak w żadnym z badań nie wykazano wpływu zwiększania dawki na przeżycia całkowite i przeżycia związane z zachorowaniem na RGK. W grupie chorych małego ryzyka zaleca się standardową dawkę 70 79 Gy, klasycznie frakcjonowaną, obejmu jącą gruczoł krokowy +/ pęcherzyki nasienne, w grupie chorych pośredniego i dużego ryzyka należy rozważyć podanie dawki 75 80 Gy. Rola elektywnego napromieniania regionalnych węzłów chłonnych u chorych na miejsco wo zaawansowanego RGK jest nieustalona. Profilaktyczne napromienianie klinicznie lub histopatologicznie niezmienionych węzłów chłonnych miednicy nie wpływa na przeżycie całko wite. Jednak w badaniu RTOG Trial 9413 wykazano wydłużenie czasu przeżycia do progresji w grupie chorych z oszacowanym 15 procentowym ryzykiem przerzutów do regionalnych węzłów 287
Zalecenia postępowania diagnostyczno terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2009 r. chłonnych, napromienianych na obszar miednicy w porównaniu z napromienianiem ograniczo nym do samego gruczołu krokowego. Brachyterapię stosuje się w leczeniu RGK jako samodzielną metodę leczenia lub w skoja rzeniu z teleradioterapią w celu zwiększenia dawki. Stosuje się trwałe założenie radioizotopu Jod 125, Pallad 103 (LDR, low dose rate) lub czasowe Iryd 192 (HDR, high dose rate), pod kontrolą TRUS i/lub KT, z wykorzystaniem trójwymiarowego planowania leczenia. Brachytera pia pozwala na maksymalne oszczędzenie zdrowych tkanek przy wysokiej dawce w obszarze tarczowym ze względu na duży gradient dawki. Brachyterapię jako samodzielną metodę leczenia stosuje się u chorych w stopniu za awansowania T1 T2, N0, M0, stężenie PSA poniżej 10 ng/ml, wynik w skali Gleasona mniej szy lub równy 6 (grupa małego ryzyka). W grupie chorych średniego i dużego ryzyka brachyte rapia powinna być skojarzona z teleradioterapią. W retrospektywnych badaniach oceniających brachyterapię i teleradioterapię wykazuje się porównywalne wyniki leczenia. Leczenie hormonalne w skojarzeniu z radioterapią zaleca się u chorych na raka miejsco wo zaawansowanego. W wielu prospektywnych badaniach klinicznych wykazano znamiennie statystyczną poprawę wyników leczenia pacjentów z RGK z grupy dużego ryzyka napromienia nych od zewnątrz dawką całkowitą 70 Gy lub mniejszą w skojarzeniu z hormonoterapią w porównaniu z samodzielną radioterapią. Optymalny całkowity czas stosowania hormonote rapii jest nieustalony i wynosi od kilku miesięcy do 2 3 lat. Wyniki prospektywnego randomi zowanego badania prowadzonego przez D Amico i wsp. wskazują na poprawę całkowitych przeżyć 5 letnich w grupie chorych średniego i dużego ryzyka leczonych hormonalnie (całkowi ta blokada androgenowa) przez 6 miesięcy w skojarzeniu z teleradioterapią (70 Gy) w porów naniu z samodzielną radioterapią (odpowiednio 88% vs. 78%, p = 0,04). Podstawową metodą monitorowania chorych na RGK po radykalnym leczeniu napromie nianiem jest oznaczanie stężenia PSA oraz badanie per rectum. Stężenie PSA po radioterapii obniża się powoli, osiągając nadir po około 17 32 miesiącach od zakończenia leczenia. Wznowę biochemiczną zgodnie z definicją American Society of Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) Consensus Panel określano jako 3 krotny wzrost stężenia PSA w kolejnych badaniach, powyżej najniższej wartości osiągniętej po leczeniu. Ze względu na liczne ograni czenia tej definicji wprowadzono nową, aktualną definicję niepowodzenia biochemicznego po teleradioterapii, która brzmi: wzrost stężenia