Ocena wartości topotekanu w drugiej linii leczenia drobnokomórkowego raka płuca. Doniesienie wstępne

PRACA ORYGINALNA Beata Biernacka 1, Paweł Krawczyk 1, Jarosław Buczkowski 1, Anna Siwiec 1, Katarzyna Perżyło 1, Janusz Milanowski 1, 2 1 Katedra i Klinika Pneumonologii, Alergologii i Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. J. Milanowski 2 Instytut Medycyny Wsi w Lublinie Kierownik: dr n. med. A. Horoch Ocena wartości topotekanu w drugiej linii leczenia drobnokomórkowego raka płuca. Doniesienie wstępne Effect of topotecan as a second line treatment in small cell lung cancer patients. Preliminary report Abstract Introduction: Small cell lung cancer (SCLC) is an aggressive malignancy with high propensity for early regional and distant metastases. Response rate to first-line chemotherapy is high but typically short-therm. All patients with extensive disease and majority with limited disease have recurrence of disease. The choice of second-line chemotherapy in case of progression depends on many factors, including type of first-line chemotherapy, response to treatment, progression-free survival and patients performance status. No standard second-line treatment has been established until recently. Monotherapy with topotecan is widely used in second-line treatment especially in patients in poor performance status. Material and methods: The aim of the study was to evaluate the results of monotherapy with topotecan. We also determined the predictive markers which could affect the therapeutic effect of topotecan. The examined group consisted of 42 patients with extensive stage of SCLC. Cox regression model was used to establish adverse factors, which were prognostic for overall survival of our patients divided into two groups according to administrated chemotherapy: 21 topotecan-treated and 21 standard chemotherapy-treated. Six variables that gave a maximum hazard ratio (HR) were used in the final model, e.g.: the age above 65 (HR = 2.35), anemia (HR = 1.83) and poor performance status (HR = 1.51). These variables scored the points according to their prognostic significance and HR. Results: In Kaplan-Meier analysis, in the group of patients treated with topotecan, the higher survival probability was noted for patients scored below 10 points than for patients scored above 10 points. The prognostic scale was not useful for patients with other scheme of chemotherapy. Five partial responses (24%) in topotecan-treated patients were noted. Conclusions: Precise qualification of patients to topotecan monotherapy in second-line treatment may be effective to prolong survival and increase the percentage of SCLC patients with objective response. Key words: small cell lung cancer, second-line chemotherapy, topotecan, overall survival Pneumonol. Alergol. Pol. 2010; 78, 3: 192 202 Streszczenie Wstęp: Drobnokomórkowy rak płuca (DRP) jest nowotworem złośliwym o dużej agresywności oraz wysokim potencjale wzrostu i tworzenia przerzutów. Odpowiedź na leczenie pierwszej linii uzyskuje się często, lecz jest ona zwykle krótkotrwała. Nawrót choroby występuje u niemal wszystkich chorych w stadium choroby rozległej i u większości chorych w stadium choroby ograniczonej. Wybór chemioterapii drugiej linii zależy od wielu czynników, w tym od pierwotnie zastosowanych leków i uzyskanej odpowiedzi, czasu od zakończenia pierwszego leczenia do progresji oraz stanu sprawności chorego. Najczęściej w leczeniu drugiej linii stosuje się schemat chemioterapii, za pomocą którego uzyskano długotrwałą remisję Adres do korespondencji: mgr Beata Biernacka, Katedra i Klinika Pneumonologii, Alergologii i Onkologii, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, ul. Jaczewskiego 8, 20 950 Lublin, tel.: (81) 724 42 93, faks: (81) 724 48 23, e-mail: beatabiernacka1963@o2.pl Praca wpłynęła do Redakcji: 9.09.2009 r. Copyright 2010 Via Medica ISSN 0867 7077 192

Beata Biernacka i wsp., Topotekan w terapii drobnokomórkowego raka płuca w pierwszej linii leczenia. Coraz częściej w leczeniu drugiej linii wykorzystuje się monoterapię topotekanem, szczególnie u chorych w złym stanie sprawności. Materiał i metody: Celem autorów pracy była ocena wyników monoterapii topotekanem oraz określenie wpływu czynników predykcyjno-rokowniczych na skuteczność terapii. Badaniami objęto 42 chorych na DRP w uogólnionym stadium. W grupie 21 chorych stosowano monoterapię topotekanem, natomiast u pozostałych chorych inne schematy chemioterapii. Za pomocą testu względnego ryzyka według Coxa udowodniono, że największy wpływ na skrócenie całkowitego przeżycia mają między innymi: wiek powyżej 65 lat (HR = 2,35), wystąpienie niedokrwistości (HR = 1,83) oraz zły stan sprawności (HR = 1,51). Stworzono skalę predykcyjno-rokowniczą, która objęła 6 czynników wypunktowanych w zależności od wartości ryzyka względnego. Wyniki: Prawdopodobieństwo przeżycia chorych leczonych topotekanem było nieistotnie wyższe (p = 0,097) w grupie chorych, którzy uzyskali mniej niż 10 punktów w porównaniu z grupą chorych z punktacją 10 i więcej punktów według zaproponowanej skali. Skala ta okazała się nieprzydatna w prognozowaniu przebiegu DRP u chorych otrzymujących inną chemioterapię. Obiektywną odpowiedź na leczenie