POLSKA RZECZPOSPOLITA LUDOWA OPIS PATENTOWY Patent dodatkowy do patentu «Zgłoszono: 2.01.73 (P.182916) 92384 MKP C07d 27/6 URZĄD PATENTOWY PRL Pierwszeństwo: 26.01.72 Republika Federalna Zgłoszenie ogłoszono: 1.11.73 Niemiec Opis patentowy opublikowano: 31.12.1977 Int. Cl2. C07D 209/18 CZY : ELNli Ur «du Pcł*e*r«wego Twórcawynalazku: Uprawniony z patentu: Boehringer Mannheim GmbH, Mannheim (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych kwasów indolokarboksylowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych kwasów indolokarboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym Rx i R2 oznaczają niższą grup alkilową lub alkoksylową lub atom chlorowca, przy czym Ri i R2 stanowią jednakowe lub różne podstawniki i Ri razem z R3 mogą również tworzyć mostek alkilenowy o 3- atomach węgla. Wiadomo, że kwas indolokarboksylowy-2 i niektóre jednopodstawione kwasy indolokarboksylowe-2 na szczurach i na doświadczalnych myszach chorych na cukrzycę alloksanową wykazują działanie obniżające poziom cukru we krwi (Bauman i współpracownicy, Biochemical Pharmacology 18, 1241-1243 /1969/). Od tego czasu zwłaszcza kwas -metoksyindolokarboksylowy-2 (MICA) był z powodu swych znakomitych właści wości poddawany dalszym badaniom przez wiele grup badawczych. Ponadto z cytowanej publikacji wynika, że bardzo podobne związki, różniące się tylko położeniem podstawnika lub zastąpieniem jednej grupy przez inną, mogą nie wykazywać oczekiwanego działania. Stwierdzono, że grupa dotychczas nieznanych, dwupodstawionych w położeniach-4, kwasów indolokarboksylowych-2, oraz niektóre, częściowo znane z opracowań chemicznych, jednopodstawione w położeniu4 kwasy indolokarboksylowe-2 wykazują nieoczekiwanie silniejsze działania obniżające poziom cukru we krwi niż znany kwas -metoksyindolokarboksylowy-2, przy czym wszystkie te związki są objęte ogólnym wzorem 1, w którym Ri oznacza niższą grupę alkilową lub alkoksylową lub atom chlorowca, R2 oznacza niższą grupę alkilową lub alkoksylową lub atom chlorowca, przy czym Ri razem zra mogą również tworzyć mostek alkilenowy o 3- atomach węgla ewentualnie zawierający też wiązanie podwójne, i w przypadku gdy Rt oznacza niższą grupę alkilową lub alkoksylową to R2 może również oznaczać atom wodoru. Do grupy tak silnie działających związków należy zaliczyć także farmakologicznie dopuszczalne sole i estry związków o wzorze 1. Pod pojęciem niższych grup alkilowych lub niższych grup alkoksylowych należy rozumieć grupę zawierającą 1- atomów węgla, a zwłaszcza 1-2 atomów węgla. Jako chlorowiec należy rozumieć fluor, chlor i brom, przy czym szczególnie chlor.
