WYKŁAD 8 1. Układy pięcioczłonowe z dwoma heteroatomami 1.1. Pochodne imidazolu - pilokarpina (I, pilocarpine) 1 2 5 2 5 2 2 2 () (1) 2 2 (2) 2 5 Alkaloid stosowany w okulistyce do leczenia jaskry (obniża ciśnienie śródgałkowe) oraz jako odtrutka przy zatruciach atropiną. 5 2 2 5 (1) + ; (2) 2 5 2 4 (1) 2 2 ; (2) 5 5 2 (1) -K ; (2) + 6 5 2 2 K/ + 7 2 5 [] 2 5 8, = I Pilokarpina, = 1 Ber. 19, 66, 1187. Ber. 19, 66, 156. Ber. 195, 68, 850.
1.1.1. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów 1.1.1.A. ynteza Arndta-Eisterta (195, Wrocław) Wydłużanie kwasów karboksylowych o 2. nukleofil 2 2 (1) 2 2 (2) Ag 2 keten ' 2 ' 2 2 ' 2 2 ' Powstawanie ketenu 2 Diazometan, struktury rezonansowe 2 - - - 2 Ag 2-2 - 2 2 diazo keton keten 2
1.1.1.B. eakcja Marckwalda 2 5 K-/ + 2 5 2 6 7 eakcja ze slajdu 1 4 + 2 1 2 4 1 2 1 4-2 2 4 1 tautomeria 4 2 2 4 = 1 1 tautomeria 1 = 2 4 [] np. 2 2 /Ac lub [] np. i-a [] np. 2 2 /Ac lub [] np. i-a 4 2 1 2 Tetrahedron Lett. 2005, 46, 715.
Wykorzystanie reakcji Marckwalda do syntezy etomidatu (I, etomidate) Lek do narkozy niewziewnej, czas działania 2.5-20 min., zależny od podanej dawki. Et 2 Et 2 Et 2 (1) a 2 / + - 2 (2) Ph Ph Ph K 1 2 Etomidat U Pat..54.17 (1967) Arzmein. Forsch. 1971, 21, 124. Pharm. hem. J. 1978, 12, 195. 4
1.2. Pochodne imidazoliny afazolina (I, naphazoline) (IAZI) ( ) 2 ksymetazolina (I, oxymetazoline) (AFI) Tetrahydrozolina (I, tetrahydrozoline) (VIIE) ( ) 2 Ksylometazolina (I, xylometazoline) (TIVI) 5
2 5 Et imonoester 2 - Et 2 σ + σ 2-2 2 6
1.. Pochodne izoksazolu- izokarboksazyd (I, isocarboxazid) Lek przeciwdepresyjny, stosowany w depresji opornej na leczenie. Et Et 1 + 2 6 zasada [ 2 ] J. d. hem. 1960, 2, 1. U.. Pat. 2.997.422 (1961). 2 Et 7 2 4 2 Et 8 2 5 2 Et Et/ + Ph- 2-2 2 2 Ph Izokarboksazyd LiAl 4 9 10 2 Ph- Ph 7
1..1. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów 1..1.A. ynteza aisena 2 Et 2 2 Et 4 Et b tau tomeria 2 Et Et a 2 Et (a) 2 2 2 2 Et 2 Et - 2 2 Et 4 2 Et 2 Et - 2 5 2 Et Eicher, T.; auptmann,. The chemistry of heterocycles, Viley-V, 200. 8
1..1.B. Powstawanie i cyklizacja oksymu (7) [ 2 ] 6 7 itrozowanie aktywnych związków metylenowych 2 Z + Z związek nitrozowy tautomeria Z oksym 1 1 Z + Z związek nitrozow y Z =,,, 2,,, 2,, 2, 2, 2 2 rg. eact. 195, 7, 27. tautomeria 7-2 [ 2 ] [] 8 9
1.4. Pochodne tiazolu 2 iesteroidowe leki przeciwzapalne. Kwas fenklozowy (I, fenclozic acid) 2 Fentiazak (I, fentiazac) F Itazygrel (I, itazigrel) ynteza antzscha pochodnych tiazolu 1 2 tiomocznik + Br 2 α -haloketon zasada 1 2 1 2 tautomeria 1 1 + Br 2 2-1 2 1 2 10
1.5. Układ Penanu (ang. penane) i Penicyliny (I, penicilline) Antybiotyki pochodzenia naturalnego o szerokim spektrum działania. Tzw. penicylina krystaliczna (Penicylinum crystallisatum) mieszanina soli sodowych lub potasowych różnych penicylin o zawartości Penicyliny G powyżej 85% AZWA PEIYLIY Penicylina I (F) Penicylina dwuhydro-f Penicylina II (G) 2 2 2 2 2 2 2 Penicylina III (X) 2 Penicylina IV (K) 2 2 2 2 2 2 Penicylina V 2 Penicylina 2 2 2 olski,. hemia środków leczniczych, PZWL, W-wa 1968. 11