topotekanem uzyskano u 5 chorych (24%). Wnioski: Precyzyjna kwalifikacja do monoterapii topotekanem może przynieść wydłużenie czasu życia i umożliwić uzyskanie wyższego odsetka odpowiedzi wśród leczonych chorych. Słowa kluczowe: drobnokomórkowy rak płuca, chemioterapia drugiej linii, całkowite przeżycie, topotekan Pneumonol. Alergol. Pol. 2010; 78, 3: 192 202 Wstęp Drobnokomórkowy rak płuca (DRP) wykazuje znaczną podatność na chemioterapię, która stanowi podstawową metodę leczenia tego nowotworu. W postaci ograniczonej standardowym postępowaniem jest stosowanie chemioterapii w połączeniu z radioterapią. W postaci rozległej stosowana jest chemioterapia oraz w wyjątkowych przypadkach radioterapia w leczeniu paliatywnym w okresie nawrotu. U chorych z postacią ograniczoną nowotworu, u których osiągnięto całkowitą odpowiedź na leczenie, istnieje wysokie ryzyko wystąpienia przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego. Zastosowanie elektywnego napromieniania mózgu zmniejsza ryzyko rozsiewu do tego narządu o połowę. Rola elektywnego napromieniania chorych bez całkowitej remisji nowotworu w klatce piersiowej i w uogólnionej postaci nowotworu jest niejasna [1 3]. W chemioterapii pierwszej linii znaczącą aktywność przeciwnowotworową wykazują: cisplatyna, etopozyd, cyklofosfamid, doksorubicyna i winkrystyna. Najczęściej stosowany jest schemat PE: skojarzenie cisplatyny z etopozydem lub KE: połączenie karboplatyny z etopozydem oraz schemat CAV: skojarzenie cyklofosfamidu, doksorubicyny i winkrystyny. Za wyborem schematu PE w leczeniu pierwszej linii przemawia synergizm obu leków, względnie wysoka aktywność i dobra tolerancja. Nie zaleca się zastępowania cisplatyny karboplatyną, chyba że istnieją wyraźne przeciwwskazania do leczenia cisplatyną, na przykład niewydolność nerek. Rzadziej stosuje się inne schematy leczenia: CAE (cyklofosfamid, doksorubicyna i etopozyd), V-ICE (karboplatyna, ifosfamid, etopozyd i winkrystyna) oraz VIP-E (etopozyd, ifosfamid i cisplatyna uzupełnione epirubicyną). Pod wpływem chemioterapii u 80 90% pacjentów uzyskiwana jest odpowiedź, która trwa zwykle kilka lub kilkanaście miesięcy. Mediana całkowitego czasu życia u chorych nieleczonych z postacią ograniczoną wynosi 3 miesiące, a z postacią rozległą 1,5 miesiąca. Prawidłowe leczenie wydłuża medianę życia chorych z postacią ograniczoną do 14 20 miesięcy, a z postacią rozległą do 9 11 miesięcy [4 6]. Leczenie pierwszej linii oznacza stosowanie chemioterapii u chorych uprzednio nieleczonych, niezależnie od stadium zaawansowania choroby. Chemioterapię drugiej linii można rozważyć u pacjentów w dobrym stanie sprawności z nawrotem choroby, po wcześniejszym uzyskaniu odpowiedzi na leczenie w chemioterapii pierwszej linii i u chorych z opornością na chemioterapię pierwszej linii. W przypadku remisji dłuższej niż 3 miesiące od zakończenia chemioterapii pierwszej linii stosuje się ponownie leki wykorzystywane pierwotnie, zaś w przypadku wczesnej progresji inną chemioterapię wielolekową lub topotekan w monoterapii [7]. Topotekan jest inhibitorem topoizomerazy I, która zmniejsza napięcie torsyjne DNA przez indukowanie powstawania odwracalnych pęknięć w obrębie pojedynczych nici. Połączenie topotekanu z kompleksem topoizomerazy I-DNA uniemożliwia odtwarzanie wiązań w miejscach pęknięć i uszkadza dwuniciową strukturę DNA, przez co lek działa cytotoksycznie na komórki dzielące się, w tym nowotworowe [8]. Wśród nowych cytostatyków, których zastosowanie w nawrotowym DRP wydaje się uzasadnione, wymienia się syntetyczną 9-aminoantracyklinę o nazwie amrubicyna [9]. Pewne nadzieje 193

Pneumonologia i Alergologia Polska 2010, tom 78, nr 3, strony 192 202 budzi wzmocnienie cytotoksycznego działania amrubicyny przez inhibitor kinazy tyrozynowej c-kit o nazwie imatinib. Amrubicyna blokuje topoizomerazę I, natomiast imatinib uniemożliwia fosforylację kinazy Akt, blokując tym samym jeden z głównych szlaków sygnałowych komórek nowotworowych, którego aktywacja jest niezbędna do proliferacji komórek i powstawania przerzutów odległych. Skuteczność takiej chemioterapii została potwierdzona jedynie w badaniach in vitro [8, 10]. Celem autorów pracy była ocena wyników leczenia drugiej linii u chorych na DRP w Klinice Pneumonologii, Onkologii i Alergologii UM w Lublinie w latach 2005 2009 za pomocą monoterapii preparatem topotekan w porównaniu z innymi rodzajami chemioterapii. Celem było także określenie prostych klinicznych czynników predykcyjno-rokowniczych, które mogą pomóc w kwalifikacji chorych do leczenia topotekanem. Materiał i metody Badana grupa liczyła 42 chorych na DRP, których od maja 2005 roku do marca 2009 roku leczono w Klinice Pneumonologii, Onkologii i Alergologii UM w Lublinie. Badanie miało charakter retrospektywny i dotyczyło chorych leczonych w warunkach prawdziwej kliniki. Kwalifikacja do leczenia topotekanem lub innym schematem była przeprowadzona głównie na podstawie efektu leczenia pierwszej linii. Jeśli remisja po leczeniu pierwszej linii była długotrwała (powyżej 3 miesięcy), stosowano chemioterapię, w której skład wchodziły związki platyny. Jeżeli odpowiedź była niezadowalająca lub wystąpiły powikłania chemioterapii opartej na platynie, w leczeniu