2 92 384 Według wynalazku nowe związki o wzorze 1 wytwarza się przez traktowanie związku o ogólnym wzorze 2, w którym R, Kx i R2 mają wyżej podane znaczenie, kwaśno reagującymi środkami kondensacyjnymi, przy czym po odszczepieniu amoniaku tworzy się pochodna indolowa, a następnie ewentualnie zmydlenie estru do kwasu karboksylowego i ewentualnie przeprowadzenie kwasu karboksylowego w farmakologicznie dopuszczalną sól. Związki wyjściowe o wzorze 2 można otrzymywać w znany sposób z odpowiednio podstawionej fenylohy drazyny i kwasu pirogronowego lub jego estrów albo według znanej metody Jappa-Klingemanna, przy czym odpowiednio podstawioną anilinę dwuazuje się, a następnie roztwór soli dwuazoniowej poddaje reakcji z alkalicznym roztworem 2-metylooctanu alkilowego lub 2-szczawianopropionianu dwualkilowego (według J. Org. Chem. 34,3002/1969/). Cyklizowanie hydrazonów o wzorze 3 przeprowadza się za pomocą kwasów, takich jak kwasy chlorcwcowodorowe, kwas siarkowy lub kwasy sulfonowe, i za pomocą silnie kwaśnych jonitów, w środowisku polarnych rozpuszczalników, takich jak alkohol, kwas octowy lodowaty lub woda, ale można także stosować kwasy polifosforowe lub katalizatory, takie jak trójfluorek borowy, sole metali (np. chlorek miedzi lub cynku) lub tlenki metali, korzystnie tlenek glinu w podwyższonej temperaturze. Do soli dopuszczalnych farmakologicznie zaliczają się zwłaszcza sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i sole amoniowe, oraz sole z zasadowymi związkami obniżającymi poziom cukru we krwi, mianowicie z biguanidyną. Wytwarzanie tych soli zachodzi w znany sposób, na drodze reakcji z odpowiednimi wolnymi zasadami lub węglanami. Jako preparaty zawierające wytworzoną sposobem według wynalazku substancję czynną, obniżającą poziom cukru we krwi, stosuje się wszystkie znane doustne i pozajelitowe postacie użytkowe leków, takie jak tabletki, kapsułki, drażetki, syropy, roztwory, zawiesiny, kropelki, czopki itd. W tym celu miesza się substancję czynną ze stałymi lub ciekłymi nośnikami następnie odpowiednio je kształtuje. Jako stałe nośniki stosuje się np. skrobię, laktozę, mannit, metylocelulozę, talk, koloidalny kwas krzemowy, wielkocząsteczkowe kwasy tłuszczowe (takie jak kwas stearynowy), żelatyna, agar-agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, tłuszcze zwierzęce i roślinne, stałe wielkocząsteczkowe polimery (takie jak glikole polietylenowe). Preparaty odpowiednie do podawania doustnego mogą ewentualnie zawierać substancje polepszające smak i słodzące. Jako środowisko roztworu do wstrzykiwań stosuje się korzystnie wodę, która może zawierać znane w roztworach do wstrzykiwań dodatki, takie jak środki stabilizujące, rozpuszczalniki wspomagające i/lub substancje buforowe. Tego rodzaju dodatkami są bufory octanowe lub winianowe, etanol, substancje kompleksotwórcze (takie jak kwas etylenodwuaminoczterooctowy i jego nietoksyczne sole), oraz wielkocząsteczkowe polimery (takie jak ciekły tlenek polietylenu) do regulowania lepkości. Metody badań nowych substancji, sporządzanie preparatów farmakologicznych oraz sposób według wynalazku omówiono niżej. Czynność kwasów karboksylowych, wytworzonych sposobem według wynalazku, obniżającą poziom cukru we krwi badanona różnych gatunkach zwierząt, porównując ją z działaniem MICA (kwasu -metoksyindolokarboksylowego-2). Badanie A. Substancje czynne w postaci roztworu soli sodowej podawano dootrzewnowo będącym na czczo męskim osobnikom szczurów Sprague-DawK ya o ciężarze ciała 200 220 g. W tablicy I wyszczególniono dawki progowe wyraźnie obniżające poziom cukru we krwi, oraz uzyskaną czynność względną (odniesioną do czynności związku MICA przyjętej za 1). Badanie B. Substancje czynne w postaci roztworu soli sodowej podawano dożylnie będącym na czczo męskim i żeńskim osobnikom królików o ciężarze ciała kg. W tablicy II podano dawki progowe wyraźnie obniżające poziom cukru we krwi, oraz uzyskaną czynność względną (odniesioną do czynności związku MICA przyjętej za 1). Badanie C. Substancje czynne w postaci roztworu soli sodowej podawano dootrzewnowo będącym na czczo męskim osobnikom świnek morskich (o ciężarze ciała do 400 g). W tablicy III podano dawki progowe wyraźnie obniżające poziom cukru we krwi, oraz uzyskaną czynność względną (odniesioną do czynności związku MICA przyjętej za 1). Badanie D. Substancje czynne w dawce 2 mg/kg wstrzykiwano dootrzewnowo w postaci soli sodowych żeńskim osobnikom chorych na cukrzycę alloksanową myszy o ciężarze co najmniej 20 g, wykazujących na czczo średnio 00 mg% cukru we krwi. Cukier we krwi badano po upływie 0,2 i 4 godzin od momentu podania substancji, i w tym celu pobierano 0,1 ml krwi, z której określano według metody heksokinazowej na drodze hemolitycznej zawartość glikozy. Wyniki zebrano w tablicy IV, przy czym każda wartość odpowiada wartości średniej otrzymanej dla 10 20 zwierząt. Okazało się, że wytworzona sposobem według wynalazku substancja czynna wykazuje wyraźnie silniejsze i dłużej utrzymujące się działanie niż znana substancja porównawcza MICA.