PSA o 2 ng/ml lub więcej powyżej osiągniętego po terapii nadiru. Przy rozpoznaniu nawrotu biochemicznego należy rozważyć leczenie hormo nalne. W grupie chorych z nawrotem biochemicznym, z rozpoznaną izolowaną wznową miejscową można rozważać leczenie miejscowe: ratującą prostatektomię, brachyterapię lub krioterapię. Wznowa miejscowa po radykalnej radioterapii stanowi wskazanie do ratującej prostatektomii jedynie w wyselekcjonowanej grupie pacjentów, ze względu na bardzo duże ryzyko powikłań. Jednak zaledwie u 10% chorych po radykalnym leczeniu napromienianiem RGK stwierdza się izolowany nawrót miejscowy. Leczenie napromienianiem po radykalnej prostatektomii Uzupełniające leczenie napromienianiem po radykalnej prostatektomii rozważa się w gru pie chorych: w stopniu zaawansowania pt3, z wykrywalnym stężeniem PSA po upływie 3 tygodni od zabiegu operacyjnego, z naciekiem nowotworowym w linii cięcia. Uzupełniająca radioterapia zmniejsza ryzyko nawrotu, natomiast nie udowodniono jej wpływu na przeżycie 288
Nowotwory układu moczowo płciowego pacjenta. Ze względu na duże ryzyko wczesnych i późnych powikłań uzupełniającej radiotera pii po prostatektomii leczenie należy prowadzić z zastosowaniem techniki konformalnej lub IMRT, a dawka całkowita nie powinna przekraczać 70 Gy. Leczenie napromienianiem chorych po radykalnej prostatektomii rozważa się w przypadku nawrotu biochemicznego, z izolowaną wznową miejscową. Radioterapię można wówczas po łączyć z hormonoterapią. Paliatywna radioterapia Paliatywną radioterapię u chorych na RGK zaleca się w celu zmniejszenia dolegliwości związanymi ze zmianami przerzutowymi do kości. Stosuje się napromienianie od zewnątrz lub systemowe podanie radioizotopu (Stront 89). Leczeniu radioizotopem poddaje się chorych z ogniskami osteosklerotycznymi jest to metoda terapii stosowana samodzielnie lub w połączeniu z napromienianiem od zewnątrz. Przy napromienianiu od zewnątrz podaje się różne dawki: jednorazowo 8 12 Gy lub frakcjonowane 20 Gy w 4 5 frakcjach, 30 Gy w 10 frak cjach. Napromienianie połowy ciała jednorazową dawką 6 8 Gy wykonuje się u chorych z wieloogniskowymi przerzutami objawowymi, z krótkim przewidywanym okresem przeżycia. Zmniejszenie dolegliwości bólowych po zastosowaniu paliatywnej radioterapii obserwuje się u około 80 90% chorych z rozsiewem do kośćca w przebiegu RGK. Rak pęcherza moczowego Epidemiologia i etiologia W 2005 roku w Polsce zarejestrowano 5226 nowych zachorowań na nowotwory pęcherza moczowego (w tym 4125 u mężczyzn wskaźnik struktury 6,4%, standaryzowany współ czynnik zachorowalności 15,9/100 tys. oraz 1101 u kobiet wskaźnik struktury 1,8%, standaryzowany współczynnik zachorowalności 3,0/100 tys.). Z powodu nowotworów pęche rza moczowego w 2005 roku zmarły 2744 osoby, w tym 2158 mężczyzn i 586 kobiet (odpo wiednio, wskaźnik struktury 4,2% i 1,5%, standaryzowany współczynnik umieralności 8,0/100 tys. i 1,3/100 tys.). Istnieje potwierdzona zależność pomiędzy występowaniem raka pęcherza moczowego a czynnikami związanymi z zawodem wykonywanym przez chorego. Pierwszym zdefiniowanym czynnikiem karcinogennym były aminy aromatyczne (tab. 8). Do grup ryzyka, mających stycz ność z tymi karcinogenami, należą pracownicy przemysłu drukarskiego, odlewni żelaza i alu minium, przemysłu barwników, gazownictwa i przemysłu gumowego. Zaleca się korzystanie ze standardowych kwestionariuszy w celu odnotowania w nich danych dotyczących przebiegu zatrudnienia chorych na raka