Zachorowalność na nowotwory złośliwe u kobiet w 2010 r.: 1. rak sutka - 22,4% (15784) 2. rak jelita grubego 10,1% 3. rak płuca 8,6% Zgony: 1.

RAK SUTKA

Zachorowalność na nowotwory złośliwe u kobiet w 2010 r.: 1. rak sutka - 22,4% (15784) 2. rak jelita grubego 10,1% 3. rak płuca 8,6% Zgony: 1. rak płuca 15,1% (6161) 2. rak sutka 12,8% (5226) 3. rak jelita grubego 11,9%

Rak sutka przewidywana zachorowalność w latach 2010-2025 1. wzrost zachorowalności we wszystkich grupach wiekowych 2. niewielki wzrost przed menopauzą (z 16 na 19/10 5 ) 3. największy wzrost pomiędzy 50 i 69 rŝ. 4. wolniejszy wzrost po 70 rŝ.

Rak sutka przewidywana umieralność w latach 2010 2025 1. tendencja ogólna stabilizacja 2. spadek umieralności do 49 rŝ. 3. utrzymanie obecnego wskaźnika w wieku 50-69 rŝ. 4. niewielki wzrost po 70 rŝ.

Czynniki ryzyka: A. Genetyczne B. Hormonalne (raki sporadyczne)

Czynniki genetyczne Dziedziczenie genów podatności 12% raków sutka 3% raków sutka - AD BRCA1 i BRCA2 Ponadto: wzrost ryzyka raka jajnika (dla BRCA1 o 20-40%, dla BRCA2 o 10-20%), raka jelita grubego, prostaty i trzustki BRCA2 - rak męskiego sutka

Raki BRCA1- nisko zróŝnicowane, wzrost syncytialny, wyraźne granice, naciek limfocytarny, ER, PR i HER-2(-) zespół Li-Fraumeni zespół Cowdena zespół Peutza-Jeghersa ataxia-teleangiectasia

Czynniki hormonalne płeć wiek choroba proliferacyjna sutka rak drugiego sutka, endometrium wczesna I miesiączka, późna menopauza

CiąŜe - rola ochronna, ale pierwsza ciąŝa po 30 rŝ zwiększa ryzyko Karmienie piersią Otyłość (otyłe przed 40 - ryzyko zmniejszone, po menopauzie - ryzyko zwiększone) HTZ 1,2-1,7x (raki ER+), doustna antykoncepcja raczej nie (zmniejsza ryzyko raka jajnika i endometrium)

róŝnice geograficzne napromienianie (leczenie ziarnicy) dieta (alkohol zwiększa ryzyko, kawa i papierosy- nie) korzystny wpływ wysiłku fizycznego toksyny środowiskowe

Rak sutka u rasy czarnej jest rzadszy, ale rokuje gorzej: - więcej raków przed 40 rŝ. - raki o wyŝszym NG - częściej brak receptorów hormonalnych - róŝne typy sporadycznych mutacji p53

L : P = 110 : 100 obustronne - 4% kwadrant górny zewnętrzny - 50% część centralna - 20% pozostałe kwadranty po 10%

KLASYFIKACJA I. Raki in situ 15-30% - przewodowy DCIS - 80% - zrazikowy LCIS - 20% II. Raki naciekające 70-85%

KLASYFIKACJA Raki naciekające - przewodowy NOS - 79% - zrazikowy - 10% - cewkowy / sitowaty - 6% -śluzowy - 2% - rdzeniasty - 2% - brodawkowaty - 1% - metaplastyczny < 1%

Rak przewodowy in situ (DCIS) Prekursor raka inwazyjnego Heterogenny pod względem biologii i morfologii Wiek 16 85 lat (średnio 55) Atypowy rozrost nabłonka obejmujący co najmniej 2 przewody lub obszar średnicy 2-3 mm

DCIS vs ADH - ADH zmiana poniŝej 2 mm, brak atypii duŝego stopnia i martwicy - ADH o większych rozmiarach gdy towarzyszy bliźnie promienistej lub brodawczakowi - wygląd komórek, układy, nieliczne mitozy

W 80% są wykrywane przy badaniu mammograficznym ( podejrzane zwapnienia, zaburzenie architektoniki) W 20% są klinicznie jawne: - badalny torbielowaty guz (carcinoma papillare intracysticum) - choroba Pageta - wyciek z brodawki (papilloma intraductale cum DCIS lub DCIS papillare apocrinale) - badalna zmiana gwiaździsta (tumor- forming DCIS)

