RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1814527 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 29.10.2005 05810652.7 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 18.12.2013 Europejski Biuletyn Patentowy 2013/51 EP 1814527 B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 9/20 (2006.01) A61K 31/4184 (2006.01) A61K 31/4422 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01) A61P 9/04 (2006.01) A61P 9/08 (2006.01) A61P 9/10 (2006.01) A61P 9/12 (2006.01) A61P 3/10 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01) (54) Tytuł wynalazku: Dwuwarstwowe tabletki zawierające telmisartan i amlodypinę (30) Pierwszeństwo: 05.11.2004 EP 04026234 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 08.08.2007 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2007/32 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 30.05.2014 Wiadomości Urzędu Patentowego 2014/05 (73) Uprawniony z patentu: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim, DE PL/EP 1814527 T3 (72) Twórca(y) wynalazku: WOLFRAM EISENREICH, Ulm, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Marek Łazewski LDS ŁAZEWSKI DEPO I WSPÓLNICY SP. K. ul. Okopowa 58/72 01-042 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
1 Z-11537 EP 1 814 527 B1 5 Dwuwarstwowe tabletki zawierające telmisartan i amlodypinę 10 15 20 Opis [0001] Bieżący wynalazek dotyczy tabletki farmaceutycznej, według zastrzeżenia 1, zawierającej pierwszą warstwę telmisartanu będącego antagonistą receptora angiotensyny II w rozpuszczalnej matrycy tabletki i drugą warstwę amlodypiny, blokera kanału wapniowego, w rozpadającej lub erodującej matrycy tabletki. Wynalazek dotyczy również sposobu według zastrzeżenia 12. Tło wynalazku [0002] Telmisartan jest antagonistą receptora angiotensyny II przeznaczonym do leczenia nadciśnienia i innych wskazań medycznych jak ujawniono w opisie patentowym EP-A-502314. Od strony chemicznej jest to kwas 4'-[2-n-propylo-4-metylo-6-(1- metylobenzymidazol-2-ilo)-benzymidazol-1-ilometylo]-bifenylo-2-karboksylowy o następującym wzorze chemicznym: 25 [0003] Telmisartan jest wytwarzany i dostarczany w postaci wolnego kwasu. Cechuje go bardzo słaba rozpuszczalność w roztworach wodnych w fizjologicznym zakresie ph przewodu pokarmowego pomiędzy ph 1 a 7. Jak ujawniono w WO 00/43370, krystaliczny telmisartan istnieje w dwu odmianach polimorficznych posiadających różne temperatury topnienia. Pod wpływem ciepła i wilgoci polimorf B o niższej temperaturze
2 5 topnienia ulega nieodwracalnemu przekształceniu w polimorf A o wyższej temperaturze topnienia. [0004] Amlodypina została po raz pierwszy ujawniona w dokumencie EP-A-89167. Należy ona do grupy leków blokujących kanał wapniowy i jej nazwa chemiczna brzmi 3-etylo-5-metylo-2-(2-amino-etoksymetyl)-4-(2-chlorofenylo)-1,4-dihydro-6-metylo-3,5- pirydyno dikarboksylan C 20 H 25 ClN 2 O 5, M R 408,88, o następującym wzorze: 10 15 20 25 [0005] Amlodypina farmaceutycznie stosowana jest w postaci soli maleinianu (C 24 H 29 ClN 2 O 9 ; M R 524,96), benzenosulfonianu lub bezylanu (C 26 H 31 ClN 2 O 8 S; M R 567,10, EP-A-244944) lub metanosulfonianu (C 21 H 26 ClN 2 O 8 S; M R 502,01). [0006] Blokery kanału wapniowego są również nazywane antagonistami wapnia lub blokerami wapnia. Są lekami zwalniającymi czynność serca i zmniejszającymi napięcie naczyń krwionośnych. Są one stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego, dusznicy bolesnej (ból w klatce piersiowej lub dyskomfort spowodowany zmniejszonym dopływem krwi do mięśnia sercowego) i niektórych zaburzeniach rytmu serca. [0007] Stangier, J. i wsp., w artykule Pharmacokinetics of repeated oral doses of amlodipine and amlodipine plus telmisartan in healthy volunteers, Journal of Clinical Pharmacology, tom. 40 (12), część 1, grudzień 2000, str. 1347-1354, ujawnia jednoczesne podawanie tabletek telmisartanu i tabletek amlodypiny. Przedmiot wynalazku [0008] Uważa się, że mechanizmy działania telmisartanu i amlodypiny korzystnie współpracują ze sobą w leczeniu nadciśnienia, w szczególności u pacjentów, u których docelowe ciśnienie tętnicze nie może być osiągnięte za pomocą jednego tylko leku. Istnieje zwiększające się zapotrzebowanie na złożony produkt leczniczy zawierający jako substancje czynne telmisartan i amlodypinę. Jednakże zarówno telmisartan jak i amlodypina są trudnymi w obróbce związkami chemicznymi. Dlatego otrzymanie doustnej złożonej postaci dawkowania, która łączy w sobie cechy skuteczności
3 5 10 15 20 25 30 farmakologicznej leku, odpowiednią stabilność i niezawodny i solidny sposób wytwarzania powoduje wiele problemów technicznych. Przedmiotem wynalazku jest dostarczenie takiej złożonej postaci dawkowania. [0009] Istnieją różne rodzaje złożonych postaci dawkowania, ale nie można przewidzieć, która z tych postaci dawkowania najlepiej połączy stabilność produktu, skuteczność farmakologiczną i niezawodne wytwarzanie. Ogólnie, kombinacje dwóch farmaceutycznych substancji czynnych mogą być formułowane jako doustne postacie stałe lub ciekłe, takie jak tabletki, kapsułki, tabletki powlekane lub drażetki, granulki, roztwory doustne, emulsje lub zawiesiny, syropy i pastylki do ssania. W świetle doświadczeń z ciekłymi postaciami dawkowania zawierającymi telmisartan, nie uważa się ich za korzystny wariant bieżącego wynalazku. Doustne stałe postacie dawkowania o natychmiastowym uwalnianiu zawierające dwa leki można wytwarzać albo przez tworzenie mieszaniny proszkowej lub współgranulat dwóch substancji czynnych z niezbędnymi substancjami pomocniczymi. Jednakże, okazuje się, że w przypadku połączenia telmisartanu i amlodypiny, podejście to nie pozwala na uzyskanie produktu o wystarczającej stabilności. Preparat telmisartanu o dopuszczalnej wydajności in vivo musi zawierać zasadowe składniki, takie jak na przykład wodorotlenek sodu lub megluminę, podczas gdy nieoczekiwanie amlodypina nie jest wystarczająco stabilna w bezpośrednim kontakcie z substancjami pomocniczymi stosowanymi w preparatach telmisartanu. Pod wpływem zasadowego środowiska, wiązania estrowe w cząsteczce amlodypiny ulegają hydrolizie. Dlatego standardowe podejście bezpośredniego mieszania substancji czynnych z niezbędnymi substancjami pomocniczymi, nie może być zastosowane w produkcie złożonym telmisartanu i amlodypiny i wymagane są bardziej zaawansowane techniki oddzielające zasadową formulację telmisartanu od substancji czynnej amlodypiny. W tych okolicznościach zastosować można technologię perlonget, powlekania lub tworzenia dwuwarstwowej otoczki. [0010] Podejście perlonget to wytwarzanie oddzielnych tabletek powlekanych telmisartanu i amlodypiny w takim rozmiarze i kształcie, że można nimi napełniać kapsułki. Okazuje się, że duże rozmiary kapsułki, takie jak 0 lub większe, wymagane dla kombinacji o dużych dawkach, nie są korzystne dla pacjentów. [0011] Innym podejściem jest nałożenie cienkiej powłoki na czystą substancję czynną amlodypinę lub na granulki/peletki zawierające amlodypinę. Nieoczekiwanie tak powlekane cząstki nie są trwałe w zasadowym i higroskopijnym środowisku preparatu telmisartanu.
