Zespół BRCA klinika i leczenie Ewa Nowak-Markwitz Uniwersytet Medyczny w Poznaniu Klinika Onkologii Ginekologicznej Wykład powstał przy wsparciu firmy AstraZeneca
dziedziczenie każdy ma dwie kopie genu (2 allele) odpowiedzialnego za daną cechę wrodzona (konstytucjonalna) mutacja w jednej kopii genu powoduje predyspozycję do zachorowania, jeżeli cecha dziedziczy się w sposób autosomalnie dominujący (protoonkogeny onkogeny) wrodzona mutacja w jednej kopii genu supresorowego i w genach naprawy DNA, mimo że cechy przez nie dziedziczone mogą być recesywne, powoduje także predyspozycje do zachorowania, ponieważ druga kopia genu ulega delecji
karcinogeneza - proces karcinogenezy zależy od: - - aktywacji onkogenów (nowotwory krwi, tkanek miękkich) - - inaktywacji genów supresorowych (guzy lite) - geny supresorowe: - hamują proliferację i podział komórki, - naprawiają uszkodzenia DNA - indukują apoptozę, kiedy inne mechanizmy zawiodą działają w punktach restrykcyjnych cyklu komórkowego kierują komórkę do dalszego podziału lub na drogę apoptozy
BRCA w cyklu komórkowym http://www.cedars-sinai.edu
BRCA1 Gen BRCA1 - sklonowano w 1994 roku (University of Utah) - zlokalizowany jest na chromosomie 17q21 - DNA składa się z 81 kpz - dwie izoformy po 1863 aminokwasów mutacje występują wzdłuż całego genu mutacje są spotykane często rzadko ulega mutacjom de novo (duży tzw. efekt założyciela) wysoka częstość jest obserwowana w populacjach jednorodnych etnicznie Hall J,"Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21". Science 1990 Miki, Science 1999, Górski, Nowotwory 2002
mutacje BRCA1 w Polsce populacja polska jest jednorodna etnicznie obserwuje się zdecydowanie większą częstość kilku mutacji w Polsce są to mutacje: c.5382insc, c.c61g i c.4153dela częstość ich występowania: 6:2:1 stanowią one 91% wszystkich mutacji genu Górski, Int J Cancer 2004 BADANIA Kliniki Onkologii Ginekologicznej w Poznaniu
BRCA2 Gen BRCA2 - zidentyfikowany w Islandii w 1996r. - skolonowany w 2004 r. - zlokalizowany jest na 13q12 chromosomie - DNA składa się z 10 kpz, 27 eksonów - nie wykryto dotąd u chorych mutacji innych niż u założyciela - w populacji polskiej mutacje są w pierwszych 11 eksonach (5 ) - najczęściej spotykana polska mutacja to 5382insC - delecja obu kopii genu prowadzi do -anemii Fnanconiego - raka piersi i jajnika - raka trzustki - czerniaka - raka prostaty Thorlacius S, (1996). "A single BRCA2 mutation in male and female breast cancer families from Iceland with varied cancer phenotypes". Nature Genetics Wooster R, "Localization of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13q12-13". 2004, Science 265 (5181): 2088 90.
mutacje BRCA w populacjach ocenia się, że jedna osoba na 300-800 jest nosicielem (Whitemore, Am Hum Genetics, 1997) Żydzi Aszkenazyjscy Austriacy BRCA1 185delAG, 188del11, 5382insC 2795delA, C61G, 5382insC, Q1806stop 6174delT BRCA2 Finowie 3745delT, IVS11-2A>G 8555T>G, 999del5, IVS23-2A>G Niemcy 5382insC, 4184del4 Szwedzi Q563X, 3171ins5, 1201del11, 2594delC 4486delG Grecy 5382insC Polacy 5382insC, C61G i 4153delA C5972T,886delGT i inne
zespół BRCA1 stwierdza się mutacje genu BRCA1 u nosicielek mutacji obserwuje się 26 80% ryzyko rozwoju raka piersi i 40% raka jajnika w Polsce ryzyko to wynosi 75% dla raka piersi i 47% dla raka jajnika w zespole tym występuje niepełna penetracja, tzn. że nie wszystkie nosicielki zachorują na nowotwór ryzyko zależy od rodzaju mutacji w genie ryzyko wystąpienia raka sutka w zespole BRCA 1 jest niższe w sposób znaczący, jeśli mutacji BRCA1 5382nisC towarzyszy polimorfizm genu RAD51 ryzyko jest dwukrotnie większe u nosicielek mutacji 5382insC w porównaniu do 4153delA wystąpienie zespołu BRCA 1 jest zależne także od czynników epigenetycznych i środowiskowych Grzybowska, Hum Mutat 2000, Jakubowska Cancer Biomarkers Prev 2002
JAMA 2015;313:1743. 19581 nosicielek mutacji w BRCA1-46% - rak piersi - 12 % - rak jajnika - 5% - rak piersi i jajnika 11900 nosicielek mutacji w BRCA2-52% - rak piersi - 6% - rak jajnika - 2% - rak piersi i jajnika Badano ryzyko wystąpienia raka piersi i jajnika w zależności od mutacji ( ekson intron)
Wnioski 1. Ryzyko zachorowania na raka piersi i jajnika u nosicielek mutacji różni się w zależności od typu i rodzaju mutacji 2. Znajomość ryzyka przypisanego danej mutacji może pomóc w podejmowaniu decyzji o profilaktycznym leczeniu