DCIS: - comedocarcinoma (high grade) - noncomedocarcinoma

Comedocarcinoma: - 45 67% DCIS - martwice, atypia, obniŝona kohezja - okołoprzewodowe włóknienie i nacieki limfoplazmocytarne - róŝny zasięg w gruczole - moŝe być zachowana warstwa komórek mioepitelialnych

Noncomedocarcinoma: A. typ sitowaty bez martwicy - mała atypia, rzadko mitozy, zwapnienia B. typ mikropapilarny - jednorodna populacja komórek, zachowane komórki mioepitelialne - częściej wieloogniskowy niŝ inne typy DCIS

C. typ apokrynowy D. typ jasnokomórkowy E. typ sygnetowatokomórkowy (G3) Postaci mieszane

DCIS grading wg AFIP Grade Polimorfizm / Atypia Martwica 1 - - 2 +/++ - 2 - +/++ 2 + + 3 +++ +++ 3 +++ -

Grade 1: raki sitowate i mikropapilarne bez martwicy Grade 2: raki sitowate, mikropapilarne i lite z martwicą bez atypii lub z atypią bez martwicy oraz rzadkie postaci (jasnokomórkowy, wrzecionowatokomórkowy z martwicą lub bez) Grade 3: comedocarcionoma, raki sygnetowatokomórkowe i apokrynowe

Indeks prognostyczny Van Nuys Wielkość guza : 1 = do 15 mm, 2 = 16-40 mm, 3 = powyŝej 40 mm Grade: 1 = NG1 bez martwicy, 2 = NG1 lub NG2 z martwicą, 3 = NG3 Marginesy: 1 = powyŝej 10 mm, 2 = 1-9 mm, 3 = poniŝej 1 mm Wiek: 1 = powyŝej 60, 2 = 40-60, 3 = poniŝej 40

DCIS obustronne: 2,2 22% - wieloogniskowe: 12 45,5% (do 80% w materiale z mastektomii) - ukryty rak inwazyjny: 6 21% - przerzuty w węzłach pachowych: do 4,5% DCIS z mikroinwazją (TNM): - ognisko(a) naciekania poza błoną podstawną do 1 mm śr.

DCIS G1 marker podwyŝszonego ryzyka raka inwazyjnego w tym samym sutku, po kilku latach; rokowanie korzystne DCIS G3 z reguły wysoce agresywna zmiana z duŝą tendencją do nawrotów (nawet po radykalnym wycięciu); rokowanie niekorzystne

CHOROBA PAGETA SUTKA 1-2% raków sutka, 6-7 dekada Ŝycia, owrzodzenie, wciągnięcie brodawki, wyciek z brodawki, wyprysk, zmiana jednostronna, teŝ u męŝczyzn Towarzyszący DCIS (prawie zawsze) i w 30 80% rak naciekający (obie składowe high-grade) Amplifikacja genu HER-2; ekspresja receptorów steroidowych: AR 88%, ER 5-44%, PR 0-32% Produkcja hereguliny-α przez komórki naskórka

Histogeneza: 1. z nabłonka przewodów piersi, wtórne zajęcie naskórka 2. z komórek przydatków skóry 3. z ektopowych komórek gruczołowych sutka (komórki Tokera brodawki sutkowej) lub ektopowych komórek gruczołów potowych 4. ze stransformowanych komórek macierzystych w naskórku

Rak zrazikowy in situ (LCIS) Rozrost komórek nabłonka zrazików, który wypełnia całkowicie co najmniej 50% pęcherzyków i szerzy się pagetoidnie w przewodach Nie tworzy guza, nie zawiera zwapnień, mammograficznie niemy 20-40% obustronny; wieloogniskowy 80-90% przed menopauzą Brak ekspresji E-kadheryny ER(+), PR(+), HER-2(-)

Rak przewodowy naciekający NOS - obraz makroskopowy - klasyfikacja Blooma-Richardsona 1. tworzenie cewek 2. polimorfizm komórek 3. liczba mitoz I = 3-5, II = 6-7, III = 8-9

Klasyfikacja molekularna raków sutka 1. Typ luminalny A - 40 55% raków NOS, ER(++), HER-2(-) - wysoko i pośrednio zróŝnicowane - po menopauzie, dobry efekt HT 2. Typ luminalny B - 15 20% - ER(+), często HER-2(+), triple positive - nisko zróŝnicowane, wysoki indeks Ki-67 - przerzuty do węzłów, ograniczony efekt HT, chemioterapia (+)

3. Typ normal breast-like - 6 10%; ekspresja genów komórek nienabłonkowych, silna ekspresja genów komórek warstwy podstawnej, słaba - luminalnej - dobrze zróŝnicowane, ER(+), HER-2(-) - odrębny typ raka? 4. Raki z nadekspresją HER-2-7 12% - ER(-), HER-2(+) - nisko zróŝnicowane, wysoki indeks Ki-67 - częste przerzuty do mózgu