4 5 10 15 20 25 30 [0012] Bieżący wynalazek opiera się na stwierdzeniu, że najlepszą postacią dawkowania dla kombinacji telmisartanu i amlodypiny, która łączy w sobie wystarczającą stabilność leku, optymalne uwalnianie leku obu substancji czynnych, skuteczność farmakologiczną i niezawodne wytwarzanie, jest tabletka dwuwarstwowa. Streszczenie wynalazku [0013] Zgodnie z bieżącym wynalazkiem problemom związanym z wytwarzaniem preparatu złożonego leku zawierającego telmisartan i amlodypinę można najlepiej zaradzić za pomocą dwuwarstwowej tabletki farmaceutycznej według zastrzeżenia 1, zawierającej pierwszą warstwę telmisartanu, korzystnie zasadniczo w amorficznej postaci w rozpuszczalnej matrycy tabletki i drugą warstwę amlodypiny w rozpadającej lub erodującej matrycy tabletki. [0014] Tabletka według bieżącego wynalazku umożliwia rozpuszczanie słabo rozpuszczalnego w wodzie telmisartanu, które w znacznym stopniu będzie niezależne od ph, co ułatwia rozpuszczenie leku w fizjologicznym poziomie ph, i odpowiednią stabilność i uwalnianie amlodypiny. Struktura tabletki eliminuje również problem stabilności spowodowany niekompatybilnością amlodypiny w zasadowych składnikach preparatu telmisartanu. Definicje [0015] Stosowane w niniejszym opisie określenie zasadniczo amorficzny odnosi się do produktu zawierającego amorficzne składniki w ilości co najmniej 90%, korzystnie co najmniej 95%, określając za pomocą pomiaru dyfrakcji rentgenowskiej metodą proszkową. [0016] Określenie rozpuszczalna matryca tabletki odnosi się do zasadowej formulacji tabletki farmaceutycznej o natychmiastowym uwalnianiu (szybkie rozpuszczanie), która łatwo rozpuszcza się w fizjologicznym środowisku wodnym. [0017] Określenie rozpadająca lub erodująca matryca tabletki odnosi się do zasadowej formulacji tabletki farmaceutycznej o natychmiastowym uwalnianiu, która łatwo ulegają rozpadowi lub eroduje w fizjologicznym środowisku wodnym. Opis wynalazku [0018] Kombinację produktu złożonego według bieżącego wynalazku stanowi farmaceutyczna dwuwarstwowa tabletka zawierająca pierwszą warstwę telmisartanu w zasadniczo amorficznej postaci i drugą warstwę amlodypiny w rozpadającej lub erodującej matrycy tabletki.
5 5 10 15 20 25 30 [0019] Substancja czynna telmisartan jest zazwyczaj dostarczana w postaci wolnego kwasu, chociaż można również stosować farmaceutycznie dopuszczalne sole, takie jak sól sodowa. Ponieważ podczas późniejszego przetwarzania telmisartan jest zazwyczaj rozpuszczany i przekształcany do zasadniczo amorficznej postaci, jego początkowa krystaliczna morfologia i rozmiar cząstek mają małe znaczenie dla fizycznych i biofarmaceutycznych właściwości otrzymanego preparatu dwuwarstwowej tabletki. Jest jednak korzystne usunięcie aglomeratów z materiału wyjściowego, np. poprzez przesianie, w celu ułatwienia zwilżania i rozpuszczania podczas dalszego przetwarzania. [0020] Zasadniczo amorficzny telmisartan można wytwarzać każdym odpowiednim sposobem znanym osobom biegłym w dziedzinie, na przykład przez liofilizację wodnych roztworów, powlekanie cząstek nośnika w złożu fluidalnym i osadzanie rozpuszczalnika na drażetkach lub innych nośnikach. Jednak korzystnie zasadniczo amorficzny telmisartan otrzymuje się specyficzną metodą suszenia rozpyłowego opisaną w dokumencie WO 03/059327. [0021] Tabletka dwuwarstwowa według bieżącego wynalazku zasadniczo zawiera od 10 do 160 mg, korzystnie od 20 do 80 mg lub od 40 do 80 mg telmisartanu, i od 1 do 20 mg, korzystnie od 2,5 do 10 mg, amlodypiny. [0022] Korzystnymi mocami dawki telmisartanu są 20 mg, 40 mg i 80 mg, Korzystnymi mocami dawki amlodypiny są 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. [0023] Obecnie korzystnymi postaciami są dwuwarstwowe tabletki zawierające 20/10 mg, 40/10 mg, 80/10 mg, 20/5 mg, 40/5 mg, 80/5 mg, 20/2,5 mg, 40/2,5 i 80/2,5 mg odpowiednio telmisartanu i amlodypiny. [0024] Pierwsza warstwa tabletki zawiera telmisartan w zasadniczo amorficznej postaci, który jest rozproszony w rozpuszczalnej matrycy tabletki charakteryzującej się natychmiastowym uwalnianiem (szybkim rozpuszczaniem). [0025] Rozpuszczalna matryca tabletki warstwy telmisartanu zawiera środek zasadowy, rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik, i ewentualnie, inne substancje pomocnicze i adjuwanty. [0026] Szczególnymi przykładami odpowiednich środków zasadowych są wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak NaOH i KOH; zasadowe aminokwasy, takie jak arginina i lizyna, i meglumina (N-metylo-D- glukamina), przy czym korzystne są NaOH i meglumina. [0027] Szczególnymi przykładami odpowiednich rozpuszczalnych w wodzie rozcieńczalników są węglowodany, takie jak monosacharydy, takie jak glukoza;