92 384 Tablica I Nazwa substancji czynnej Dawka progowa Czynność względna MICA /kwas -metoksyindolokarboksylowy-2/ Kwas 3H-benzo[e]indolokarboksylowy-2 Kwas 4-metyloindolokaiboksylowy-2 Kwas 4-metoksyindoiokaiboksylowy-2 Kwas 4,-dwumetyloindolokarboksylowy-2 Kwas -metoksy*4-metyloindolokarboksylowy Kwas 4,-trójmetylenoindolokarboksylowy-2 Kwas 4-etylo--metyloindolokarboksylowy-2 Kwas4-metoksy--metyloindolokarboksylowy-2 Kwas 4-chloro--metyloindolokarboksylowy-2 Kwas -chloro4-metyloindolokarboksylowy-2 Kwas -chloro^4-metoksyindolokarboksylowy-2 Kwas -fluoro-4-metyloindolokarboksylowy-2 2 mg/kg mg/kg 10 mg/kg mg/kg 10- mg/kg 10 mg/kg 1 Tablica II Nazwa substancji czynnej Dawka progowa Czynność względna MICA /kwas -metoksyindolokarboksylowy-2/ Kwas 3H-benzo[e]indolokaiboksylowy-2 Kwas 4-metyloindolokarboksylowy-2 Kwas 4-metoksyindolokarboksylowy-2 Kwas4,-dwumetyloindolokarboksylowy-2 Kwas-metoksy-4-metyloindolokarboksylowy-2 Kwas4,-trójmetylenoindolokarboksylowy-2 Kwas 4-chloro--metyloindolokarboksyIowy-2 Kwas4-chloro--metoksyindolokarboksylowy-2 Kwas4-chloro-4-metyloindolokarboksylowy-2 0 mg/kg 2 mg/kg 10 mg/kg 20-2 mg/kg 1 2 2-1,7 Tablica III Nazwa substancji czynnej Dawka progowa Czynność względna MICA /kwas -metoksyindolokarboksylowy-2/ Kwas 3H-benzo[c]indolokarboksylowy-2 Kwas 4-metyloindolokarboksylowy-2 Kwas 4-metoksyindolokarboksylowy-2 Kwas 4,-dwumetyloindolokarboksylowy-2 Kwas 4,-trójmetylenoindolokarboksylowy-2 Kwas4,-czterometylenoindolokarboksylowy-2 Kwas-metoksy-4-metyloindolokarboksylowy-2 Kwas4-chloro--metyloindolokarboksylowy-2 Kwas4-chloio--metoksyindolokarboksylowy-2 Kwas -chloro-4-metyloindolokarboksylowy-2 7 mg/kg 60 mg/kg 0 mg/kg 1 około 1,2 około 4 1,
4 92 384 Tablica IV Wartości cukru we krwi w mg% i w % sprawdzianu (% K) Czas w godzinach mg% %K mg% %K -mg% :%K Kwas -metoksyindolokarboksylowy (MICA) Kwas 4,-dwumetyloindolokarboksylowy-2 Sprawdzian 00 00 00 100 100 310 16 410 76 40 31 260 32 97 80 Następujące przepisy wyjaśniają przykładowo sporządzanie niektórych preparatów. Przepis A. Preparat farmaceutyczny w postaci tabletek. W celu sporządzenia 1 tabletki przesiewa i miesza się 200 mg subtelnie zmielonego kwasu 4-metyloindolokarboksylowego-2, 0 mg sproszkowanej laktozy oraz 6, mg skrobii kukurydzianej. Z 10 mg skrobii kukurydzianej sporządza się 1% klajster, za pomocą którego podaną wyżej mieszaninę granuluje się w gniotowniku. Wilgotny granulat przeciera się przez sito o 1,9 mm średnicy otworu i suszy. Suchy granulat rozciera się na sicie o 1,4 mm średnicy otworu, a następnie miesza się z 10 mg soli sodowej karboksymetyloamylopektyny, 12 mg talku i mg stearynianu magnezu. Z gotowej masy wytłacza się prostokątne tabletki z nacięciem przełomowym, przy czym ważą one po 30 mg każda przy średnicy 6 mm i długości 13 mnu Kwas 4-metyloindolokarboksylowy-2 można wytwarzać według Andrisano i współpracowników (Gazz. chim. i tal. 87,949/197/). Przepis B. Preparat farmaceutyczny w kapsułkach żelatynowych. 