pęcherza. Innym, istotnym czynnikiem ryzyka zachorowania na raka pęcherza moczowego jest palenie tytoniu (tab. 9). Z obserwacji długoterminowych oraz analiz wieloczynnikowych wynika, że palenie tytoniu prowadzi do zwiększenia śmiertelności z powodu raka pęcherza, chociaż znaczenie prognostyczne palenia jest pod tym względem mniejsze od znaczenia innych czynników, takich jak: stopień zaawansowania, złośliwość, wielkość oraz wieloogniskowość guza. Wśród chorych, u których rozpoznaje się raka o dużej złośliwości, częściej spotyka się namiętnych palaczy (heavy smokers) niż w grupie chorych na raka o mniejszej agresywności. U około 75 85% pacjentów rak w chwili rozpoznania ma charakter powierzchowny i jest ograniczony do błony śluzowej (Ta Tis) lub podśluzowej (T1) (non muscle invasive bladder cancer). U pozostałych 15 25% chorych stwierdza się naciekanie błony mięśniowej lub przerzuty do węzłów chłonnych (T2 T4, N+). Postępowanie z chorymi na 289
Zalecenia postępowania diagnostyczno terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2009 r. Tabela 8. Związki chemiczne związane z występowaniem raka pęcherza moczowego a i b naftylamina 4 aminobifenyl Benzydyna Chlornafazyna 4 chloro 0 toluidyna 0 toluidyna 4,4 metyleno bis (2 chloroanilina) Metylenodianilina Barwniki azowe (pochodne benzydyny) Związki zawierające fenacetynę Tabela 9. Czynniki sprzyjające występowaniu raka pęcherza moczowego Palenie tytoniu Alkoholizm Przewlekłe drażnienie i stany zapalne (wynicowany pęcherz moczowy, uchyłki pęcherza) Wpływ fenacetyny i jej pochodnych Bilharcjoza Endemiczna rodzinna nefropatia bałkańska Działanie wirusa na błonę śluzową pęcherza moczowego Praca przy produkcji farb anilinowych Zatrudnienie w przemyśle gumowym (wulkanizacja opon, wytwarzanie kabli z tworzyw sztucznych) Picie dużej ilości wody na obszarach rolniczych, na których używa się dużej ilości pestycydów nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego jest obecnie bardziej złożone niż wcześniej, przy czym opinie co do wstępnego postępowania diagnostycznego, leczenia i obserwacji po lecze niu (follow up) są zróżnicowane. Diagnostyka Objawy kliniczne i badanie przedmiotowe Najczęstszym objawem raka pęcherza moczowego jest krwiomocz. Nie udowodniono za leżności pomiędzy nasileniem krwiomoczu a wielkością oraz stopniem zaawansowania nowo tworu. Krwiomocz może mieć postać makroskopowego, masywnego krwawienia lub krwinko moczu wykrytego na podstawie wyniku rutynowego, laboratoryjnego badania moczu. Krwio mocz makroskopowy oraz krwinkomocz, niezależnie od nasilenia, stanowią o konieczności przeprowadzenia badań w kierunku raka pęcherza, nawet jeśli u pacjenta występują inne jednostki chorobowe powodujące krwawienie z dróg moczowych. Każdy epizod krwiomoczu lub długotrwałe dolegliwości o charakterze podrażnienia dolnych dróg moczowych (gwałtowna potrzeba oddania moczu, częstomocz, zaburzenia mikcji) w przypadku ujemnego wyniku po siewu moczu są bezwzględnym wskazaniem do dalszej diagnostyki. 290