6 5 10 15 20 25 30 oligosacharydy, takie jak sacharoza, laktoza bezwodna i laktoza jednowodna, i alkohole cukrowe, takie jak sorbitol, mannitol, erytrol i ksylitol. Korzystnym rozcieńczalnikiem jest sorbitol. [0028] Inne substancje pomocnicze i/lub adiuwanty są, na przykład, wybrane spośród środków wiążących, nośników, wypełniaczy, środków smarnych, środków regulujących płynność, opóźniaczy krystalizacji, środków ułatwiających rozpuszczanie, barwników, regulatorów ph, środków powierzchniowo czynnych i emulgatorów, których szczególne przykłady podane są poniżej w powiązaniu z kompozycją drugiej warstwy tabletki. Substancje pomocnicze i/lub adiuwanty dla kompozycji pierwszej warstwy tabletki są korzystnie dobrane tak, aby otrzymywana była nie-kwasowa, szybko rozpuszczającą się matryca tabletki. [0029] Kompozycja pierwszej warstwy tabletki ogólnie zawiera od 3 do 50% wagowo, korzystnie 5 do 35% wagowo, substancji czynnej; 0,25 do 20% wagowo, korzystnie od 0,40 do 15% wagowo, substancji zasadowej; i 30 do 95% wagowo, korzystnie 60 do 80% wagowo rozpuszczalnego w wodzie rozcieńczalnika (wypełniacza). Inne (ewentualne) składniki mogą być wybrane, na przykład, z jednej lub kilku następujących substancji pomocniczych i/lub adjuwantów we wskazanych ilościach: od 10 do 30% wagowo, korzystnie 15 do 25% wagowo, substancji wiążących, nośników i wypełniaczy, zastępując w ten sposób rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik.; od 0,1 do 5% wagowo, korzystnie 0,5 do 3% wagowo, środków smarnych; od 0,1 do 5% wagowo, korzystnie od 0,3 do 2% wagowo, środków regulujących płynność; od 1 do 10% wagowo, korzystnie 2 do 8% wagowo, opóźniaczy krystalizacji; od 1 do 10% wagowo, korzystnie 2 do 8% wagowo, środków ułatwiających rozpuszczanie; od 0,05 do 1,5% wagowo, korzystnie 0,1 do 0,8% wagowo, barwników; od 0,5 do 10% wagowo, korzystnie 2 do 8% wagowo, regulatorów ph; od 0,01 do 5% wagowo, korzystnie 0,05 do 1% wagowo środków powierzchniowo czynnych i emulgatorów. [0030] Kompozycja drugiej warstwy tabletki zawiera amlodypinę rozproszoną w rozpadającej lub erodującej matrycy tabletki charakteryzującej się natychmiastowym uwalnianiem (szybkim rozpuszczaniem). Rozpadająca lub erodująca matryca tabletki może mieć słabo kwasowe, obojętne lub słabo zasadowe właściwości, przy czym korzystna jest obojętna matryca tabletki.
7 5 10 15 20 25 30 [0031] W korzystnym wariancie, rozpadająca lub erodująca matryca zawiera jeden lub kilka wypełniaczy, środek rozsadzający, środek smarny i ewentualnie środki regulujące płynność, środki wiążące lub polimery, inne substancje pomocnicze i adjuwanty. [0032] Korzystne wypełniacze dla drugiej warstwy wybrane są z grupy obejmującej preżelowaną skrobię, celulozę mikrokrystaliczną, celulozę, mannitol, erytrytol, laktozę jednowodną, bezwodny dwuzasadowy fosforan wapnia, sorbitol i ksylitol. Szczególnie korzystna jest preżelowana skrobia, celuloza mikrokrystaliczna, bezwodny dwuzasadowy fosforan wapnia, i laktoza jednowodna. [0033] Korzystnymi środkami smarnymi są stearylofumaran sodu, stearynian magnezu. Szczególnie korzystny jest stearynian magnezu. [0034] Korzystne środki rozsadzjące wybrane są z grupy składającej się z kroskarmelozy sodowej (usieciowana sól sodowa karboksymetylocelulozy), glikolanu sodowego skrobi, krospowidonu (usieciowanego poliwinylopirolidonu), skrobi kukurydzianej, preżelowanej skrobi, nisko podstawionej hydroksypropylocelulozy i celulozy mikrokrystalicznnej. Szczególnie korzystne są glikolan sodowy skrobi i krospowidon. [0035] Korzystne środki wiążące wybrane są z grupy składającej się z poliwinylopirolidonu (powidonu), kopolimerów winylopirolidonu z innymi winylopochodnymi (kopowidonu), celulozy mikrokrystalicznej, hydroksypropylometylocelulozy, metylocelulozy, hydroksypropylocelulozy i preżelowanej skrobi. Szczególnie korzystne są hydroksypropylometyloceluloza i powidon. [0036] Szczególnie korzystnymi wypełniaczami kompozycji drugiej warstwy tabletki są preżelowana skrobia i/lub celuloza mikrokrystaliczna, ponieważ wypełniacze te mogą dodatkowo pełnić rolę środka wiążącego lub środka rozsadzającego. [0037] Korzystnymi środkami regulującymi płynność są koloidalny dwutlenek krzemu i talk. Szczególnie korzystny jest koloidalny dwutlenek krzemu. [0038] Innymi substancjami pomocniczymi i adiuwantami, jeżeli są stosowane, są na przykład środki obejmujące barwniki i pigmenty barwiące, takie jak tlenki żelaza. [0039] Kompozycja drugiej warstwy tabletki ogólnie zawiera 0,5 do 20% wagowo, korzystnie od 1 do 10% wagowo amlodypiny i od 50 do 99,5% wagowo, korzystnie 80 do 99% wagowo wypełniaczy. Inne substancje pomocnicze i/lub adiuwanty są, na przykład wybrane ze środków wiążących (0 do 7% wagowo, korzystnie 1 do 5% wagowo), środków rozsadzających (0 do 10% wagowo, korzystnie 1 do 5% wagowo), środków smarnych (0,25 do 3% wagowo, korzystniej od 0,5 do 2% wagowo), środków regulujących płynność