drugiej linii stosowano topotekan. W grupie badanych pacjentów, u których nie stosowano topotekanu w leczeniu drugiej linii, u 13 chorych zastosowano w pierwszej i drugiej linii schemat oparty na związkach platyny. W przypadku 6 chorych schemat PE lub KE zastąpiono schematem CAV. W przypadku 2 chorych leczonych schematem CAV w pierwszej linii zastosowano schemat PE w leczeniu drugiej linii. U 21 pacjentów z progresją DRP, po wcześniejszej chemioterapii, stosowano topotekan dożylnie w dawce 1,5 mg/m 2 /dobę, u kolejnych 21 chorych stosowano inne schematy chemioterapii drugiej linii. Wszyscy chorzy w momencie zastosowania chemioterapii drugiej linii byli w stadium choroby uogólnionej (ED, extensive disease). Przed rozpoczęciem podawania topotekanu i innych schematów chemioterapii drugiej linii wykonano badania obrazowe konwencjonalne zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej, tomografię komputerową klatki piersiowej (TK) i w niektórych przypadkach rezonans magnetyczny (MR, magnetic resonance) mózgu (ew. TK mózgu), scyntygrafię kośćca i USG jamy brzusznej. Dokonano oceny stopnia sprawności chorych według skali Zubroda w obu grupach pacjentów przed rozpoczęciem stosowania chemioterapii pierwszej linii. W momencie rozpoczęcia leczenia drugiej linii u chorych przeprowadzono ponowną ocenę stanu sprawności według skali Zubroda ECOG-WHO. W grupie leczonej topotekanem było 6 chorych z przerzutami do mózgu, 8 z przerzutami do wątroby, 2 z przerzutami do mózgu i wątroby, 2 z przerzutami do nerek. W grupie leczonej inną chemioterapią drugiej linii było 7 chorych z przerzutami do wątroby, 5 z przerzutami do mózgu, 1 z przerzutami do wątroby i mózgu oraz 4 z przerzutami do nerek. Pozostali chorzy byli zakwalifikowani do stadium ED z uwagi na miejscowe zaawansowanie zmian. Dane demograficzne, stan sprawności chorych, rodzaj zastosowanych schematów leczenia pierwszej i drugiej linii (w przypadku chorych w ograniczonym stadium [LD, limited disease] oprócz chemioterapii stosowano radioterapię), liczbę cykli terapii oraz czas od zakończenia pierwszej linii do rozpoczęcia drugiej linii w badanej populacji przedstawiono w tabeli 1. Na podstawie badań laboratoryjnych określono występowanie niedokrwistości (stężenie hemoglobiny i erytrocytów) oraz uogólnionego stanu zapalnego (liczba i odsetek neutrofili, limfocytów, liczba leukocytów krwi obwodowej, stężenie białka C-reaktywnego i wartość OB). Zanotowano również wystąpienie neutropenii w trakcie pierwszego miesiąca leczenia drugiej linii oraz trombocytopenię. Oceniono występowanie i wielkość ubytku masy ciała w ciągu 6 miesięcy poprzedzających leczenie (tab. 1). Na podstawie testu względnego ryzyka według Coxa udowodniono, że największy wpływ na skrócenie całkowitego czasu życia ma 6 czynników. Czynniki te uzyskały punktację w zależności od wartości ryzyka względnego (HR, hazard ratio), skrócenia przeżycia i poziomu istotności p. Ze względu na niewielką grupę badaną do sporządzenia skali predykcyjno-rokowniczej zakwalifikowano także te czynniki, których wpływ na przeżycie był nieistotny (p = 0,1 0,25), ale wartość HR była wyższa od 1,5. W związku z tym analiza ma charakter szacunkowy i w dużej mierze arbitralny. Czynnik o wartości p poniżej 0,05 otrzymał 6 punktów, pozostałe czynniki wartości pośrednie. Wybrano następujące niekorzystne czynniki predykcyjno-rokownicze chemioterapii: 194

Beata Biernacka i wsp., Topotekan w terapii drobnokomórkowego raka płuca Tabela 1. Charakterystyka badanej populacji Table 1. Clinical characteristic of examined patients Topotekan Inna chemioterapia drugiej linii Other II-line chemotherapy Płeć/Gender K = 5 K = 3 M = 16 M = 18 Wiek (lata)/age (years): średnia ± odchylenie standardowe/mean ± standard deviation 61,6 ± 7,1 62,1± 6,7 mediana/median 62 63 Liczba chorych wg schematów leczenia/number of patients Topotekan = 21 PE = 6, KE = 3, CAV = 6, KN = 3, PN = 2, PN, następnie PE = 1 Stadium zaawansowania w momencie rozpoczęcia leczenia LD = 6, ED = 15 LD = 9, ED = 12 pierwszej linii/disease stage at the I-line treatment beginning Stan sprawności w momencie rozpoczęcia leczenia pierwszej linii PS0 = 10 PS0 = 8 Performance status at the start of first line treatment PS1 = 6 PS1 = 10 PS2 = 5 PS2 = 3 Stan sprawności w momencie rozpoczęcia leczenia drugiej linii PS1 = 6 PS0 = 5 Performance status at the start of second line treatment PS2 = 15 PS1 = 6 PS2 = 10 Ubytek masy ciała w momencie rozpoczęcia leczenia drugiej linii 3 5% = 8 3 5% = 4 Loss of body weight at the start of second line treatment > 5% = 7 > 5% = 6 Schemat pierwszej linii/i-line chemotherapy scheme PE = 18, PN = 1, KE = 1, PE = 17, CAV = 2, PE, następnie CAV = 1 KE = 1, CAV, następnie PE = 1 Liczba cykli/number of cycles 6 cykli = 3, PE 6 = 2, PE 4 = 1, PE 3 = 1, 5 cykli = 2, PE 2 = 2, 4 cykle = 1, KE 4 = 3, 3 cykle = 3, KN 5 = 1, KN 2 = 1, KN 1 = 1, 2 cykle = 7, CAV 7 = 1, CAV 2 = 2, CAV 1 = 3, 1 cykl = 5 PN 2 = 1, PN 1 = 1, PN/PE 1 = 1 Czas pomiędzy zakończeniem leczenia pierwszej linii i rozpoczęciem leczenia drugiej linii (miesiące) Time between I- and II-line treatment (months) średnia ± odchylenie standardowe 3,95 ± 3,093 4,79 ± 3,36 mean ± standard deviation mediana/median 