167, mg soli sodowej kwasu 4,-dwumetylenoindolokarboksylowego-2 (odpowiadającej 10 mg wolnego kwasu) umieszcza się w specjalnej otoczce żelatynowej (produkowanej przez np. firmę Scherer) o następującym składzie chemicznym: około 70% żelatyny USP, około 1% gliceryny, około 10% sorbitu, około 1,% mannitu, około 3% oligosacharydów, około 0,7% dwutlenku tytanu, około 0,2 3% dopuszczalnego w środkach żywnościowych barwnika. Przepis C. Preparat farmaceutyczny w postaci eliksiru w jednym flakonie zawiera: sól sodowa kwasu 4-metoksyindolokarboksylowego-2 4,46 g syrop skrobiowy 6,00 g glinka kaolinowa,00 g sól sodowa sacharyny 0,30 g słodka esencja pomarańczowa 0,10 ml p-hydroksybenzoesan butylowy 0,03 g woda destylowana uzupełniająca do objętości 100,00 ml Łyżeczka (o pojemności ml) tego eliksiru zawiera 200 mg kwasu 4- metoksyindolokarboksylowego-2. Kwas 4-metoksyindolokarboksylowy-2 można wytwarzać sposobem podanym przez Pappalardo i współ pracowników w Gazz. chim. ital. 88, 74 (198). Przepis D. Ampułki. W celu sporządzenia 1 ampułki 16,6 mg soli sodowej kwasu 3H-benzo[e] indolokarboksylowego-2 (odpowiadającej 10 mg wolnego kwasu karboksylowego) oraz 4, mg chlorku sodowego rozpuszcza się w redestylowanej wodzie, uzupełnia wodą do objętości ml, sączy przez filtr membranowy (produkcji firmy Schleicher i Schuell) nr 1121, napełnia białe naczynko ampułkowe i wyjaławia wciągu 20 minut w temperaturze 121 C. Wyżej podaną sól sodową można wytwarzać sposobem podanym przez E. A. Goldsmitha i H. G. lindwalla (J. Org. Chem. 18, 07 /193/). Przykład I. 4,-czterometylenoindolokarboksylan-2 etylowy i kwas 4,-czterometylenoindolokarboksylowy-2. 6,4 g chlorowodorku 6-amino-l,2,3,4-czterowodoronaftalenu w środowisku kwasu solnego dwuazuje się 2,6 g azotynu sodowego, a roztwór soli dwuazoniowej dodaje się porcjami do roztworu,0 g 2-metyloacetylo-
92 384 octanu etylowego w ługu potasowym (sporządzonym z 8, g wodorotlenku potasowego w 21 ml wody). Całość zakwasza się następnie mieszaniną 21 ml stężonego kwasu solnego i 100 g lodu, wytrącony hydrazon ekstrahuje się eterem, roztwór suszy nad siarczanem sodowym, a eter odpędza pod próżnią. Hydrazon nie krystalizuje. Rozpuszcza się go w 90 ml etanolu, a chlorowodór doprowadza się do nasycenia stosując chłodzenie lodem. Następnie, wprowadzając dalej chlorowodór, ogrzewa się całość w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 7 minut, chłodzi i wylewa mieszaninę reakcyjną na lód. Produkt wymywa się eterem, roztwór eterowy suszy, zatęźa, a pozostałość za pomocą toluenu lub cykloheksanu poddaje krystalizacji. 4,-czterometylenoindolokarboksylan-2 etylowy, o temperaturze topnienia 130-132 C otrzymuje się z wydajnością 4, g, równą 3% wydajności teoretycznej. W celu zmydlenia ogrzewa się 4, g estru etylowego z 3,8 g wodorotlenku potasowego w 0 ml metanolu w ciągu 1, godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, przy czym wytrąca się sól potasowa kwasu 4,-czterometylenoindolokarboksylowego-2, którą można przekrystalizować z niewielkiej ilości wody. Roztwór soli potasowej w wodzie zadaje się kwasem solnym, a wskutek tego wytrąca się wolny kwas 4,-czterometylenoindolokarboksylowy-2, dający się przekrystalizować z etanolu. Otrzymuje się 3,2 g (80% wydajności teoretycz nej) tego kwasu, o temperaturze topnienia 236 C z rozkładem, W analogiczny