8 5 10 15 20 25 30 (0,25 do 3% wagowo, korzystnie 0,5 do 2% wagowo) i barwników (0,05 do 3% wagowo, korzystnie 0,1 do 1% wagowo), których specyficzne przykłady podane są poniżej. Substancje pomocnicze i/lub adiuwanty dla kompozycji drugiej warstwy tabletki są korzystnie dobrane tak, że otrzymuje się obojętną, rozpadającą lub erodującą matrycę tabletki. [0040] Jako rozpuszczalnik do cieczy granulacyjnej, który jako składnik lotny, nie pozostaje w produkcie końcowym, można zastosować metanol, etanol, alkohol izopropylowy lub oczyszczoną wodę; korzystnymi rozpuszczalnikami są etanol i woda oczyszczona. [0041] Warstwy mogą być zróżnicowane poprzez zastosowanie różnych kolorów. [0042] Do przygotowania dwuwarstwowej tabletki według bieżącego wynalazku, pierwsza i druga warstwa kompozycji tabletki mogą być prasowane w zwykły sposób w dwuwarstwowej tabletkarce, np. w rotacyjnej prasie o dużej prędkości sposobem tabletkowania dwuwarstwowego. Jednakże należy zwrócić uwagę na to by nie stosować nadmiernej siły kompresji dla pierwszej warstwy tabletki. Korzystnie stosunek siły kompresji zastosowanej podczas sprasowania obydwu pierwszej i drugiej warstwy tabletki pozostaje w zakresie od 1:10 do 1:2. Dla przykładu pierwsza warstwa tabletki może być prasowana ze zmienną siłą 4 do 8 kn, podczas gdy główne prasowanie pierwszej i drugiej warstwy razem przebiega z siłą 10 do 20 kn. Podczas kompresji tabletki dwuwarstwowej odpowiednie powstawanie wiązania pomiędzy dwiema warstwami jest osiągane dzięki siłom przyciągania (siły międzycząsteczkowe) i mechanicznemu blokowaniu pomiędzy cząstkami. [0043] Otrzymane tabletki dwuwarstwowe uwalniają substancję czynną szybko i przy małej zależności od ph, z całkowitym uwalnianiem zachodzącym w co najmniej 60 minut i uwalnianiem większej części występującej dawki w ciągu mniej niż 15 minut. [0044] Zgodnie z bieżącym wynalazkiem, osiągana jest zasadniczo zwiększona szybkość rozpuszczania substancji czynnych, a w szczególności, telmisartanu. Zazwyczaj, co najmniej 70%, a zwykle co najmniej 90% dawki leku rozpuszcza się po 30 minutach. [0045] Tabletki dwuwarstwowe według bieżącego wynalazku mają nieznaczne właściwości higroskopijne, z tego powodu stosuje się opakowania z materiału odpornego na wilgoć, takiego blistry z folii aluminiowej lub fiolki polipropylenowe i butelki z HDPE, które korzystnie zawierają środek suszący. [0046] Korzystny sposób wytwarzania tabletki dwuwarstwowej według bieżącego wynalazku zawiera:
9 5 10 15 20 25 30 (i) dostarczenie kompozycji pierwszej warstwy tabletki przez: a) otrzymywanie wodnego roztworu telmisartanu, co najmniej jednego środka zasadowego i, ewentualnie, środka zwiększającego rozpuszczalność i/lub opóźniacza krystalizacji; b) suszenie rozpyłowe wspomnianego roztworu wodnego z otrzymaniem granulatu wysuszonego rozpyłowo; c) mieszanie wspomnianego wysuszonego rozpyłowo granulatu z rozpuszczalnym w wodzie rozcieńczalnikiwm, w celu otrzymania przedmieszki; d) mieszanie wspomnianej przedmieszki ze środkiem poślizgowym z otrzymaniem końcowej mieszanki do pierwszej warstwy; e) ewentualnie dodawanie innych środków pomocniczych i/lub adjuwantów w dowolnym etapie od a) do d); (ii) dostarczenie kompozycji drugiej warstwy tabletki przez: a) proces bezpośredniego prasowania, zawierający etapy zmieszania w mieszalniku substancji czynnej amlodypiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jednego lub kilku wypełniaczy, środków regulujących płynność i środków rozsadzających i/lub innych substancji pomocniczych; ewentualnie suchego przesiewania mieszaniny przez sito w celu oddzielenia zespolonych cząstek i dla poprawy jednolitości zawartości; mieszania mieszaniny z pozostałymi substancjami pomocniczymi, takimi jak środek smarny, w mieszalniku, w celu uzyskania końcowej kompozycji; b) proces granulacji na mokro, zawierający etapy zmieszania w mieszalniku substancji czynnej amlodypiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jednego lub kilka wypełniaczy, środków wiążących, środków rozsadzających i ewentualnie innych substancji pomocniczych; granulowania mieszaniny poprzez dodanie cieczy granulacyjnej, korzystnie wody; mokrego przesiewania granulatu przez sito w celu oddzielenia aglomeratów; suszenia otrzymanych granulek w suszarce ze złożem fluidalnym lub próżniowej suszarce tacowej; ewentualnie suchego przesiewania granulatu przez sito w celu oddzielenia zespolonych cząstek i poprawy jednorodności zawartości; mieszania granulatu z pozostałymi substancjami pomocniczymi, takimi jak środek smarny (środki smarne) w mieszalniku, w celu uzyskania końcowej kompozycji.