3 5 wiek powyżej 65. rż. (2 pkt); ubytek masy ciała (3 5% 2 pkt, > 5% 4 pkt); stan sprawności (PS = 0 0 pkt, PS = 1 2 pkt, PS = 2 4 pkt); czas między pierwszą i drugą linią leczenia cytotoksycznego (6 12 miesięcy 2 pkt, 3 6 miesięcy 4 pkt, < 3 miesiące 6 pkt); niedokrwistość (spadek Hb o 2 g% poniżej normy 2 pkt, o 4 g% 4 pkt, o 6 g% 6 pkt); obecność stanu zapalnego (70% neutrofili i leukocytoza 10 12 tys. 2 pkt, 80% neutrofili i leukocytoza > 15 tys., podwyższone stężenie białka C-reaktywnego i OB 4 pkt). Obliczano całkowity czas życia (OS, overall survival) chorych od momentu diagnozy do zgonu, a także od momentu rozpoczęcia drugiej linii chemioterapii do zgonu. Metodę Kaplana- -Meiera zastosowano do oceny prawdopodobieństwa przeżycia chorych w zależności od zastosowanego leczenia. Model Coxa wykorzystano do wyliczenia HR przeżycia dla grup chorych różniących się danymi demograficzno-klinicznymi. Obliczeń statystycznych dokonano za pomocą programu Statistica 8.0. Wyniki U osób leczonych w drugiej linii topotekanem odpowiedź na leczenie pierwszej linii uzyskano u 16 (76%) chorych. U 3 chorych (14%) doszło do stabilizacji choroby. U osób otrzymujących inną chemioterapię drugiej linii w trakcie leczenia pierwszej linii obserwowano stabilizację choroby u 4 pa- 195

Pneumonologia i Alergologia Polska 2010, tom 78, nr 3, strony 192 202 Tabela 2. Wpływ rodzaju chemioterapii drugiej linii na całkowity czas przeżycia i czas obserwacji chorych z nawrotowym DRP Table 2. Influence of chemotherapy on overall survival observation time in patients with recurrent SCLC Topotekan Inna chemioterapia drugiej linii Other II-line chemotherapy Czas przeżycia od diagnozy do zgonu (miesiące), liczba zmarłych chorych 12 17 Overall surival from diagnosis to death (months), number the death patients średnia ± odchylenie standardowe/mean ± standard deviation 13,35 ± 5,7 15,16 ± 8,77 mediana/median 12 12 Czas przeżycia od rozpoczęcia leczenia drugiej linii do zgonu (miesiące) 12 17 Overall survival from II-line treatment beginning (months) średnia ± odchylenie standardowe/mean ± standard deviation 4,81 ± 4,1 4,67 ± 5,92 mediana/median 3,5 2 Czas obserwacji dla chorych żyjących (miesiące)/follow up (months) średnia ± odchylenie standardowe/mean ± standard deviation 8,22 ± 5,38 12,25 ± 12,31 mediana/median 7 8 cjentów, natomiast częściową remisję stwierdzono u 10 chorych (42,8%), a całkowitą u 3 chorych (14,28%). W wyniku stosowania topotekanu u 5 osób (23,8%) uzyskano obiektywną odpowiedź w postaci częściowej remisji. U innych 2 chorych doszło do stabilizacji DRP. Obiektywna odpowiedź na leczenie topotekanem występowała tylko u chorych, którzy wcześniej odnieśli korzyść ze stosowania leczenia pierwszej linii. Częściową odpowiedź na leczenie drugiej linii po zastosowaniu innego schematu chemioterapii stwierdzono tylko u 1 chorego, a u 4 chorych stabilizację DRP. Remisja częściowa i stabilizacja choroby po leczeniu drugiej linii topotekanem były istotnie częstsze niż po innych schematach leczenia (c 2 = 5,56; p < 0,05). Natomiast mediana całkowitego czasu przeżycia od momentu zastosowana leczenia drugiej linii nie różniła się istotnie między badanymi grupami (p = 0,59) (tab. 2). Prawdopodobieństwo przeżycia w obu grupach było nieistotnie niższe u chorych leczonych topotekanem w porównaniu z innym rodzajem chemioterapii drugiej linii (p = 0,87) (ryc. 1). U chorych, u których doszło do remisji lub stabilizacji choroby (chorzy żyjący), mediana czasu obserwacji wynosiła w grupie leczonej topotekanem 7 miesięcy, a w grupie otrzymującej inną chemioterapię 8 miesięcy (tab. 2). Za pomocą testu względnego ryzyka według Coxa przeprowadzono analizę wpływu wybranych czynników predykcyjno-rokowniczych na czas życia chorych otrzymujących chemioterapię drugiej linii. Po przeanalizowaniu poszczególnych czynników stwierdzono, że największy wpływ na skrócenie całkowitego czasu życia u chorych leczonych topotekanem mają: wiek powyżej 65 rż. (HR = 2,35; p = 0,12), występowanie niedokrwistości (HR = 1,83; p < 0,05) oraz gorszy stopień sprawności (HR = 1,51; p = 0,16). Jedynie wystąpienie niedokrwistości miało istotny wpływ na całkowity czas przeżycia. U chorych poddanych innym rodzajom chemioterapii drugiej linii nie stwierdzono wpływu analizowanych czynników na całkowity czas przeżycia oceniany od momentu wdrożenia leczenia. Na podstawie powyższej analizy przyporządkowano poszczególnym czynnikom punktację w zależności od wartości HR i poziomu istotności p według schematu przedstawionego w części o materiałach i metodach. Stwierdzono, że wieloparametryczna analiza omawianych czynników metodą Coxa jest nieprzydatna w prognozowaniu całkowitego czasu przeżycia, jeżeli analizie poddano całą grupę chorych (c 2 = 3,39; p = 0,75) oraz gdy analizy dokonano w grupie chorych poddawanych chemioterapii innej niż z zastosowaniem topotekanu (c 2 = 3,77; p = 0,71). Natomiast w przypadku chorych otrzymujących topotekan w monoterapii analizowany model w sposób nieistotny wpływał na całkowity czas przeżycia chorych (c 2 = 11,09; p = 0,086). W przypadku całej grupy chorych (c 2 = 0,029; p = 0,86) oraz pacjentów otrzymujących inną chemioterapię niż topotekan (c 2 = 1,89; p = 0,17) całkowity czas przeżycia nie zależał od liczby punktów uzyskanych przez poszczególnych chorych na podstawie punktacji czynników predykcyjno-rokowniczych. Natomiast w przypadku chorych leczonych topotekanem całkowity czas przeżycia zależał nieistotnie od liczby punktów uzyskanych przez chorych (c 2 = 2,41; p = 0,12). Większa liczba punktów niekorzystnie wpływała na przeżycie chorych leczonych topotekanem. 196