5. Typ podstawny (basal-like) - 13 25%; ER, PR, HER-2, CK8/18/19 (-) - (+) markery komórek mioepitelialnych (Pkadheryna, CK5/6, SMA, p63) oraz EGFR i c-kit - nisko zróŝnicowane, martwice, wysoki indeks Ki-67 - BRCA1, młodszy wiek - agresywny przebieg, przerzuty częściej do płuc i mózgu, rzadziej do węzłów, kości i wątroby - 15 20% reaguje na chemioterapię

Immunofenotyp podstawny: 1. raki przewodowe NOS G3 2. raki metaplastyczne 3. raki o róŝnicowaniu mioepitelialnym (carcinoma adenoides cysticum, carcinoma mioepitheliale) 4. raki rdzeniaste

Cechy histologiczne: - rozpręŝający typ wzrostu - tworzenie układów litych lub syncytialnych, a nie cewek - wysoki stopień złośliwości histologicznej - obszary martwicy geograficznej - wysoki indeks mitotyczny i wskaźnik N:C - w części przypadków naciek z komórek limfatycznych w podścielisku

1. Raki typu podstawnego mutacja w najmniej zróŝnicowanej komórce macierzystej lub progenitorowej o fenotypie ER(-) / CK5/6(+) / CK8/18(-). 2. Raki o pośrednim stopniu zróŝnicowania [ER(+) w 6-100% komórek] mutacja w komórce macierzystej (progenitorowej) ER(-), ale z moŝliwością róŝnicowania się w komórki ER(+). 3. Raki wysoko zróŝnicowane mutacja w komórce prekursorowej częściowo zróŝnicowanej o fenotypie ER(+) / CK8/18(+) / CK5/6(-).

RAKI ZRAZIKOWE NACIEKAJĄCE Makroskopowo jak rak przewodowy lub rozlany wzrost bez tworzenia guza, w mammografii zaburzenie architektoniki miąŝszu Obustronny 5-10% Wzrost częstości u kobiet po menopauzie (HTZ) Wysoko i pośrednio zróŝnicowane diploidalne, ER+, PR+, rzadko HER-2(+), typ luminalny A, często towarzyszy LCIS

Kryteria klasyfikacji: - indiańskie ścieŝki grubości 1-2 komórek - komórki małe, jednorodne, często wakuole w cytoplazmie Wariant pleomorficzny: - indiańskie ścieŝki ale komórki większe, bardziej polimorficzne, bez wakuolek Wariant histiocytoidny Wariant sygnetowatokomórkowy

1. Typ klasyczny ( indiańskie ścieŝki, typowe komórki) 2. Wariant lity (typowe komórki rosnące w postaci duŝych litych guzków) 3. Wariant alweolarny (typowe komórki rosnące w małych gniazdach po 10-20 komórek) 4. Wariant tubulo-lobularny (typowe komórki, częściowo indiańskie ścieŝki, częściowo struktury cewkowe) 5. Typ mieszany

Brak ekspresji E-kadheryny Częściej niŝ inne typy raka sutka przerzutują do otrzewnej i przestrzeni zaotrzewnowej, opon mózgowych, przewodu pokarmowego (rak sygnetowatokomórkowy), jajnika, macicy, szpiku, rzadziej do płuc i opłucnej Rokowanie jak w raku przewodowym

RAK RDZENIASTY Młodsza grupa wiekowa, lepsze rokowanie U kobiet z mutacją BRCA1 stanowią 13% raków Dobrze odgraniczone, układy syncytialne, jąderka, mitozy, naciek limfoplazmatyczny, wzrost ekspansywny Niski stopień zróŝnicowania, aneuploidia, triple negative, wysoki indeks proliferacyjny, na ogół brak DCIS i inwazji naczyniowej, rzadko przerzuty do węzłów

RAK ŚLUZOWY Starszy wiek Powolny wzrost, guz dobrze odgraniczony, miękki Co najmniej 90% utkania śluzowego Diploidalne, receptory hormonalne (+), nieco częściej u kobiet z BRCA1 Przerzuty poniŝej 20% Lepsze rokowanie

RAK CEWKOWY Wykrywalność rośnie (10% raków poniŝej 1 cm) Młodsza grupa wiekowa Wieloogniskowe i obustronne >90% utkania cewkowego, 1 warstwa komórek = brak komórek mioepitelialnych 95% diploidalne, receptory hormonalne (+) Przerzuty poniŝej 10%, dobre rokowanie