Nowotwory układu moczowo płciowego Badania przesiewowe w celu wykrycia bezobjawowego krwiomoczu nie znajdują uzasad nienia ze względu na zbyt niską wartość predykcyjną tego objawu niewielka dodatnia war tość przepowiadająca (PPV, positive predictive value) wynosi około 0,5%. Ewentualne uza sadnienie dotyczy populacji bardzo narażonych na działanie czynników rakotwórczych ze względu na wykonywany zawód. Zawsze zaleca się dwuręczne badanie miednicy z badaniem palcem przez odbytnicę u mężczyzn i przez pochwę u kobiet. Przydatność badania przedmiotowego do rozpoznania nowotworu pęcherza moczowego jest ograniczona, ponieważ u około 85% chorych w chwili rozpoznania rak występuje w postaci zmiany powierzchownej. Diagnostyka obrazowa i badania laboratoryjne U chorego zgłaszającego się z powodu krwiomoczu należy wykonać podstawowe badania laboratoryjne krwi, moczu oraz zdjęcie klatki piersiowej i ultrasonografię przezpowłokową (TAUS, transabdominal ultrasound) jamy brzusznej i narządów moczowych. Ujemny wynik TAUS nie zwalnia od wykonania urografii. W badaniu metodą urografii (IVP, intravenous pyelography) guzy znacznych rozmiarów mogą objawiać się jako ubytki wypełnienia pęcherza. W przypadku guzów naciekających moż na stwierdzić brak symetrii zarysów pęcherza w czasie jego wypełniania. Urografię stosuje się także do wykrycia ubytków wypełnienia kielichów nerkowych, miedniczki i moczowodów oraz wodonercza, które mogą wskazywać na obecność raka moczowodu lub raka naciekającego błonę mięśniową pęcherza w miejscu pęcherzowego ujścia moczowodu. Ultrasonografia ma coraz większe zastosowanie jako wstępna metoda obrazowania ukła du moczowego, nie tylko dzięki temu, że nie wymaga ona podania środka cieniującego, powo dującego niekiedy reakcje alergiczne, ale również dzięki wykorzystaniu coraz czulszych prze tworników (głowic) pozwalających na dokładniejsze obrazowanie górnych dróg moczowych i pęcherza. Ultrasonografia przezpowłokowa pozwala na wykrycie zmian rozrostowych nerek, rozpoznanie wodonercza i stwierdzenie ubytku wypełnienia wnętrza pęcherza moczowego. Obrazowanie metodą komputerowej tomografii (KT) stanowi część oceny diagnostycznej stop nia naciekania raka pęcherza oraz zajęcia przez nowotwór miednicznych i brzusznych węzłów chłonnych. Nieprawidłowości o charakterze artefaktów, dotyczące tkanek okołopęcherzowych, ograniczają przydatność KT w określeniu stopnia miejscowego zaawansowania guza. Mogą one być wynikiem zmian zapalnych powstałych w następstwie wcześniejszych elektroresekcji przezcewkowych guza i mogą się przyczyniać do przeszacowania stopnia zaawansowania choroby (overstaging). Komputerowa tomografia dostarcza wiarygodnych informacji o powięk szeniu węzłów chłonnych, ale nie pozwala na rozpoznanie mikroskopowego charakteru limfa denopatii. Zatem czułość tej techniki w wykrywaniu przerzutów do węzłów chłonnych jest mała. Znaczenie kliniczne scyntygrafii kości wykonywanej przed cystektomią radykalną z powodu naciekającego raka pęcherza moczowego jest wątpliwe, z wyjatkiem chorych, u których stwierdza się zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, lub u pacjentów odczu wających bóle kostne. Badanie cytologiczne osadu moczu Cytologiczne badanie osadu moczu lub popłuczyn pęcherza jest szczególnie użyteczne w przypadku obecności raka o dużej złośliwości histologicznej lub postaci Cis (carcinoma in situ). Próbki moczu do badania cytologicznego należy pobrać po dobrym nawodnieniu chore go, co sprzyja zwiększeniu liczby komórek nowotworowych w moczu. 291