Beata Biernacka i wsp., Topotekan w terapii drobnokomórkowego raka płuca Rycina 1. Prawdopodobieństwo przeżycia chorych na DRP w zależności od rodzaju zastosowanej terapii drugiej linii Figure 1. Cumulative proportion surviving of SCLC patients treated with topotecan or other second-line chemotherapy Zbadano rozkład wyników punktacji poszczególnych pacjentów. Chorych podzielono na grupy, w których punktacja mieściła się do 50. percentyla i od 50. percentyla. Prawdopodobieństwo przeżycia chorych leczonych topotekanem było nieistotnie wyższe (0,097) w grupie chorych, którzy uzyskali mniej niż 10 punktów w porównaniu z grupą chorych z punktacją 10 i więcej punktów według zaproponowanej skali czynników predykcyjno-rokowniczych (ryc. 2). Na granicy istotności był wpływ wieku chorych (ryc. 3) oraz występowania niedokrwistości (ryc. 4) na prawdopodobieństwo przeżycia pacjentów poddanych monoterapii topotekanem. Zależności takich nie stwierdzono w grupie chorych poddawanych innej chemioterapii. Omówienie Leki cytotoksyczne działają na komórki szybko dzielące się, dlatego nowotwory o dużym indeksie proliferacyjnym, takie jak DRP, są bardziej wrażliwe na ich działanie niż nowotwory wolno proliferujące. Znaczącą aktywność przeciwnowotworową w DRP wykazują leki o działaniu alkilującym (cisplatyna, karboplatyna, cyklofosfamid, izofosfamid), których mechanizm cytotoksycznego działania polega na uszkodzeniu biologicznej aktywności DNA. Współcześnie DRP zwykło się traktować w czasie rozpoznania jako chorobę uogólnioną. Przesłanką do zastosowania chemioterapii wielolekowej jest w tym przypadku występowanie komórek nowotworowych w różnej fazie cyklu komórkowego i o różnej zdolności do proliferacji. Dlatego też schematy wielolekowe dają o 30% większy odsetek obiektywnych odpowiedzi niż monoterapia za pomocą związków platyny, ifosfamidu lub etopozydu [3, 11]. Wyjątkiem jest w tym przypadku monoterapia topotekanem w leczeniu drugiej linii, coraz powszechniej stosowana w nawrotowym DRP. Wyodrębnienie klonów komórek nowotworowych opornych na cytostatyki stosowane w pierwszej linii chemioterapii zmusza do zastosowania leków o innym mechanizmie działania. Topotekan i irynotekan są syntetycznymi i półsyntetycznymi pochodnymi kaptotecyny i w odróżnieniu od etopozydu i tenipozydu, które są inhibitorami topoizomerazy II, blokują działanie topoizomerazy I. Topotekan w monoterapii jest zalecany jako jedna z najważniejszych opcji leczenia drugiej linii u chorych, u których wcześniejsza chemioterapia wielolekowa, zawierająca związki platyny, okazała się nieskuteczna [12]. Odsetek obiektywnych odpowiedzi u chorych z nawrotowym DRP na monoterapię topotekanem 197

Pneumonologia i Alergologia Polska 2010, tom 78, nr 3, strony 192 202 Rycina 2. Prawdopodobieństwo przeżycia chorych na DRP leczonych topotekanem w zależności od uzyskanej liczby punktów według zaproponowanej skali wybranych czynników predykcyjno-rokowniczych Figure 2. Cumulative proportion surviving of SCLC patients treated with topotecan depending on points by the scale of therapy predictive factors Rycina 3. Prawdopodobieństwo przeżycia chorych na DRP leczonych topotekanem w zależności od wieku pacjentów Figure 3. Cumulative proportion surviving of SCLC patients treated with topotecan depending on the patient s age 198

Beata Biernacka i wsp., Topotekan w terapii drobnokomórkowego raka płuca Rycina 4. Prawdopodobieństwo przeżycia chorych na DRP leczonych topotekanem w zależności od wystąpienia objawów niedokrwistości Figure 4. Cumulative proportion surviving of SCLC patients treated with Topotecan depending on anemia symptoms occurrence waha się w szerokich granicach od 10 do nawet 40%. Zanotowano także znaczącą poprawę jakości życia i wydłużenie czasu przeżycia chorych leczonych w drugiej linii topotekanem w porównaniu z chorymi nieotrzymującymi chemioterapii [13 15]. Ponadto wiele badań wskazuje na brak kumulacji topotekanu w zdrowych tkankach oraz mniejsze nasilenie toksyczności hematologicznej (granulocytopenia u ok. 30% chorych, trombocytopenia u ok. 7% chorych, niedokrwistość u ok. 25% chorych) występującej po topotekanie w porównaniu z innymi cytostatykami stosowanymi w DRP [16, 17]. Zdolność topotekanu do przenikania przez barierę krew mózg jest odpowiedzialna za opisywane w literaturze przypadki remisji przerzutów do centralnego układu nerwowego [18]. Zwracają jednak uwagę rozbieżności w wynikach uzyskiwanych przez poszczególnych autorów związane prawdopodobnie z różnicami w sposobie kwalifikacji chorych do leczenia topotekanem [16, 17]. W badaniu III fazy autorstwa O Brien i wsp. oceniano skuteczność leczenia doustnym topotekanem w dawce 2,3 mg/m 2 /dobę w porównaniu z efektem placebo u chorych z nawrotowym DRP, otrzymujących dodatkowo najlepszą terapię wspomagającą (BSC, best supportive