10 5 10 15 20 25 30 c) proces granulacji na sucho, zawierający etapy mieszania w mieszalniku substancji czynnej amlodypiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli z albo częścią wypełniacza(y), środkiem rozsadzającym (środkami rozsadzającymi), środkiem wiążącym (środkami wiążącymi), środkiem regulującym przepływ (środkami regulującymi przepływ) i środkiem smarnym (środkami smarnymi) lub wszystkimi substancjami pomocniczymi; prasowania mieszaniny w odpowiedniej prasie walcowej; zmniejszenia taśmy uzyskanej w poprzednim etapie do małych granulek za pomocą odpowiednich etapów mielenia lub przesiewania; ewentualnego mieszania granulatu z pozostałymi substancjami pomocniczymi w mieszalniku, w celu otrzymania końcowej kompozycji. (iii) prasowanie kompozycji pierwszej i drugiej warstwy tabletki z etapu (i) i (ii) w odpowiedniej tabletkarce z wytworzeniem tabletki dwuwarstwowej. [0047] W celu zapewnienia kompozycji pierwszej warstwy tabletki, sporządza się wodny roztwór alkaliczny telmisartanu poprzez rozpuszczanie substancji czynnej w wodzie oczyszczonej przy pomocy jednej lub kilku substancji zasadowych, takich jak wodorotlenek sodu i meglumina. Ewentualnie może być dodany opóźniacz rekrystalizacji. Zawartość suchej masy w początkowym wodnym roztworze wynosi ogólnie 10 do 40% wagowo, korzystnie 20 do 30% wagowo. [0048] Roztwór wodny następnie suszy się rozpyłowo w temperaturze pokojowej lub korzystniej w podwyższonych temperaturach, np. pomiędzy 50 a 100 C we współprądowej lub przeciwprądowej suszarce rozpyłowej pod ciśnieniem rozpyłu np. od 0,1 do 0,4 MPa (1 do 4 bar). Ogólnie mówiąc warunki suszenia rozpyłowego korzystnie dobiera się, w taki sposób, aby otrzymać suszony rozpyłowo granulat o resztkowej wilgotności <5% wagowo, korzystnie 3,5% wagowo w odpylaczu cyklonowym. Do tego punktu temperaturę wylotowego powietrza suszarki rozpyłowej korzystnie utrzymuje się w wartościach pomiędzy 80 a 90 C, podczas gdy inne parametry procesu takie jak ciśnienie rozpyłu, szybkość rozpyłu, temperatura wlotowego powietrza itd, są odpowiednio regulowane. [0049] Otrzymany, suszony rozpyłowo granulat korzystnie jest w postaci drobnego proszku posiadającego rozkład wielkości cząstek: d 10 : 20 μm, korzystnie 10 μm d 50 : 80 μm, korzystnie 20 do 55 μm
11 5 10 15 20 25 30 d 90 : 350 μm, korzystnie 50 do 150 μm [0050] Po suszeniu rozpyłowym, substancja czynna (telmisartan) jak również substancje pomocnicze zawarte w suszonym rozpyłowo granulacie znajdują się zasadniczo w amorficznej postaci bez wykrytej krystaliczności. Z fizycznego punktu widzenia, suszony rozpyłowo granulat jest zestalonym roztworem lub szkliwem posiadającym temperaturę zeszklenia Tg korzystnie > 50 C, korzystniej > 80 C. [0051] W oparciu o 100 części wagowych substancji czynnej telmisartanu, wysuszony rozpyłowo granulat korzystnie zawiera od 5 do 200 części wagowych substancji zasadowej i, ewentualnie, środka zwiększającego rozpuszczalność i/lub środka opóźniającego krystalizację. [0052] Rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik stosuje się na ogół w ilości od 30 do 95% wagowo, korzystnie od 60 do 80% wagowo, w oparciu o ciężar kompozycji pierwszej warstwy tabletki. Środek poślizgowy jest zwykle dodawany do przedmieszki w ilości od 0,1 do 5% wagowo, korzystnie od 0,3 do 2% wagowo, w przeliczeniu ciężar kompozycji pierwszej warstwy tabletki. Mieszanie przeprowadza się w dwóch etapach, np. w pierwszym etapie mieszania suszony rozpyłowo granulat i rozcieńczalnik miesza się przykładowo za pomocą miksera wysokościnającego lub mieszarki swobodnego spadku, a w drugim etapie mieszania, środek smarny miesza się z przedmieszką, korzystnie także w warunkach wysokościnających. Sposób według wynalazku nie jest jednakże ograniczony do tych procedur i ogólnie mogą być zastosowane alternatywne procedury mieszania na każdym z etapów c), d) i również następujących etapach f) i g), procesu obejmując procedury mieszania takie jak np. za pomocą pojemnika mieszającego z pośrednim przesiewem. [0053] W celu zapewnienia kompozycji drugiej warstwy tabletki zawierającej amlodypinę, stosować można kilka różnych sposobów wytwarzania, na przykład bezpośrednie prasowanie, granulację na mokro lub formowanie prasą walcową. [0054] Bieżący wynalazek jest korzystnie ukierunkowany na sposób wytwarzania kompozycji drugiej warstwy tabletki amlodypiny w procesie bezpośredniego prasowania zawierającego następujące etapy (1) wytwarzania kompozycji składającej się z substancji czynnej amlodypiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jednego lub kilku wypełniaczy, takich jak na przykład celuloza mikrokrystaliczna, bezwodny dwuzasadowy fosforan wapnia lub preżelowana skrobia, środek rozsadzający, jak glikolan sodowy skrobi, krospowidon lub środki