sposób, przez przejściową 3,4-dwuchlorofenylohydrazynę i przejściowy 3,4-/dwuchlorofenylo/-hydrazon pirogronianu etylowego (o temperaturze topnienia 108 111 C) na drodze cyklizacji w obecności kwasu polifosforowego i zmydlania powstałego estru, wytwarza się kwas 4,-dwuchloroindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 249 23 C (z octanu etylowego). Przykład II. Kwas 4,-dwumetyloindolokarboksylowy-2. W analogiczny sposób jak w przykładzie I, 60,6 g 3,4-dwumetyloaniliny dwuazuje się 37,0 g azotynu sodowego i poddaje reakcji z 73,0 g 2-metyloacetylooctanu etylowego, otrzymując 3,4-dwumerylofenylohydrazon pirogronianu etylowego, który nie krystalizuje. Większą część ciemnobrunatnych zanieczyszczeń można usunąć z roztworu hydrazonu na drodze traktowania go żelem krzemionkowym wligroinie. Po odparowaniu ligroiny, otrzymane 81,1 g (49% wydajności teoretycznej) hydrazonu rozpuszcza się w etanolu i chłodząc w lodzie doprowadza do roztworu chlorowodór aż do nasycenia. Następnie, dalej wprowadzając chlorowodór, ogrzewa się całość wciągu 1 minut w temperaturze wrzenia, pod chłodnicą zwrotną, mieszaninę reakcyjna chłodzi się i odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Przesącz zatęża się do sucha, a pozostałość kilkakrotnie esktrahuje się na ciepło ligroiną. Ligroinę nieco zatęża się i chłodzi, a wtedy wykrystalizowany ester (31,6 g, 42% wydajności teoretycznej) odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny z 27 g wodorotlenku potasowego w 230 ml metanolu w celu zmydlenia. Następnie całość chłodzi się, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, przesącz poddaje się obróbce węglem aktywowanym i zatęża do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie, ponownie klaruje węglem aktywowanym i zakwasza kwasem solnym. Produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i dwukrotnie przekrystalizowuje z izopropanolu, otrzymując 3,6 g (13% wydajności teoretycznej) kwasu 4,-dwumetyloindolokarboksylowego-2, o temperaturze topnienia 247-20 C z rozkładem. W analogiczny sposób z -aminoindanu, poprzez przejściowy 4,-trójmetylenoindolokarboksylan-2 etylowy (o temperaturze topnienia 169-170 C), wytwarza się kwas 4,-trójmetylenoindolokarboksylowy-2, o temperatu rze topnienia 230 233 C z rozkładem (krystalizowany z układu etanol-woda), kwas 4-metoksy-- metylo-indolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 222-224 C, kwas 4,-dwumetoksyindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 24-247 C z rozkładem (krystali zowany z układu etanol-woda), kwas 4-etylo--metyloindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 244 246 C z rozkładem (krystali zowany z układu etanol-woda), kwas 4-butoksy--metyloindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 149-10 C, ester etylowy kwasu 4,-dwumetyloindolokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 143 14 C, -metoksy-4-metyloindolokarboksylan-2 etylowy o temperaturze topnienia 18 C (krystalizowany z tolu enu) i kwas -metoksy-4-metyloindolokarboksylowy-2 o temperaturze topnienia 233 C z rozkładem (krystalizo wany z 2-nitropropanu) oraz 4-metoksy--metyloindolokarboksylan-2 etylowy o temperaturze topnienia 117-120 C (krystalizowany z etanolu) i kwas 4-metoksy--metyloindolokarboksylowy-2 o temperaturze topnienia 222 224 C z rozkładem (krystalizowany z octanu etylowego), kwas 4-chloro--metyloindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 279-281 C z rozkładem (krysta lizowany z octanu etylu), kwas -bromo-4-metyloindolokarboksylowy-2,