RAKI METAPLASTYCZNE Raki o immunofenotypie podstawnym I. Rak płaskonabłonkowy: - z duŝych komórek, rogowaciejący i nierogowaciejący - z róŝnicowaniem wrzecionowatokomórkowym II. Rak gruczołowo-płaskonabłonkowy: - high grade, low grade

III. Rak gruczołowy z róŝnicowaniem wrzecionowatokomórkowym IV. Rak z róŝnicowaniem chrzęstnym: - zwykły rak naciekający z ogniskowym róŝnicowaniem chrzęstnym - chondroid carcinoma V. Rak z róŝnicowaniem kostnym

ZMIANY MAMMOGRAFICZNE Zagęszczenia miąŝszu (nieregularne, kolczaste, naciekające otoczenie) Zaburzenia architektury (częściej raki zrazikowe) Zwapnienia liczne, drobne, nieregularne

WSPÓLNE CECHY RAKÓW NACIEKAJĄCYCH naciekanie we wszystkich kierunkach skórka pomarańczowa, zaciąganie brodawki przerzuty do węzłów chłonnych (zaleŝnie do lokalizacji) przerzuty z krwią do płuc, kości, wątroby, nadnerczy, mózgu, opon

Główne czynniki rokownicze: 1. rak in situ vs naciekający 2. przerzuty odległe 3. przerzuty do węzłów chłonnych 4. wielkość guza 5. zaawansowanie miejscowe (naciek skóry, mięśni) 6. rak zapalny

Przerzuty do węzłów chłonnych - najwaŝniejszy niezaleŝny czynnik prognostyczny przy braku przerzutów odległych - bez przerzutów 10-letnie przeŝycie do 80% - 1-3 węzły zajęte - 35-40% - ponad 10 węzłów zajętych - 10-15% - wielkość przerzutu (2 mm), inwazja torebki - węzeł wartowniczy

Wielkość guza: - drugi co do znaczenia czynnik rokowniczy, niezaleŝny od stanu węzłów chłonnych - guz < 1 cm, bez przerzutów w węzłach chłonnych 10-letnie przeŝycie około 90%

ZAAWANSOWANIE KLINICZNE Stage 0 - DCIS i LCIS- 5-letnie przeŝycie 92% Stage I - rak naciekający poniŝej 2 cm bez przerzutów węzłowych i odległych - 87% Stage II - rak poniŝej 5 cm i do 3 węzłów zajętych, albo rak powyŝej 5 cm z wolnymi węzłami, bez przerzutów odległych - 75%

Stage III - rak powyŝej 5 cm z zajętymi węzłami, lub kaŝdy rak z węzłami tworzącymi pakiety, zajęciem skóry, raki zapalne, ale bez przerzutów odległych - 46% Stage IV - kaŝdy rak z przerzutami odległymi - 13%

Pozostałe czynniki rokownicze: 1. Typ histologiczny 2. Grading (klasyfikacja Blooma- Richardsona) - 10-letnie przeŝycia dla G1-85%, 60% dla G2, 15% dla G3 3. Obecność receptorów hormonalnych

4. ekspresja receptora HER2/neu (Herceptyna) 5. inwazja naczyniowa 6. indeks proliferacyjny 7. zawartość DNA 8. odpowiedź na chemioterapię przedoperacyjną 9. profil genetyczny

RAK SUTKA U MĘśCZYZN 1% raków sutka Czynniki ryzyka: - podwyŝszony poziom estradiolu i in. estrogenów, orchitis po śwince, uraz jądra, niepłodność, prolactinoma - zespół Klinefeltera (ryzyko 50x) - rodzinny rak sutka - niejasny związek z ginekomastią - choroby wątroby (Egipt), otyłość, naparstnica, napromienianie

- germinalna mutacja genu BRCA1 i 2, receptora androgenu, polimorfizm CYP17, zespół Cowdena, Lyncha Klinicznie: śr. wiek 61 lat (bez wywiadu rodzinnego; 58 lat przy raku rodzinnym) - centralny guz, w 3% obustronny, surowiczy lub krwisty wyciek z brodawki, typowa mammografia, 9-30% mikrozwapnienia - 5-10% raki in situ (głównie przewodowe) - rak Pageta

- raki przewodowe naciekające NOS 85% - róŝnicowanie lobularne bardzo rzadko - raki rdzeniaste, śluzowe, neuroendokrynne, typu śliniankowego i in. - ekspresja HER-2 w 17-81%, ER 81%, PR 75%, AR 34-95% - naciekanie skóry i ściany klatki piersiowej - czynniki rokownicze i tor przerzutowania jak u K - 5-letnie przeŝycie u rasy czarnej - 57%, białej 66%, u mieszkańców Azji i wysp Pacyfiku 75%