12 5 10 15 20 25 30 regulujące płynność, jak koloidalny dwutlenek krzemu i/lub inne substancje pomocnicze, przez zmieszanie składników w mieszalniku; (2) ewentualnie suche przesiewanie przez sito kompozycji wytworzonej w etapie (1) w celu oddzielenia zespolonych cząstek i poprawy jednorodności zawartości; i (3) mieszanie w mieszalniku kompozycji z etapu (2), i pozostałych substancji pomocniczych, takich jak środek smarny stearynian magnezu. [0055] W przypadku granulacji na mokro, amlodypinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, miesza się wstępnie w wysokoobrotowym granulatorze z odpowiednimi wypełniaczami, takimi jak celuloza mikrokrystaliczna, laktoza jednowodna lub bezwodny dwuzasadowy fosforan wapnia i mokrymi środkami wiążącymi, takimi jak hydroksypropylometyloceluloza i poliwinylopirolidon, środkami rozsadzającymi, takimi jak krospowidon i ewentualnie innymi odpowiednimi substancjami pomocniczymi. Aglomeracji proszku sprzyja dodanie cieczy granulacyjnej (na przykład wody oczyszczonej lub etanolu). Po wysokoobrotowej granulacji granulat przesiewany jest na mokro poprzez odpowiednie sito, i następnie suszony w suszarce ze złożem fluidalnym lub w próżniowej suszarce tacowej. Wysuszone granulki ewentualnie przesiewa się na sucho przez odpowiednie sito. Po dodaniu środka smarnego (na przykład stearynianu magnezu) i/lub innj substancji pomocniczej, mieszaninę miesza się w mieszalniku wolnospadowym lub mieszalniku wysokoobrotowym. [0056] Alternatywnymi sposobami granulacji na mokro substancji czynnej i substancji pomocniczych z cieczą granulacyjną są granulacja w złożu fluidalnym lub granulacja jednomisowa. [0057] W przypadku formowania prasą walcową, lub innymi słowy granulacji na sucho, mieszanina amlodypiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli z częścią substancji pomocniczych stosowanych w procesie bezpośredniego prasowania lub kompletna mieszanina zawierająca wszystkie substancje pomocnicze, przetwarzane są za pomocą konwencjonalnej prasy walcowej z utworzeniem taśm, które są później przesiewane do postaci granulatu, który ewentualnie mieszany jest z innymi substancjami pomocniczymi, takimi jak środki poślizgowe, środki smarne i środki przeciwdziałające przywieraniu. [0058] Kompozycje pierwszej i drugiej warstwy tabletki, jak opisano powyżej, mogą być sprasowane w tabletki dwuwarstwowe o docelowej masie tabletki z odpowiednim rozmiarem i wytrzymałością na zgniatanie, stosując odpowiednią
13 5 10 15 20 25 tabletkarkę. Opcjonalnie podczas wytwarzania tabletek stosuje się odpowiedni zewnętrzny system natrysku środka smarnego na matrycę i stempel, w celu poprawy smarowania. [0059] Dla wytworzenia tabletek dwuwarstwowych, zgodnie z bieżącym wynalazkiem, oddzielne kompozycje warstwy tabletki można prasować w dwuwarstwowej tabletkarce, np. w tabletkarce obrotowej w trybie tabletki dwuwarstwowej, w opisany powyżej sposób. W celu uniknięcia krzyżowego zanieczyszczenia pomiędzy warstwami tabletki (co może prowadzić do rozkładu amlodypiny) podczas tabletkowania jakiekolwiek pozostałości granulatu muszą być ostrożnie usuwane przez intensywne odsysanie stołu tłocznika w komorze tabletkarki. [0060] Sposób opisany powyżej można stosować do wytwarzania tabletki według wynalazku do leczenia nadciśnienia w monoterapii lub w skojarzeniu z leczeniem lub zapobieganiem stanom wybranym z grupy obejmującej przewlekłą stabilną dusznicę bolesną, naczynioskurczową dusznicę, udar, zawał serca, przejściowy atak niedokrwienny mózgu, zastoinową niewydolność serca, chorobę sercowo-naczyniową, cukrzycę, oporność insulinową, upośledzoną tolerancję glukozy, stan przedcukrzycowy, cukrzycę typu 2, nefropatię cukrzycową, zespół metaboliczny (zespół X), otyłość, dyslipidemię, hipertriglicerydemię, podwyższone stężenie białka C-reaktywnego w surowicy, podwyższone stężenie lipoproteiny w surowicy krwi, podwyższone stężenie homocysteiny w surowicy krwi, podwyższone stężenie lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) w surowicy, podwyższone stężenie fosfolipazy (A2) związanej z lipoproteiną, obniżone stężenie w surowicy lipoprotein o dużej gęstości (HDL), obniżone stężenie w surowicy HDL(2b)- cholesterolu, obniżone stężenie w surowicy adyponektyny, spadek zdolności poznawczych i demencję. [0061] Szczególnie korzystne jest dodatkowe leczenie lub zapobieganie przewlekłej stabilnej dusznicy bolesnej, dusznicy, udarowi, zawałowi mięśnia sercowego, zastoinowej niewydolności serca, cukrzycy, dyslipidemii lub demencji. [0062] W celu dalszego zilustrowania bieżącego wynalazku przedstawiono nieograniczające następujące przykłady:
14 Przykłady fomulacji Przykład 1: Dwuwarstwowe tabletki telmisartan 80 mg/amlodypina 10 mg [0063] Składniki mg na % warstwy % warstwy tabletkę telmisartanowej amlodypinowej Telmisartan 80,000 16,667 Wodorotlenek sodu 6,720 1,400 Powidon 24,000 5,000 Meglumina 24,000 5,000 Sorbitol 337,280 70,267 Stearynian magnezu 8,000 1,667 Woda oczyszczona* * * telmisartanowa 480,000 100,000 Metanosulfonian amlodypiny 12,800 6,400 Celuloza mikrokrystaliczna 100,000 50,000 Dwuzasadowy fosforan wapnia 79,700 39,850 Glikolan sodowy skrobi 6,000 3,000 Stearynian magnezu 1,500 0,750 amlodypinowa 200,000 100,000 Całkowita tabletka 680,000 dwuwarstwowa * Składnik lotny, nie pozostaje w produkcie końcowym
15 Przykład 2: Dwuwarstwowe tabletki telmisartan 80 mg/amlodypina 5 mg [0064] Składniki mg na % warstwy % warstwy tabletkę telmisartanowej amlodypinowej Telmisartan 80,000 16,667 Wodorotlenek sodu 6,720 1,400 Powidon 24,000 5,000 Meglumina 24,000 5,000 Sorbitol 337,280 70,267 Stearynian magnezu 8,000 1,667 Woda oczyszczona* * * telmisartanowa 480,000 100,000 Bezylan amlodypiny 6,944 3,472 Celuloza mikrokrystaliczna 100,000 50,000 Dwuzasadowy fosforan wapnia 85,556 42,778 Glikolan sodowy skrobi 6,000 3,000 Stearynian magnezu 1,500 0,750 amlodypinowa 200,000 100,000 Całkowita tabletka 680,000 dwuwarstwowa * Składnik lotny, nie pozostaje w produkcie końcowym
16 Przykład 3: Dwuwarstwowe tabletki telmisartan 80 mg/amlodypina 2,5 mg [0065] Składniki mg na % warstwy % warstwy tabletkę telmisartanowej amlodypinowej Telmisartan 80,000 16,667 Wodorotlenek sodu 6,720 1,400 Powidon 24,000 5,000 Meglumina 24,000 5,000 Sorbitol 337,280 70,267 Stearynian magnezu 8,000 1,667 Woda oczyszczona* * * telmisartanowa 480,000 100,000 Metanosulfonian amlodypiny 3,200 1,600 Celuloza mikrokrystaliczna 100,000 50,000 Dwuzasadowy fosforan wapnia 89,300 44,650 Glikolan sodowy skrobi 6,000 3,000 Stearynian magnezu 1,500 0,750 amlodypinowa 200,000 100,000 Całkowita tabletka 680,000 dwuwarstwowa * Składnik lotny, nie pozostaje w produkcie końcowym