Zalecenia postępowania diagnostyczno terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2009 r. Próbka moczu do badania cytologicznego nie powinna pochodzić z pierwszej porcji moczu oddanej przez chorego rano. Dodatni wynik badania cytologicznego może wskazywać na obec ność nowotworu w dowolnym odcinku układu moczowego (układy kielichowo miedniczkowe nerek, moczowody, pęcherz moczowy, cewka moczowa), nawet jeśli wyniki badań obrazowych górnych dróg moczowych i pęcherza są ujemne. Ujemny wynik badania cytologicznego osadu moczu nie wyklucza możliwości obecności guza pęcherza o małej złośliwości. Nowe testy diagnostyczne jako alternatywa badania cytologicznego moczu Obecnie dostępne są komercyjne testy pozwalające wykryć antygen guza pęcherza (BTA, bladder tumor antigen), białko NMP 22 (nuclear matrix protein), produkty degradacji fibryny, quanticyt oraz immunocyt. Czułość wielu z nich przewyższa czułość badania cytologicznego osadu moczu, ale ich swoistość jest znacznie mniejsza. Dlatego fałszywie dodatnie wyniki tych testów powodują, że niepotrzebnie wykonuje się badania obrazowe i biopsję pęcherza. Wobec braku danych pochodzących z prospektywnych badań wieloośrodkowych, nadal nie jest jasne, czy wymienione testy dostarczają dodatkowych informacji, użytecznych w procesie podejmowania decyzji klinicznych, leczenia i prognozowania. Łączne stosowanie tych testów może zwiększyć ich użyteczność, ponieważ niedoskonałości niektórych z nich są wówczas uzupełniane przez zalety innych. Niemniej, do chwili obecnej standardem nadal pozostaje badanie cytologiczne osadu moczu. Cystoskopia i metoda TURbt Ostateczne rozpoznanie guza pęcherza moczowego zależy od badania cystoskopowego i oceny histopatologicznej materiału tkankowego uzyskanego metodą elektroresekcji przez cewkowej nowotworu (TURbt, transurethral resection of the bladder tumour). W razie podej rzenia guza pęcherza moczowego cystoskopię wstępną można wykonać w warunkach ambu latoryjnych w znieczuleniu miejscowym. Jeśli guz pęcherza stwierdzono na podstawie badań obrazowych lub jeśli wynik badania cytologicznego osadu moczu jest dodatni, można odstąpić od cystoskopii ambulatoryjnej i zakwalifikować chorego do cystoskopii oraz biopsji lub elektro resekcji przezcewkowej guza w znieczuleniu. Po znieczuleniu chorego należy wykonać badanie dwuręczne w celu stwierdzenia, czy guz pęcherza jest wyczuwalny oraz czy nacieka ścianę miednicy. Badanie dwuręczne można wyko nać przed i bezpośrednio po TURbt. Stwierdzenie wyczuwalnej masy po TURbt sugeruje, że naciek nowotworowy szerzy się poza obręb ściany pęcherza. Badanie dwuręczne umożliwia również ocenę wyniku radioterapii poprzedzającej planowane radykalne wycięcie pęcherza. Elektroresekcję przezcewkową guza pęcherza należy wykonać tak, aby patomorfolog miał możliwość szczegółowej oceny architektoniki guza oraz położenia guza wobec poszczegól nych warstw ściany pęcherza. Głębokość naciekania poszczególnych warstw ściany pęcherza przez nowotwór świadczy o stopniu jego zaawansowania i jest czynnikiem rokowniczym. Ba daniu histologicznemu poddaje się oddzielnie materiał uzyskany z elektroresekcji egzofitycz nej części guza i osobno głębokie wycinki ściany pęcherza z miejsca po wycięciu guza oraz jego obrzeża. Obecność błony mięśniowej w materiale pooperacyjnym jest elementem o klu czowym znaczeniu, zwłaszcza w przypadku guzów T1. Jeśli nie stwierdzi się mięśniówki pę cherza w wycinku( ach), bezwzględnie należy ponownie pobrać materiał do badania mikro skopowego. Zaniżenie stopnia klinicznego zaawansowania guza z powodu braku błony mięśnio wej w preparacie pooperacyjnym ocenia się na około 25%. Ponowną TURbt po 2 6 tygo dniach od inicjującej elektroresekcji przezcewkowej guza zaleca się w przypadkach niedo szczętnego pierwszego zabiegu lub wykrycia na podstawie badania mikroskopowego skrawków 292