care). Częściową remisję uzyskano u 7% chorych, a stabilizację choroby u 44% pacjentów leczonych topotekanem. Mediana całkowitego czasu życia w grupie chorych leczonych topotekanem wynosiła 6,5 miesiąca, a u chorych otrzymujących BSC 3,5 miesiąca. Niekorzystnym czynnikiem predykcyjnym wpływającym na przeżycie był krótki czas od zakończenia leczenia pierwszej linii do rozpoczęcia leczenia drugiej linii [19]. W drugiej kolejności przystąpiono do badań porównujących efektywność terapii topotekanem i innym schematem chemioterapii w drugiej linii leczenia DRP. Badania von Pawel i wsp. obejmowały chorych leczonych schematem CAV (n = 104) lub poddanych monoterapii topotekanem (n = 107) z powodu progresji po leczeniu pierwszej linii opartym na związkach platyny. Odpowiedź na leczenie topotekanem uzyskano u 24% chorych, a stabilizację w tej grupie u 20% pacjentów. Nieznacznie gorsza była odpowiedź na leczenie schematem CAV, odpowiednio: 18% i 20%. Mediana czasu życia chorych w obu grupach była identyczna i wynosiła 5,5 miesiąca [20]. Inne badanie III fazy, prowadzone przez Eckardta i wsp., dotyczyło porównania skuteczności doustnego (2,3 mg/m 2 /d.) i dożylnego (1,5 mg/m 2 /d.) topotekanu w nawrotowym DRP. Badaniem objęto 309 chorych. Nie wykazano wyższości żadnej 199

Pneumonologia i Alergologia Polska 2010, tom 78, nr 3, strony 192 202 z metod leczenia. Podczas stosowania topotekanu doustnego odsetek odpowiedzi wynosił 18,3%, a mediana całkowitego czasu życia 9 miesięcy. Natomiast w przypadku dożylnego stosowania topotekanu odsetek odpowiedzi wynosił 21,9%, a mediana całkowitego czasu życia 9,5 miesiąca [21]. Warto zwrócić uwagę, że w tym badaniu efekt leczenia topotekanem był lepszy niż w badaniu O Brien i wsp., a jeśli chodzi o medianę czasu przeżycia lepszy też niż w badaniu von Pawel i wsp. Ardizzoni i wsp. zwrócili uwagę na różnice w skuteczności leczenia nawrotowego DRP za pomocą topotekanu w zależności od wrażliwości chorych na chemioterapię pierwszej linii. U pacjentów wrażliwych na działanie cytostatyków i z remisją po leczeniu pierwszej linii trwającą ponad 90 dni odsetek obiektywnych odpowiedzi wynosił 38%, przy czym aż 13% stanowiły całkowite remisje. Mediana całkowitego czasu życia tych chorych wynosiła około 7,5 miesiąca. Natomiast wśród chorych opornych na działanie cytostatyków pierwszej linii odsetek odpowiedzi wynosił zaledwie 6%, a mediana przeżycia chorych jedynie 5 miesięcy [16, 22]. Podobne wyniki uzyskali O Brien i wsp. Badania te uzmysławiają, jak istotną rolę w analizie skuteczności leczenia topotekanem ma dobór chorych do badanych grup. W badaniu przeprowadzonym przez autorów pracy odsetek odpowiedzi na leczenie topotekanem wynosił 24% i był wysoki w porównaniu z wynikami uzyskanymi przez innych autorów. Jednak należy zaznaczyć, że w grupie chorych znalazło się aż 76% pacjentów, którzy wykazywali obiektywną odpowiedź na chemioterapię pierwszej linii. Wpływało to prawdopodobnie na stosunkowo wysoki odsetek odpowiedzi na terapię topotekanem, ale okazało się nie mieć wpływu na czas życia chorych. Krótki czas remisji po leczeniu pierwszej linii był jednak istotnym niekorzystnym czynnikiem predykcyjnym wpływającym na przeżycie chorych leczonych topotekanem. Czas od zakończenia leczenia pierwszej linii do rozpoczęcia monoterapii topotekanem uzyskał punktację w skali ocenianych przez autorów pracy niekorzystnych czynników predykcyjno-rokowniczych. Mediana całkowitego czasu życia chorych po zastosowaniu topotekanu wynosiła w badanej przez autorów grupie zaledwie 3,5 miesiąca. Wynikało to prawdopodobnie z heterogenności grupy, w której znaleźli się chorzy w granicznym stanie sprawności (PS = 2/3), który umożliwiał jeszcze kwalifikację do leczenia, oraz chorzy z przerzutami odległymi, w tym kilku z przerzutami do dwóch różnych narządów. Nie zaobserwowano przy tym spektakularnej skuteczności topotekanu w redukcji wielkości przerzutów do centralnego układu nerwowego. Natomiast mediana czasu obserwacji chorych żyjących, u których po leczeniu topotekanem wystąpiła remisja lub stabilizacja choroby, była wysoka i wynosiła 7 miesięcy. Była to grupa w dobrym stanie sprawności i z długim czasem remisji po leczeniu pierwszej linii. Zastosowanie topotekanu u chorych w gorszym stanie sprawności (PS = 2) i powyżej 65. rż. usprawiedliwiają wyniki badania Treat i wsp. Autorzy stwierdzili, że u chorych w dobrym stanie sprawności (n = 381) odsetek odpowiedzi na monoterapię topotekanem w drugiej linii wynosił 14%, natomiast u chorych w gorszym stanie sprawności (PS = 2; n = 98) był nawet wyższy i wynosił 17%. Chorzy w podeszłym wieku i w gorszym stanie sprawności wykazywali jednak więcej działań niepożądanych chemioterapii (zwłaszcza niedokrwistość i małopłytkowość) i wymagali często redukcji dawki topotekanu. Co więcej, zły stan sprawności był niekorzystnym czynnikiem prognostycznym. Mediana czasu życia chorych z PS = 0 wynosiła ponad 9 miesięcy, z PS = 1 6,5 miesiąca, natomiast u pacjentów z PS = 2 tylko 4 miesiące [23]. Ta obserwacja wyjaśnia również złe efekty leczenia chorych badanych przez autorów pracy. Wprawdzie odsetek odpowiedzi na leczenie był wysoki i wynikał z wcześniejszej odpowiedzi na chemioterapię pierwszej