17 Przykład 4: Dwuwarstwowe tabletki telmisartan 40 mg/amlodypina 10 mg [0066] Składniki mg na % warstwy % warstwy tabletkę telmisartanowej amlodypinowej Telmisartan 40,000 16,667 Wodorotlenek sodu 3,360 1,400 Powidon 12,000 5,000 Meglumina 12,000 5,000 Sorbitol 168,640 70,267 Stearynian magnezu 4,000 1,667 Woda oczyszczona* * * telmisartanowa 240,000 100,000 Maleinian amlodypiny 12,840 3,210 Celuloza mikrokrystaliczna 200,000 50,000 Preżelowana skrobia 171,160 42,790 Glikolan sodowy skrobi 12,000 3,000 Koloidalny dwutlenek krzemu 2,000 0,500 Stearynian magnezu 2,000 0,500 amlodypinowa 400,000 100,000 Całkowita tabletka 640,000 dwuwarstwowa * Składnik lotny, nie pozostaje w produkcie końcowym
18 Przykład 5: Dwuwarstwowe tabletki telmisartan 40 mg/amlodypina 5 mg [0067] Składniki mg na % warstwy % warstwy tabletkę telmisartanowej amlodypinowej Telmisartan 40,000 16,667 Wodorotlenek sodu 3,360 1,400 Powidon 12,000 5,000 Meglumina 12,000 5,000 Sorbitol 168,640 70,267 Stearynian magnezu 4,000 1,667 Woda oczyszczona* * * telmisartanowa 240,000 100,000 Maleinian amlodypiny 6,420 3,210 Celuloza mikrokrystaliczna 100,000 50,000 Preżelowana skrobia 85,580 42,790 Glikolan sodowy skrobi 6,000 3,000 Koloidalny dwutlenek krzemu 1,000 0,500 Stearynian magnezu 1,000 0,500 amlodypinowa 200,000 100,000 Całkowita tabletka 440,000 dwuwarstwowa * Składnik lotny, nie pozostaje w produkcie końcowym
19 Przykład 6: Dwuwarstwowe tabletki telmisartan 40 mg/amlodypina 2,5 mg [0068] Składniki mg na % warstwy % warstwy tabletkę telmisartanowej amlodypinowej Telmisartan 40,000 16,667 Wodorotlenek sodu 3,360 1,400 Powidon 12,000 5,000 Meglumina 12,000 5,000 Sorbitol 168,640 70,267 Stearynian magnezu 4,000 1,667 Woda oczyszczona* * * telmisartanowa 240,000 100,000 Maleinian amlodypiny 3,210 3,210 Celuloza mikrokrystaliczna 50,000 50,000 Preżelowana skrobia 42,790 42,790 Glikolan sodowy skrobi 3,000 3,000 Koloidalny dwutlenek krzemu 0,500 0,500 Stearynian magnezu 0,500 0,500 amlodypinowa 100,000 100,000 Całkowita tabletka 340,000 dwuwarstwowa * Składnik lotny, nie pozostaje w produkcie końcowym
20 Przykład 7: Dwuwarstwowe tabletki telmisartan 20 mg/amlodypina 10 mg [0069] Składniki mg na % warstwy % warstwy tabletkę telmisartanowej amlodypinowej Telmisartan 20,000 16,667 Wodorotlenek sodu 1,680 1,400 Powidon 6,000 5,000 Meglumina 6,000 5,000 Sorbitol 84,320 70,267 Stearynian magnezu 2,000 1,667 Woda oczyszczona* * * telmisartanowa 120,000 100,000 Maleinian amlodypiny 12,840 6,420 Laktoza jednowodna 100,000 50,000 Celuloza mikrokrystaliczna 74,160 37,080 Powidon 6,000 3,000 Krospowidon 5,000 2,500 Stearylofumaran sodu 2,000 1,000 Woda oczyszczona * * amlodypinowa 200,000 100,000 Całkowita tabletka 320,000 dwuwarstwowa * Składnik lotny, nie pozostaje w produkcie końcowym
21 Przykład 8: Dwuwarstwowe tabletki telmisartan 20 mg/amlodypina 5 mg [0070] Składniki mg na % warstwy % warstwy tabletkę telmisartanowej amlodypinowej Telmisartan 20,000 16,667 Wodorotlenek sodu 1,680 1,400 Powidon 6,000 5,000 Meglumina 6,000 5,000 Sorbitol 84,320 70,267 Stearynian magnezu 2,000 1,667 Woda oczyszczona* * * telmisartanowa 120,000 100,000 Maleinian amlodypiny 6,420 3,210 Laktoza jednowodna 100,000 50,000 Celuloza mikrokrystaliczna 80,580 40,290 Powidon 6,000 3,000 Krospowidon 5,000 2,500 Stearylofumaran sodu 2,000 1,000 Woda oczyszczona * * amlodypinowa 200,000 100,000 Całkowita tabletka 320,000 dwuwarstwowa * Składnik lotny, nie pozostaje w produkcie końcowym
22 Przykład 9: Dwuwarstwowe tabletki telmisartan 20 mg/amlodypina 2,5 mg [0071] Składniki mg na % warstwy % warstwy tabletkę telmisartanowej amlodypinowej Telmisartan 20,000 16,667 Wodorotlenek sodu 1,680 1,400 Powidon 6,000 5,000 Meglumina 6,000 5,000 Sorbitol 84,320 70,267 Stearynian magnezu 2,000 1,667 Woda oczyszczona* * * telmisartanowa 120,000 100,000 Maleinian amlodypiny 3,210 1,605 Laktoza jednowodna 100,000 50,000 Celuloza mikrokrystaliczna 83,790 41,895 Powidon 6,000 3,000 Krospowidon 5,000 2,500 Stearylofumaran sodu 2,000 1,000 Woda oczyszczona * * amlodypinowa 200,000 100,000 Całkowita tabletka 320,000 dwuwarstwowa * Składnik lotny, nie pozostaje w produkcie końcowym
23 Przykład 10: Dwuwarstwowe tabletki telmisartan 40 mg/amlodypina 10 mg [0072] Składniki mg na % warstwy % warstwy tabletkę telmisartanowej amlodypinowej Telmisartan 40,000 16,667 Wodorotlenek sodu 3,360 1,400 Powidon 12,000 5,000 Meglumina 12,000 5,000 Sorbitol 168,640 70,267 Stearynian magnezu 4,000 1,667 Woda oczyszczona* * * telmisartanowa 240,000 100,000 Meleinian amlodypiny 12,840 3,210 Celuloza mikrokrystaliczna 212,000 53,000 Preżelowana skrobia 169,160 42,290 Żółty tlenek żelaza 2,000 0,500 Koloidalny dwutlenek krzemu 2,000 0,500 Stearynian magnezu 2,000 0,500 amlodypinowa 400,000 100,000 Całkowita tabletka 640,000 dwuwarstwowa * Składnik lotny, nie pozostaje w produkcie końcowym
24 Przykład 11: Dwuwarstwowe tabletki telmisartan 40 mg/amlodypina 5 mg [0073] Składniki mg na % warstwy % warstwy tabletkę telmisartanowej amlodypinowej Telmisartan 40,000 16,667 Wodorotlenek sodu 3,360 1,400 Powidon 12,000 5,000 Meglumina 12,000 5,000 Sorbitol 168,640 70,267 Stearynian magnezu 4,000 1,667 Woda oczyszczona* * * telmisartanowa 240,000 100,000 Bezylan amlodypiny 6,944 3,472 Celuloza mikrokrystaliczna 120,000 60,000 Preżelowana skrobia 70,056 35,028 Czerwony tlenek żelaza 1,000 0,500 Koloidalny dwutlenek krzemu 1,000 0,500 Stearynian magnezu 1,000 0,500 amlodypinowa 200,000 100,000 Całkowita tabletka 440,000 dwuwarstwowa * Składnik lotny, nie pozostaje w produkcie końcowym
