WOJSKOWY INSTYTUT MEDYCZNY lek. Anna Kazimierczak Tytuł rozprawy: WPŁYW LECZENIA ZABURZEŃ ODDYCHANIA TYPU CHEYNE A-STOKESA METODĄ ADAPTOSERWOWENTYLACJI NA UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY U CHORYCH Z NIEWYDOLNOŚCIĄ SERCA Promotor: gen. bryg. prof. dr hab. n. med. Grzegorz Gielerak STRESZCZENIE Wprowadzenie Z niewydolnością serca (HF) często współistnieją zaburzenia oddychania w czasie snu, które pogarszają rokowanie. Obturacyjny bezdech senny (OSA) jest charakterystyczny dla łagodniejszych postaci HF. Centralny bezdech senny o torze oddychania typu Cheyne a- Stokesa (CSR), jako wyraz niestabilności kontroli rytmu oddechowego, jest typowy dla zaawansowanej HF i stanowi istotny czynnik predykcyjny złego rokowania. Najbardziej nowoczesną metodą leczenia CSR, jest serwowentylacja adaptacyjna (ASV). Istnieją przesłanki o korzystnym wpływie terapii ASV na czynność serca. Znaczenie CSR u chorych z HF oraz efekty jego leczenia za pomocą ASV wymagają jednak głębszego poznania. Wiele badań dotyczących tego problemu obejmowało małe grupy chorych, czas stosowania terapii ASV był krótki, ocenianych było stosunkowo niewiele parametrów klinicznych. Dodatkowo rozbieżności w wynikach prac różnych autorów, brak potwierdzonego wpływu ASV na poprawę rokowania długoterminowego, sponsorowanie wielu badań przez przemysł, subiektywna nietolerancja urządzeń, wynikająca z niewygody stosowania aparatów zewnętrznych oraz konieczności właściwej obsługi, wysoki koszt aparatów, powodują, że problem leczenia CSR wśród chorych z HF za pomocą ASV, pozostaje nadal otwarty. Cele pracy Pierwszorzędowe cele pracy: 1. Ocena wpływu leczenia ASV na wybrane parametry poligraficzne, echokardiograficzne, ergospirometryczne, holterowskie i biochemiczne wykładniki Strona 1
funkcji mięśnia sercowego u pacjentów z postacią skurczową HF i współistniejącym CSR, otrzymujących optymalne leczenie farmakologiczne. 2. Ocena wpływu leczenia ASV na wydolność fizyczną wg klasyfikacji NYHA i jakość życia chorych z postacią skurczową HF i towarzyszącymi zaburzeniami oddychania o typie CSR. Cele drugorzędowe: 3. Ocena niekorzystnych zdarzeń klinicznych i prawdopodobieństwa przeżycia bez hospitalizacji z powodu zaostrzenia HF u chorych z CSR w 6-miesięcznym okresie follow-up od zaprzestania terapii ASV. 4. Ocena częstości występowania zaburzeń oddychania w czasie snu u chorych z postacią skurczową HF oraz porównanie wybranych wykładników czynności serca, klasy czynnościowej wg NYHA i jakości życia w zależności od typu zaburzeń oddychania. Metody Badanie zaprojektowano jako prospektywne randomizowane. Do badania włączono 161 pacjentów z postacią skurczową niewydolności serca, tworząc grupę wyjściową. Kryterium włączenia stanowiła HF rozpoznana przed co najmniej trzema miesiącami w okresie stabilnym z LVEF 45%, w klasie czynnościowej wg NYHA I-III, leczona optymalnie farmakologicznie od co najmniej miesiąca. Zrekrutowani pacjenci zostali poddani ocenie klinicznej oraz mieli wykonane następujące badania: poligraficzne, echokardiograficzne, ergospirometryczne, całodobowe monitorowanie EKG metodą Holtera, biochemiczne (NTproBNP) oraz przeprowadzono wśród nich badania ankietowe dotyczące jakości życia (wg kwestionariusza Short Form-36 oraz Minnesota Living with Heart Failure) i senności dziennej (wg Skali Senności Epworth ). Chorych z rozpoznaną na podstawie poligrafii postacią umiarkowaną lub ciężką bezdechu centralnego o typie CSR, pozostających na optymalnej farmakoterapii, bez możliwości zastosowania innych konwencjonalnych opcji terapeutycznych, poddano dalszej procedurze badania, tworząc grupę CSA/CSR. Dokonano wśród nich randomizacji do: 1) grupy leczonej za pomocą serwowentylacji adaptacyjnej (grupa ASV) lub 2) grupy kontrolnej. Panel badań dodatkowych w grupie CSA/CSR został poszerzony o gazometrię tętniczą. Czas leczenia urządzeniem ASV wynosił 3 miesiące. W drugim punkcie czasowym, tj. po 3 miesiącach od randomizacji, wśród chorych grupy CSA/CSR zostały powtórzone wszystkie badania Strona 2