2. Układy pięcioczłonowe z trzema lub czterema heteroatomami 2.1. Pochodne 1,2,4-oksadiazolu - oksolamina (I, oxolamine) Wziewny lek przeciwzapalny i przeciwkaszlowy. 1 Ph 2, aet 2 Ph 2 Et - 2 Ph Et 2 Ph 4 2 5 1 Et 2 hem. Abstr. 1962, 56, 11598. 12
2.2. Pochodne 2-amino-1,,4-tiadiazolu - izobuzol (I, isobuzole) Środek powodujący obniżenie poziomu cukru we krwi. 1 2 2 2 2-2 2 2 2 4 2 1 5 an. J. hem. 1959, 7, 1121. 1
gólna metoda syntezy pochodnych 2-amino-1,,4-tiadiazolu 2 1 + 1 1-2 1 Gupta,..; Kumar, M.; Gupta, V. etrocyclic hemistry II pringer-verlag, eidelberg 1999. 14
2.. Pochodne tetrazolu Leki przeciw nadciśnieniu 2 Losartan (I, losartan) Walsartan Irbesartan (I, ibersartan) Bioorg. d. hem. Lett. 1994, 4, 29. U Patent 599578. 15
1 Br aac, Ac 2 a DM, () 2 4 5 2 2 2, ab 4 4 9 6 2 4 9 Bu n 2 7 nbu 4 9 (1) a, (2) 16 4 9 2
2..1. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów 2..1.A. Utlenianie werna 1 alkohol 1 lub 2 (1) () 2 /DM (2) Et 1 aldehyd lub keton -78-2, - - 1-1 Et 2 1 - Et * 2 1-2 1 17
2..1.B. 1,-Dipolarna cykloaddycja dipol dipolarofil a b b c a c X Y X Y Dipole posiadają sekwencję trzech atomów a b c, z których atom (a) ma sekstet elektronowy, a atom (c) ma oktet elektronowy i co najmniej jedną wolną parę elektronową. ie zawsze są to związki trwałe, wielokrotnie są generowane in situ. Dipolarofile: alkeny, alkiny lub nienasycone układy heteroatomowe jak np.: (nitryle), == (izotiocyjaniany), dwusiarczek węgla ( = = ), dwutlenek węgla ( = = ). Padwa, A. 1,-Dipolar cycloaddition chemistry Wiley, Y, 1984. 18
Dipole 1. rodzaju a b c a b c W jednej strukturze mezomerycznej atom posiadający sekstet elektronowy jest składową wiązania podwójneg, a w drugiej strukturze ten sam atom jest składową wiązania potrójnego. a =, lub b = c = lub Azydki (azides) Diazoalkany (diazoalkanes) Podtlenek azotu (nitrous oxide) Iminonitryle (nitrile imines) Ylid azotowy (nitrile ylides) Tlenki nitryli nitrile oxides) 19
Dipole 2. rodzaju a b c a b c W jednej strukturze mezomerycznej atom posiadający sekstet elektronowy jest składową wiązania pojedynczego, a w drugiej strukturze ten sam atom jest składową wiązania podwójnego. a =, lub b = lub c =, lub Iminy azometinowe (azomethine imines) Azoksyzwiązki (azoxy compounds) zon (ozone) Ylidy azometinowe (azomethine ylids) itrony (nitrones) Tlenki karbonylu (carbonyl oxides) 20
Azydki 1,-Dipolarna cykloaddycja wybranych dipoli do alkinów 1 1 1,2,-Triazole Diazoalkany 1 1 -Pirazole Tlenki nitryli 1 1 Izoksazole 1 1 Ylidy azometinowe 1 1 2,5-Dihydro-1-pirole itrony 1 1 2,-Dihydroisoksazole alkin terminalny T 1 1 + 1 1,4-d ipod stawiony-1,2,-triazo l (zwykle produkt g łów ny) 1,5-dipodstawiony-1,2,-triazol 1 1 u(i) 2 u(i) 1 1 1,5-dipodstaw iony-1,2,-triazol (jedyny p rodukt) 21 1,4-dipodstaw ion y-1,2,-triazol (jedyny produkt)