linii, jednakże skrócenie mediany całkowitego czasu życia wiązało się w dużej mierze ze złym stanem sprawności chorych zakwalifikowanych to terapii topotekanem. Ocena stanu sprawności była jednym z najważniejszych czynników predykcyjno- -rokowniczych. Do klasycznych korzystnych czynników prognostycznych u pacjentów z rakiem płuca należą także: brak znacznego ubytku masy ciała, brak niedokrwistości oraz zaburzeń w odpowiedzi immunologicznej (zarówno granulocytopenia lub agranulocytoza, jak i obecność stanu zapalnego), prawidłowe stężenie LDH oraz wiek poniżej 70. rż. [24]. W stadium choroby uogólnionej, oprócz wymienionych czynników, lepsze rokowanie dotyczy pacjentów z pojedynczym ogniskiem przerzutowym i niewielkim miejscowym stopniem zaawansowania choroby [25]. Większość tych czynników miała zastosowanie w konstruowaniu modelu predykcyjno-rokowniczego u chorych leczonych topotekanem. Ostatniego z wymienionych czynników nie wykorzystano w przeprowadzonej analizie, gdyż u większości pacjentów zdiagnozowano przerzuty odległe DRP, a miejscowe zaawansowanie choroby było znaczne. 200

Beata Biernacka i wsp., Topotekan w terapii drobnokomórkowego raka płuca Znając niekorzystne czynniki predykcyjnorokownicze, autorzy pracy stworzyli sumaryczną skalę, która mogłaby być wykorzystana w prognozowaniu efektów leczenia drugiej linii DRP. Zgodnie z przewidywaniami okazało się, że chorzy leczeni topotekanem i obarczeni największą liczbą niekorzystnych czynników predykcyjno-rokowniczych charakteryzują się gorszym rokowaniem niż chorzy bez tych czynników. Stworzona skala nie znalazła jednak zastosowania w przypadku chorych leczonych innym schematem chemioterapii drugiej linii. Wynika to prawdopodobnie z faktu heterogenności tej grupy, przede wszystkim z różnic w schematach stosowanego leczenia drugiej linii i w liczbie cykli chemioterapii. Badania przeprowadzone przez autorów pracy potwierdziły skuteczność topotekanu w leczeniu drugiej linii nawrotowego DRP w postaci uogólnionej. Stosowanie wieloparametrycznej analizy czynników predykcyjno-rokowniczych może być użyteczne w kwalifikacji chorych do leczenia topotekanem. Jest to silny argument przemawiający za prowadzeniem dalszych badań nad topotekanem, gdyż obecnie jest on lekiem o najlepiej poznanej skuteczności i tolerancji w leczeniu nawrotowego DRP [26]. Trwają badania nad możliwością wykorzystania topotekanu w leczeniu pierwszej linii chorych w różnym stadium zaawansowania DRP. Eckardt i wsp. porównywali skuteczność dwóch schematów leczenia: doustnego topotekanu w połączeniu z cisplatyną (n = 389) i klasycznego schematu PE (n = 395). W obu leczonych grupach uzyskano ponad 60% obiektywnych odpowiedzi i medianę czasu życia chorych ponad 10 miesięcy. Jednakże odsetek chorych z poważnymi powikłaniami hematologicznymi był znacznie mniejszy wśród pacjentów otrzymujących topotekan (59%) niż u chorych leczonych schematem PE (84%) [27]. W nawrotowym raku płuca stosuje się również dwulekowe schematy chemioterapii zawierające topotekan w połączeniu z cisplatyną, paklitakselem lub winkrystyną. Odsetek odpowiedzi w tym typie leczenia waha się od 19 do 21%, ale mediana czasu życia chorych rzadko przekracza 4 miesiące. Biorąc pod uwagę liczne powikłania tego typu terapii, nie wykazuje ona wyższości nad monoterapią nawrotowego raka płuca za pomocą topotekanu [16]. Duże nadzieje wiąże się natomiast z wprowadzeniem nowego inhibitora topoizomerazy I amrubicyny do leczenia nawrotowego DRP. W badaniu Kaira i wsp. wykazano, że monoterapia tym lekiem przyniosła 44,8% obiektywnych odpowiedzi wśród 66 leczonych chorych oraz wydłużenie mediany czasu życia do 12 miesięcy. Co więcej, możliwe było uzyskanie odpowiedzi u 35,3% chorych opornych na działanie cytostatyków stosowanych w leczeniu pierwszej linii [28]. W badaniu Inoue i wsp., porównującym skuteczność topotekanu i amrubicyny w grupie 59 chorych, wykazano, że amrubicyna wywołuje odpowiedź u 17% chorych pierwotnie opornych na chemioterapię, podczas gdy za pomocą topotekanu nie udało się uzyskać obiektywnej odpowiedzi w tej grupie chorych [29]. Być może w niedalekiej przyszłości lek ten zastąpi topotekan w leczeniu drugiej linii DRP. Wnioski 1. Obiektywna odpowiedź na leczenie topotekanem w nawrotowym DRP jest możliwa u ponad 20% chorych. Jednakże zły stan sprawności, stopień zaawansowania choroby i obecność innych niekorzystnych czynników prognostycznych ograniczają medianę przeżycia chorych leczonych topotekanem do niecałych 4 miesięcy. 2. W leczeniu drugiej linii możliwe jest znalezienie czynników predykcyjno-rokowniczych wpływających na czas życia po leczeniu topotekanem. Czynniki te nie mają takiej wartości w innych schematach leczenia drugiej linii. Jednak należy zaznaczyć, że analizowane grupy były bardzo heterogenne i nieliczne. W związku z tym model predykcyjno-rokowniczy nie miał istotnego wpływu na całkowity czas życia chorych otrzymujących topotekan (p = 0,086). Niemniej precyzyjna kwalifikacja do monoterapii topotekanem może przynieść poprawę długości życia i umożliwić uzyskanie wyższego odsetka odpowiedzi wśród leczonych chorych. Piśmiennictwo 1. Krzakowski M., Orłowski T., Roszkowski K. i wsp. Drobnokomórkowy rak płuca zalecenia diagnostyczno-terapeutyczne Grupy Raka Płuca. Pneumonol. Alergol. Pol. 2007; 75: 88 94. 