dodatkowe. Ponadto w grupie ASV została przeprowadzona ankieta dotycząca tolerancji urządzenia wspomagającego oddychanie oraz, z danych zarejestrowanych na karcie pamięci aparatu, odczytano raport dotyczący terapii. W całej grupie CSA/CSR w ciągu 6- miesięcznego follow-up oceniano występowanie niekorzystnych zdarzeń sercowonaczyniowych. Porównania grupy ASV z grupą kontrolną dokonano zarówno według analizy intention to treat (ITT), jak też per protocol (PP). Dodatkowo z grupy ASV wyodrębniono podgrupę ASV Compliance, którą stanowili chorzy stosujący aparat przez ponad 50% możliwych nocy i powyżej 4 godzin/noc. Wyniki Spośród 161 chorych włączonych do badania (grupa wyjściowa), 120 prezentowało zaburzenia oddychania w czasie snu: 47 miało OSA, a 73 CSA typu CSR. Istotny OSA (postać umiarkowana i ciężka łącznie) dotyczył 21 chorych, a istotny CSR - 51 chorych. Chorzy z istotną postacią CSR w porównaniu do pozostałych pacjentów charakteryzowali się: większym zaawansowaniem objawów HF wg NYHA, częstszym występowaniem utrwalonego AF, niższym skurczowym ciśnieniem tętniczym krwi, wyższym stężeniem NTproBNP w surowicy krwi, bardziej upośledzoną funkcją skurczową LV w badaniu echokardiograficznym, większymi wymiarami jam serca, wyższym wskaźnikiem E/e, niższym szczytowym pochłanianiem tlenu w badaniu ergospirometrycznym, niższym pulsem tlenowym na szczycie wysiłku, wyższym nachyleniem krzywej VE/VCO 2, częstszym występowaniem oddechu periodycznego w trakcie wysiłku fizycznego (EOV), częstszym występowaniem arytmii komorowych i niższymi wynikami w podskali sprawności fizycznej wg kwestionariusza SF-36. W analizie porównawczej obu typów bezdechu, chorzy z zaburzeniami obturacyjnymi mieli wyższą wagę, BMI, skurczowe ciśnienie tętnicze krwi, niższą średnią SaO 2 w badaniu poligraficznym oraz częściej występowało wśród nich POCHP. Chorzy z istotnym CSR mieli zaś bardziej upośledzoną funkcję skurczową LV ocenianą w badaniu echokardiograficznym, większe wymiary jam serca, częściej występowały wśród nich cechy wysokiego ciśnienia napełniania LV. Ponadto prezentowali wyższe nachylenie krzywej VE/VCO 2 w badaniu ergospirometrycznym oraz wyższe stężenie NT-proBNP w surowicy krwi. Spośród pacjentów z istotnym CSR, którzy zostali poddani randomizacji, ostatecznie pełną obserwację ukończyło 40 chorych (grupa CSA/CSR): 25 zrandomizowanych do grupy ASV oraz 15 zrandomizowanych do grupy kontrolnej. Terapia ASV wpłynęła na poprawę wszystkich ocenianych parametrów poligraficznych. W wyniku 3- miesięcznej terapii Strona 3
urządzeniem w grupie ASV uzyskano większy niż w grupie kontrolnej przyrost frakcji wyrzutowej LV delta LVEF (wg analizy ITT oraz PP), a w podgrupie ASV Compliance większą redukcję wymiarów lewego przedsionka. W porównaniu parametrów ocenianych po 3 mies. względem baseline jedynie w grupie ASV uzyskano wzrost rzutu serca (wg analizy ITT), zmniejszenie wymiarów prawej komory (wg obu analiz), zmniejszenie grubości przegrody międzykomorowej (wg obu analiz) i wymiaru tylnej ściany LV (wg analizy PP ) oraz zmniejszenie ciśnienia skurczowego w RV (wg analizy ITT). W obu grupach uzyskano istotne zmniejszenie wymiaru końcoworozkurczowego LV. Ponadto jedynie w grupie ASV obserwowano istotną redukcję EOV po 3 mies. w porównaniu do baseline jak też istotną poprawę tolerancji wysiłku fizycznego wg NYHA w każdej z analiz. Stosowanie urządzenia ASV prowadziło do istotnej redukcji NT-proBNP w porównaniu do parametrów wyjściowych w każdej z analiz, a różnica w wielkości zmiany parametru (delta NT-proBNP) pomiędzy grupami była istotna statystycznie wg analizy PP. Ponadto jedynie w grupie ASV uzyskano poprawę jakości życia w niektórych jej aspektach fizycznych i mentalnych wg kwestionariusza SF-36. Terapia ASV nie wpłynęła na istotne zmiany innych niż EOV parametrów ergospirometrycznych, parametrów holterowskich, gazometrycznych, nie uzyskano także różnic pomiędzy grupami w odniesieniu do jakości życia ocenianej kwestionariuszem MLHF i senności dziennej wg SSE. W 6 miesięcznym okresie follow-up od czasu zaprzestania stosowania urządzenia przez grupę ASV nie obserwowano różnic w występowaniu niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, ani w przeżyciu wolnym od hospitalizacji z powodu zaostrzenia HF pomiędzy grupą ASV i grupą kontrolną. Wnioski 1. Leczenie za pomocą adaptoserwowentylacji w grupie pacjentów z postacią skurczową HF i współistniejącymi zaburzeniami oddychania typu CSR w obserwacji 3- miesięcznej wpływa korzystnie na wybrane, istotne klinicznie parametry oceniające funkcję układu sercowo-naczyniowego. 2. Zastosowanie ASV u chorych z niewydolnością serca z upośledzoną czynnością skurczową LV i współistniejącym CSR przyczynia się do poprawy wydolności fizycznej wg klasyfikacji NYHA oraz jakości życia. 3. W 6-miesięcznym okresie follow-up od czasu zaprzestania stosowania terapii ASV nie obserwuje się jej wpływu na występowanie niekorzystnych zdarzeń klinicznych oraz prawdopodobieństwo przeżycia bez hospitalizacji z powodu zaostrzenia HF. Strona 4
4. Zaburzenia oddychania w czasie snu są często obserwowane u chorych z postacią skurczową HF. Występowanie istotnych zaburzeń oddychania typu Cheyne a-stokesa wiąże się z gorszymi wykładnikami funkcji serca w porównaniu do pozostałych pacjentów grupy badanej. Strona 5