mutacje a rak jajnika Typ raka jajnika High-grade surowiczy High grade endometrialny Low-grade clear-cell Mutacje w genach 96% TP53 8-13% BRCA1/2 RAD, geny naprawy DNA ARID1A, CTNNB1 ARID1A, PIK3CA Low-grade śluzowy KRAS Ocenia się, że w więcej niż 50% raków jajnika high-grade geny BRCA są uszkodzone, zarówno w wyniku mutacji germinalnych, somatycznych jak i zdarzeń epigenetycznych Risch, Am J Hum Genet 2001; Pal, Cancer 2005; Press, BMC Cancer 2008; Norquist, Cancer 2010
rak jajnika w zespole BRCA rozpoznanie w młodszym wieku - BRCA1 < BRCA2: 55,9 lat vs.60,9 lat rak high-grade (G3) FIGO III w momencie rozpoznania długi PFS (lepszy dla BRCA2: 40 vs.50 mies.) 3-letnie OS 100% dla BRCA2 5- letnie przeżycia: - BRCA1 44% - 61% - BRCA2 52% -75% - nienosiciele 36% Hyman, Cancer 2011; Bolton JAMA 2012; Liu, Cancer Genet 2012; Osher, J Clin Pathol 2011;
rak jajnika w z. BCRA1/2 - leczenie leczenie operacyjne chemioterapia standardowa: TK + bewacyzumab dobra odpowiedź na chemioterapię (CR, PR) - 100% dla BRCA2, 80% dla BRCA1 - BRCA2 dodatnie chore są wrażliwe na melpfalan (in vitro, in vivo) mutacje C-końca i N-końca w BRCA1 warunkują słabą odpowiedź na chemioterapię olaparyb - inhibitor PARP wywiera efekt letalny na komórki pozbawione genu BRCA - lepszy efekt terapeutyczny dla BRCA2 Osher, J Clin Pathol 2011; Evers, Clin Cancer Res 2009, Bryant Nature 2005; Kaye, J Clin Oncol 2012, Ledermann, NEJM 2012
Olaparyb inhibitor PARP grupa PARP- enzymy biorące udział w naprawie DNA ich celem jest odnajdywanie oraz naprawa uszkodzeń pojedynczej nici DNA w procesie BER naprawa przez wycinanie zasad. aktywowane po uszkodzeniu DNA inicjują syntezę poli-adp rybozy, która daje sygnał innym białkom, aby rozpoczęły naprawę DNA zablokowanie PARP powoduje niemożność naprawienia pojedynczej nici DNA, co powoduje po replikacji uszkodzenie drugiej homologicznej nici BRCA1/2 są niezbędne do naprawy uszkodzeń podwójnej nici DNA - brak białka powoduje niemożność naprawy podwójnej nici DNA w procesie zwanym rekombinacją homologiczną HR Czyli nienaprawione uszkodzenie jednej nici (zablokowany PARP) uszkodzenie drugiej nici brak BRCA (mutacja) niemożność naprawy DNA śmierć komórki
Grupa badana: 256 chorych randomizowanych 8 tyg. Po zakończeniu II-rzutowej terapii z platyną, jeśli uzyskano PR lub CR i CA 125 poniżej normy -136 olaparyb - 129 placebo Oceniono w populacji ogólnej oraz Aszkenazyjskiej - czas do progresji (RECIST) - czas przeżycia (OS)
Lancet Oncology 2014 Chore z poprzedniego badania: - 56% z mutacjami (dziedzicznymi lub somatycznymi) w grupie otrzymującej olaparyb - 50% w grupie placebo Uzyskano: PFS dla BRCA dodatnich i olaparybu: 11,2 miesięcy PFS dla BRCA dodatnich i placebo: 4,3 miesiąca Brak różnic w OS w grupie olaparybu i placebo: Nie jest zakończona obserwacja dotycząca OS. Część pacjentek z grupy placebo otrzymywała inny inhibitor PARP Objawy uboczne: -zmęczenie (7% i 3%) - anemia (5% i 1%)
rozpoznanie Kiedy należy włączyć olaparyb zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem Nawrót platynowrażliwy Ostatnia dawka platyny 8 tygodni Rozpoczęcie leczenia olaparybem nawrót Odpowiedź częściowa lub całkowita (kryteria Recist ) Pierwotna cytoredukc ja+ I linia chemiotera pii oparta na zw. platyny > 6 m-cy II linia chemiotera pii oparta na zw. platyny Olaparyb Rak jajnika surowiczy, G2/G3 kolejne linie chemiotera pii oparta na zw. platyny T e r a p i a p o d t r z y m u j ą c a Oznaczona mutacja w genach BRCA1/2! Źródło: CHPL Lynparza
u kogo należy oznaczać mutacje BRCA? Można oznaczać mutacje w guzie nowotworowym mutacje somatyczne Olaparyb jest zarejestrowany do leczenia podtrzymującego chorych na nawrotowego surowiczego niskozróżnicowanego raka jajnika, u których zastosowano uprzednio co najmniej 2 linie leczenia oparte na platynie z mutacjami germinalnymi i somatycznymi w genach BRCA Wytyczne PTGO : leczenie nawrotów U chorych z podtypem niskodojrzałego surowiczego raka jajnika z mutacją genów BRCA1/2 (germinalną i/lub somatyczną) po leczeniu nawrotu platynowrażliwego z zastosowaniem pochodnych platyny, w przypadku osiągnięcia obiektywnej odpowiedzi (częściowej lub całkowitej) należy rozważyć zastosowanie w terapii podtrzymującej olaparybu, które istotnie wydłuża czas do progresji. Oczekiwana jest analiza jego wpływu na przeżycia całkowite tych chorych Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologii Onkologicznej dotyczące diagnostyki i leczenia raka jajnika www.ptgo.pl
podsumowanie 30% raków piersi i jajnika powstaje wskutek predyspozycji dziedzicznej oznaczanie mutacji w genach BRCA jest niezbędne u wszystkich chorych na raka jajnika nieznajomość statusu genów BRCA zamyka chorym jedną z dróg leczenia