2. Jackman D.M., Johnson B.E. Small-cell lung cancer. Lancet 2005; 366: 1385 1396. 3. Johnson H.F., Janne P.A. Basic treatment considerations using chemotherapy for patiens with small- cell lung cancer. Hematol. Oncol. Clin. Norh Am. 2004; 18: 119 113. 4. Soffietti R., Costanza A., Laguzzi E. i wsp. Radiotherapy and chemotherapy of brain metastases. J. Neuro-Oncology 2005; 75: 31 42. 5. Sundstrom S., Bremnes R.M., Kaasa S. i wsp. Norwegian Lung Cancer Study Group. Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphamide, epirubicin, and vincristine regimen in small-cell lung cancer: results from a randomized phase III trial with 5 years follow-up. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 4665 4672. 6. Simon G., Ginsberg R.J., Ruckdeschel J.C. Small lung cancer. Chest Surg. Clin. N. Am. 2001; 11: 165 169. 7. Hanna N.H., Einthorn L.H. Small cell lung cancer: state of the art. Clin. Lung Cancer 2002; 4: 87 94. 201

Pneumonologia i Alergologia Polska 2010, tom 78, nr 3, strony 192 202 8. Gottesman M.M., Fojo T., Bates S.E. Multidrug resistance in cancer: role of ATP-dependent transporters. Nature 2002; 2: 48 58. 9. Yamamoto M., Takakura A., Maruda N. Next-generation anthracycline for the management of small cell lung cancer: focus on amrubicin. Drug Des. Devel. 2009; 6: 189 192. 10. Suyama H., Igishi T., Shigeoka Y. i wsp. Imatinib mesylate (STI571) enhances amrubicin-induced cytotoxic activity through inhibition of the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway in small cell lung cancer cells. Oncol. Rep. 2010; 23: 217 222. 11. Simon M., Argiris A., Muren J.R. Progress in the therapy in small-cell lung cancer. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2004; 49: 119 133. 12. Spira A., Ettinger D.S. Mulitidisciplinary management of lung cancer. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 379 392. 13. Garst J. Topotecan an evolving option In the tretment of relapsed small cell lung cancer. Clin. Risk. Manag. 2007; 3: 1087 1095. 14. Yip D., Harper D.G. Predictive and prognostic factors in small- -cell lung cancer: current status. Lung Cancer 2000; 28: 173 185. 15. Clarke-Pearson D.L., Van Le I., Iveson T. i wsp. Oral topotecan as single-agent second-line chemotherapy in patients with advanced ovarian cancer. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 3967 3975. 16. Ardizzoni A. Topotecan in the treatment of recurrent small-cell lung cancer: an update. Oncologist 2004; 9: 4 13. 17. O Brien M., Eckardit J., Rameau R. Recent advances with Topotecan in the treatment of lung cancer. Oncologist 2007; 12: 1194 1204. 18. Korfel A., Oehm C., von Pawel J. i wsp. Response to topotecan of symptomatic brain metastases of small-cell lung cancer also after whole-brain irradiation a multicentre phase II study. Eur. J. Cancer 2002; 38: 1724 1729. 19. O Brien M.E., Ciulenau T.E., Shparyk Y. i wsp. Phase III trial comparing supportive care alone with supportive care with oral topotecan in patients with relapsed small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 5441 5447. 20. von Pawel J., Gatzemeier U., Pujol J.L. i wsp. Phase II comparator study of oral versus intravenous Topotecan in patients with chemosensitive small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 1743 1749. 21. Eckardt J.R., von Pawel J., Pujol J.L. Phase III study of oral compared with intravenous topotecan as second-line therapy in small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 3387. 22. Ardizzoni A., Hansen H., Dombernowsky P. Topotecan, a new active drug in second-line treatment of small-cell lung cancer: a phase II study in patients with refractory and sensitive disease. The European Organization for Research and Treatment of Cancer Early Clinical Studies Group and New Drug Development Office, and the Lung Cancer Cooperative Group. J. Clin. Oncol. 2009; 15: 2090 2096. 23. Treat J., Huang C.H., Lane S., Levin J. Topotecan in the treatment of relapsed small-cell lung cancer patients with poor performance status. Oncologist 2004; 9: 173 181. 24. Huria A., Kris G. Management of lung cancer in older adults. CA Cancer J. Clin. 2003; 53: 325 341. 25. Rocha M.C., Chiappori A. Tretment of relapsed small-cell lung cancer a focus on the evolving role of Topotecan. Lung Cancer 2003; 40: 229 236. 26. Rosti G., Bevilacqua G., Bidoli P. i wsp. Small-cell lung cancer. Ann. Oncol. 2006; 17: 5 10. 27. Eckardt J.R., von Pawel J., Papai Z. i wsp. Open-label, multicenter, randomized, phase III study comparing oral topotecan/ /cisplatin versus etoposide/cisplatin as treatment for chemotherapy-naive patients with extensivedisease small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 2044 2051. 28. Kaira K., Sunaga N., Tomizawa Y. A phase II study of amrubicin, a synthetic 9-aminoanthracycline, in patients with previously treated lung cancer. Lung Cancer 2009. [Pub. ahead of print PubMed]. 29. Inoue A., Sugawara S., Yamazaki K. Randomized phase II trial comparing amrubicin with topotecan in patients with previously treated small-cell lung cancer: North Japan Lung Cancer Study Group Trial 0402. J. Clin Oncol. 2008; 26: 5401 5406. 202