6 92 384 kwas 4-chloro--metoksyindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 273-274 C z rozkładem (krystalizowany z układu metanol-woda), kwas -chloro-4-metoksyindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 23-2 C z rozkładem (krystalizowany z octanu etylowego), kwas -chloro4-metyloindolókarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 26 C (krystalizowany z układu octan etylowy-benzen), kwas -fluoro-4-metyloindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 220-222 C z rozkładem (krystali zowany z układu etanol-woda), kwas 4-bromo--metyloindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 278 279 C (krystalizowany z octanu etylowego). Przykład III. Sól 1-fenyloetylobiguanidyny i kwasu 3H-benzo[e] indolokarboksylowego-2. Kwas 3H-benzo[e] indolokarboksylowy-2 rozpuszcza się w teoretycznie obliczonej ilości 2 n ługu sodowe go i rozprowadzając stały chlorek sodowy w mieszaninie wytrąca się kwas 3H-benzo[e] indolokarboksylowy-2, który odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa niewielką ilością wody i suszy. 11,7g tej soli sodowej i 11,4g chlorowodorku 1-fenyloetylobiguanidyny ogrzewa się wciągu 3 godzin w 00 ml etanolu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Utworzony chlorek sodowy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przesącz zatęża się, a pozostałość przekrystalizowuje, przy czym związek krystalizuje łącznie zl molem wody krystalizacyjnie związanej. Otrzymuje się 17,2 g (80% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 149 12 C. Kwas 3H-benzo[e] indolokarboksylowy-2 można wytwarzać np. sposobem opisnym przez Goldsmitha i współpracowników w J. Ogr. Chem. 18,07 (193). Analogicznie wytwarza się następujące związki: sól 1-butylobiguanidyny i kwasu 3H-benzo[e] indolokarboksylowego-2 (o temperaturze topnienia 14 148 C, krystalizowaną z wody) oraz sól 1-fenyloetylobiguanidyny i kwasu 4,-dwumetyloindolokarboksylowego-2 (o temperaturze topnienia 147 149 C, krystalizowaną z wody). Zastrzeżenie patentowe Sposób wytwarzania nowych kwasów indolokarboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym Rt i R2 oznaczają niższą grupę alkilową lub alkoksylową lub atom chlorowca, przy czym R^ i R2 stanowią jednakowe lub różne podstawniki i Rx razem z R2 mogą również tworzyć mostek alkilenowy o 3 atomach węgla, z n a m i e n n,y tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R, Rt i R2 mają wyżej podane znaczenie, traktuje się kwaśno reagującymi środkami kondensacyjnymi, przy czym po odszczepieniu amoniaku tworzy się pochodna indolowa, a następnie ewentualnie zmydla się ester do kwasu karboksylowego, który ewentualnie przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalną sól. -COOH WZCJR 1 ^ H <fh3 NH-N=C-C00R WZÓR 2 Prac.Poligraf.UP PRL nakład 120+18 Cena 10 zł