25 Przykład 12: Dwuwarstwowe tabletki telmisartan 40 mg/amlodypina 2,5 mg [0074] Składniki mg na % warstwy % warstwy tabletkę telmisartanowej amlodypinowej Telmisartan 40,000 16,667 Wodorotlenek sodu 3,360 1,400 Powidon 12,000 5,000 Meglumina 12,000 5,000 Sorbitol 168,640 70,267 Stearynian magnezu 4,000 1,667 Woda oczyszczona* * * telmisartanowa 240,000 100,000 Metanosulfonian amlodypiny 3,200 1,600 Celuloza mikrokrystaliczna 120,000 60,000 Preżelowana skrobia 73,300 36,650 Czerwony tlenek żelaza 0,500 0,250 Koloidalny dwutlenek krzemu 1,000 0,500 Stearynian magnezu 2,000 1,000 amlodypinowa 200,000 100,000 Całkowita tabletka 440,000 dwuwarstwowa * Składnik lotny, nie pozostaje w produkcie końcowym
26 Przykład 13: Dwuwarstwowe tabletki telmisartan 40 mg/amlodypina 5 mg [0075] Składniki mg na % warstwy % warstwy tabletkę telmisartanowej amlodypinowej Telmisartan 40,000 23,529 Poloksamer 8,000 4,706 Meglumina 40,000 23,529 Mannitol 80,500 5,000 Stearynian magnezu 1,500 0,883 Woda oczyszczona* * * telmisartanowa 170,000 100,000 Maleinian amlodypiny 6,420 3,210 Celuloza mikrokrystaliczna 100,000 50,000 Preżelowana skrobia 91,580 45,790 Koloidalny dwutlenek krzemu 1,000 0,500 Stearynian magnezu 1,000 0,500 amlodypinowa 200,000 100,000 Całkowita tabletka 370,000 dwuwarstwowa * Składnik lotny, nie pozostaje w produkcie końcowym Boehringer Ingelheim International GmbH; Niemcy Pełnomocnik:
27 Z-11537 EP 1 814 527 B1 Zastrzeżenia patentowe 1. Tabletka farmaceutyczna zawierająca pierwszą warstwę telmisartanu w rozpuszczalnej matrycy tabletki zawierającej środek zasadowy wybrany z wodorotlenków metali alkalicznych, zasadowych aminokwasów i megluminy, rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik i, ewentualnie, inne substancje pomocnicze i adiuwanty, i drugą warstwę amlodypiny w rozpadającej się lub erodującej matrycy tabletki. 2. Tabletka według zastrzeżenia 1, w której telmisartan występuje w zasadniczo amorficznej postaci. 3. Tabletka według zastrzeżenia 1, w której rozpuszczalna matryca tabletki charakteryzuje się natychmiastowym uwalnianiem 4. Tabletka według zastrzeżenia 1, w której rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik jest wybrany z monosacharydów takich jak glukoza, oligosacharydów jak sacharoza i laktoza, i alkohole cukrowe, takie jak sorbitol, mannitol i ksylitol. 5. Tabletka według zastrzeżenia 1, w której inne substancje pomocnicze i adjuwanty wybrane są ze środków wiążących, nośników, wypełniaczy, środków smarnych, środków regulujących płynność, środków opóźniających krystalizację, środków zwiększających rozpuszczalność, barwników, środków regulujących ph, środków powierzchniowo czynnych i emulgatorów. 6. Tabletka według zastrzeżenia 1, w której kompozycja pierwszej warstwy tabletki telmisartanu wytwarzana jest poprzez suszenie rozpyłowe wodnego roztworu zawierającego telmisartan i środek zasadowy z otrzymaniem suszonego rozpyłowo granulatu, mieszanie wspomnianego suszonego rozpyłowo granulatu z rozpuszczalnym w wodzie rozcieńczalnikiem, w celu otrzymania przedmieszki i mieszanie wspomnianej przedmieszki ze środkiem smarnym z otrzymaniem końcowej mieszanki. 7. Tabletka według zastrzeżenia 1, w której rozpadająca się lub erodująca matryca tabletki drugiej warstwy zawiera jeden lub kilka wypełniaczy, środek rozsadzający, środek
28 smarny i ewentualnie środek wiążący, środek regulujący płynność lub inne substancje pomocnicze i adjuwanty. 8. Tabletka według zastrzeżenia 7, w której kompozycja drugiej warstwy tabletki amlodypiny wytwarzana jest poprzez bezpośrednie prasowanie, granulowanie na mokro lub formowanie prasą walcową. 9. Tabletka według zastrzeżenia 1, w której pierwsza warstwa zawiera 10-160 mg, korzystnie 20-80 mg lub 40-80 mg telmisartanu. 10.Tabletka według zastrzeżenia 1, w której druga warstwa zawiera 1-20 mg, korzystnie 2,5-10 mg amlodypiny. 11.Tabletka według zastrzeżenia 1 opakowana w materiał opakowaniowy odporny na działanie wilgoci, taki jak blistry z folii aluminiowej lub fiolki polipropylenowe i butelki HDPE. 12. Sposób wytwarzania tabletki określonej w zastrzeżeniu 1 do leczenia nadciśnienia w monoterapii lub w skojarzeniu z leczeniem lub zapobieganiem stanom wybranym z grupy obejmującej przewlekłą stabilną dusznicę bolesną, naczynioskurczową dusznicę, udar, zawał serca, przejściowy atak niedokrwienny mózgu, zastoinową niewydolność serca, chorobę sercowo-naczyniową, cukrzycę, oporność insulinową, upośledzoną tolerancję glukozy, stan przedcukrzycowy, cukrzycę typu 2, nefropatię cukrzycową, zespół metaboliczny (zespół X), otyłość, dyslipidemię, hipertriglicerydemię, podwyższone stężenie białka C-reaktywnego w surowicy, podwyższone stężenie lipoprotein w surowicy krwi, podwyższone stężenie homocysteiny w surowicy krwi, podwyższone stężenie lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) w surowicy, podwyższone stężenie fosfolipazy (A2) związanej z lipoproteiną, obniżone stężenie w surowicy lipoprotein o dużej gęstości (HDL), obniżone stężenie (2b)-cholesterolu HDL w surowicy, obniżone stężenie adyponektyny w surowicy, spadek zdolności poznawczych i demencję. 13. Sposób według zastrzeżenia 12, w którym stanem do leczenia lub zapobiegania jest przewlekła stabilna dusznica bolesna, naczynioskurczowa dusznica, udar, zawał serca, zastoinowa niewydolność serca, cukrzyca, dyslipidemia lub demencja. Boehringer Ingelheim International GmbH; Niemcy Pełnomocnik: