RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 204850 (21) Numer zgłoszenia: 346626 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 09.08.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 09.08.1999, PCT/CA99/00736 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 24.02.2000, WO00/09543 PCT Gazette nr 08/00 (51) Int.Cl. C07K 5/083 (2006.01) A61K 38/06 (2006.01) C07K 5/087 (2006.01) C07C 229/48 (2006.01) (54) Nowe analogi peptydowe, kompozycje farmaceutyczne je zawierające, sposoby wytwarzania analogów peptydowych, zastosowanie związków pośrednich do ich otrzymywania oraz zastosowanie analogów peptydowych (73) Uprawniony z patentu: BOEHRINGER INGELHEIM (CANADA) LTD., Laval,CA (30) Pierwszeństwo: 10.08.1998,US,60/095,931 04.05.1999,US,60/132,386 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 25.02.2002 BUP 05/02 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 26.02.2010 WUP 02/10 (72) Twórca(y) wynalazku: Montse LLinas-Brunet,Dollard-Des- Ormeaux,CA Murray D. Bailey,Pierrefonds,CA Dale Cameron,Rosemére,CA Anne-Marie Faucher,Oka,CA Elise Ghiro,Laval,CA Nathalie Goudreau,Mont-Royal,CA Teddy Halmos,Laval,CA Marc-André Poupart,Vimont,CA Jean Rancourt,Laval,CA Youla S. Tsantrizos,Saint-Laurent,CA Dominik M. Wernic,Laval,CA Bruno Simoneau,Laval,CA (74) Pełnomocnik: Surmiak Jan, Rzecznik Patentowy, KULIKOWSKA & KULIKOWSKI PL 204850 B1
2 PL 204 850 B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku są związki chemiczne, nowe analogi peptydowe, kompozycje farmaceutyczne je zawierające, sposoby wytwarzania tych analogów oraz zastosowanie związków pośrednich w procesie otrzymywania analogów peptydowych, a także zastosowanie nowych analogów peptydowych w leczeniu infekcji HCV. Wirus zapalenia wątroby C (HCV) jest głównym czynnikiem etiologicznym potransfuzyjnego i nabytego w kontaktach społecznych zapalenia wątroby nie-a nie-b na całym świecie. Ocenia się, że ponad 150 milionów ludzi na całym świecie jest zakażonych wirusem. U wysokiego odsetka nosicieli zakażenie przechodzi w postać chroniczną i u wielu rozwija się przewlekła choroba wątroby, tzw. przewlekłe zapalenie wątroby C. U tej grupy występuje z kolei wysokie ryzyko poważnej choroby wątroby takiej jak marskość wątroby, rak wątrobowokomórkowy i terminalna choroba wątroby prowadząca do śmierci. Mechanizm, na drodze, którego HCV uzyskuje stabilność i powoduje częste występowanie przewlekłej choroby wątroby nie został dokładnie ustalony. Nie wiadomo, jak HCV oddziałuje z systemem immunologicznym gospodarza i unika jego działania. Ponadto, role komórkowej i humoralnej odpowiedzi immunologicznej w zabezpieczeniu przeciw infekcji HCV i chorobie pozostały jeszcze do ustalenia. Stwierdzono, że immunoglobuliny znajdują zastosowanie w profilaktyce związanego z transfuzją wirusowego zapalenia wątroby, jednakże Centrum Kontroli Choroby obecnie nie zaleca stosowania immunoglobulin do tego celu. Brak skutecznej ochronnej odpowiedzi immunologicznej hamuje rozwój szczepionki lub adekwatnych środków profilaktycznych po narażeniu, więc w najbliższym okresie nadzieje są związane z interwencją przeciwwirusową. Przeprowadzono różne badania kliniczne w celu identyfikacji środków farmaceutycznych zdolnych do skutecznego leczenia infekcji HCV u pacjentów dotkniętych przewlekłym zapaleniem wątroby C. Te badania obejmowały zastosowanie interferonu alfa, pojedynczo i w połączeniu z innymi środkami przeciwwirusowymi. Takie badania wykazały, że znaczna liczba uczestników nie odpowiada na te terapie, a z tych, którzy odpowiadają korzystnie, u dużego odsetka wystąpił nawrót choroby po zakończeniu leczenia. Aż do niedawna, interferon (IFN) był jedynym dostępnym lekiem o udowodnionych korzyściach, zatwierdzonym klinicznie dla pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby C. Jednakże stopień przedłużonej odpowiedzi jest niski, a leczenie interferonem wywołuje także poważne efekty uboczne (tj. retinopatię, zapalenie tarczycy, ostre zapalenie trzustki, depresję), które obniżają jakość życia leczonych pacjentów. Ostatnio zatwierdzono interferon w połączeniu z rybawiryną dla pacjentów nieodpowiadających na sam IFN. Jednakże, to leczenie skojarzone nie łagodzi efektów ubocznych powodowanych przez IFN. Istnieje więc potrzeba zapewnienia skutecznych środków przeciwwirusowych do leczenia infekcji HCV, które przezwyciężą ograniczenia istniejących terapii farmaceutycznych. HCV jest wirusem otoczkowym o zgodnej nici RNA z rodziny Flaviviridae. Pojedyncza nić RNA genomu HCV ma w przybliżeniu 9500 nukleotydów długości i pojedynczą otwartą ramkę odczytu (ORF) kodującą pojedynczy duży polipeptyd składający się z około 3000 aminokwasów. W zakażonych komórkach, ten polipeptyd jest przecinany w wielu miejscach przez komórkowe i wirusowe proteazy, z wytworzeniem białek strukturalnych i nie-strukturalnych (NS). W przypadku HCV, dojrzałe białka nie-strukturalne (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, i NS5B) tworzą dwie wirusowe proteazy. Pierwsza, jeszcze słabo scharakteryzowana, rozszczepia połączenie NS2-NS3; druga jest proteazą serynową zawartą w N-końcowym obszarze NS3 (w dalszej części opisu zwana proteazę NS3) i pośredniczy we wszystkich późniejszych rozszczepieniach wewnątrz łańcucha NS3, zarówno w cis, w miejscu rozerwania NS3-NS4A, jak i w trans, dla pozostałych miejsc NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. Wydaje się, że białko NS4A ma liczne funkcje, działa jako kofaktor dla proteazy NS3 i prawdopodobnie wspiera lokalizację na błonie NS3 i innych składników replikacji wirusa. Powstawanie kompleksu białka NS3 z NS4A wydaje się być konieczne do procesów obróbki, wzmacniając wydajność proteolityczną we wszystkich miejscach. Białko NS3 także wykazuje aktywności trifosfatazy nukleozydowej i helikazy RNA. NS5B jest zależną od RNA polimerazą RNA, która jest zaangażowana w replikację HCV. Ogólna strategia opracowywania środków przeciwwirusowych polega na inaktywowaniu zakodowanych w wirusie enzymów, które mają zasadnicze znaczenie dla replikacji wirusa. W oparciu o powyższe, opis patentowy nr WO97/06804 ujawnia enancjomer (-) analogu nukleozydu cytozyno-1,3-oksatiolanu (także znanego jako 3TC) jako aktywnego środka przeciw HCV. W przypadku tego związku, chociaż był
PL 204 850 B1 3 on bezpieczny zgodnie z poprzednimi próbami klinicznymi wobec HIV i HBV, powinno się jeszcze klinicznie udowodnić jego aktywność przeciw HCV i zgłosić jego mechanizm działania przeciw wirusowi. Intensywne wysiłki zmierzające do znalezienia związków, które hamują proteazę NS3 lub helikazę RNA HCV doprowadziły do następujących ujawnień: Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 5633388 ujawnia heterocykliczne podstawione karboksyamidy i analogi jako aktywne wobec HCV. Te związki są ukierunkowane przeciw aktywności helikazy białka NS3 wirusa, ale kliniczne testy nie zostały jeszcze zgłoszone. Chu i in. Badali fenantrenochinon (Tet. Lett., (1996), 7229-7232), który ma wykazywać aktywność wobec proteazy NS3 HCV in vitro. Brak dalszych opracowań dla tego związku. Praca przedstawiona na Dziewiątej Międzynarodowej Konferencji na temat Badań Przeciwwirusowych, w Urabandai, Fukyshima, Japonia (1996) (Antiviral Research, (1996), 30, 1, A23 (skrót 19)) przedstawia pochodne tiazolidyny jako inhibitory proteazy HCV. Kilka badań dotyczyło związków hamujących inne proteazy serynowe, takie jak elastaza ludzkich leukocytów. Jedną rodzinę tych związków ujawniono w opisie patentowym nr W095/33764 (Hoechst Marion Roussel, 1995). Peptydy ujawnione w tym zgłoszeniu są analogami morfolinylokarbonylobenzoilo-peptydu, które różnią się budową od peptydów według niniejszego wynalazku. Opis patentowy nr W098/17679 przynależny do Vertex Pharmaceuticals Inc. ujawnia inhibitory proteazy serynowej, szczególnie proteazy NS3 wirusowego zapalenia wątroby C. Te inhibitory są analogami peptydów opartymi na naturalnym substracie NS5A/5B. Chociaż ujawniono kilka tripeptydów, wszystkie te analogi peptydów zawierają C-końcową aktywowaną grupę karbonylową jako zasadniczą własność. Stwierdzono, że te analogi są także aktywne wobec innej proteazy serynowej, a więc nie są one specyficzne dla proteazy NS3 HCV. W Hoffman LaRoche także badano heksapeptydy, które są inhibitorami proteazy, przydatnymi jako środki przeciwwiruso-we do leczenia infekcji HCV. Te peptydy zawierają aldehyd lub kwas boronowy na C-końcu. Steinkuhler i in. oraz Ingallinella i in. przedstawili publikację na temat hamowania produktu NS4A-4B (Biochemistry (1998), 37, 8899-8905 i 8906-8914). Jednakże, przedstawione peptydy i analogi peptydowe nie obejmują, ani nie prowadzą do opracowania peptydów takich jak w niniejszym wynalazku. Zakresem wynalazku są objęte nowe analogi peptydów wyrażone związkiem o ogólnym wzorze I, w tym jego racematy, dia-stereoizomery i izomery optyczne w którym B oznacza H, C 6 lub C 10 aryl, C 7-16 aryloalkil; Het lub (C 1-6 alkil)-het, przy czym wszystkie korzystnie podstawione przez C 1-6 alkil; C 1-6 alkoksyl; C 1-6 alkanoil; hydroksyl; hydroksyalkil; atom chlorowca; chlorowcoalkil; nitro; cyjano; cyjanoalkil; amino wzorze I podstawiony przez C 1-6 alkil; amido; lub C 1-6 alkiloamid; lub B oznacza karboksyl o wzorze R 4 -O-C(O)-; amid o wzorze R 4 -N(R 5 )-C(O)-; tioamid o wzorze R 4 -N(R 5 )-C(S)-;lub sulfonyl o wzorze R 4 -SO 2, w których R 4 oznacza (i) C 1-10 alkil wzorze I podstawiony przez karboksyl, C 1-6 alkanoil, hydroksyl, C 1-6 alkoksyl, amino korzystnie mono-lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil, amido lub C 1-6 alkiloamid; (ii) C 3-7 cykloalkil, C 3-7 cykloalkoksyl lub C 4-10 alkilocykloalkil, wszystkie korzystnie podstawione przez hydroksyl, karboksyl, (C 1-6 alkoksy)karbonyl, amino wzorze I mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil, amido lub C 1-6 alkiloamid; (iii) amino korzystnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; amido; lub C 1-6 alkiloamid;
4 PL 204 850 B1 (iv) C 6 lub C 10 aryl lub C 7-16 aryloalkil, wszystkie korzystnie podstawione przez C 1-6 alkil, hydroksyl, amido, C 1-6 alkiloamid lub amino korzystnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; lub (v) Het lub (C 1-6 alkil)-het, oba korzystnie podstawione przez C 1-6 alkil, hydroksyl, amido, C 1-6 alkiloamid lub amino korzystnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; R 5 oznacza H lub C 1-6alkil; lub B oznacza pochodną acylową o wzorze R 4 -C(O)-, w którym R 4 oznacza (i) C 1-10 alkil korzystnie podstawiony przez karboksyl, C 1-6 alkanoil, hydroksyl, C 1-6 alkoksyl, lub amino korzystnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil,; (ii) C 3-7 cykloalkil, C 3-7 cykloalkoksyl lub C 4-10 alkilocykloalkil, wszystkie korzystnie podstawione przez hydroksyl, karboksyl, (C 1-6 alkoksy)karbonyl, lub amino korzystnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; (iii) amino korzystnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; (iv) C 6 lub C 10 aryl lub C 7-16 aryloalkil, wszystkie korzystnie podstawione przez C 1-6 alkil, hydroksyl, lub amino korzystnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; lub (v) Het lub (C 1-6 alkil)-het, oba korzystnie podstawione przez C 1-6 alkil, hydroksyl, lub amino korzystnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; z ograniczeniem, że gdy B oznacza amid lub tioamid, R 4 nie oznacza (ii) cykloalkoksylu; Y oznacza H lub C 1-6 alkil; R 3 oznacza C 1-6 alkil, C 3-7 cykloalkil lub C 4-10 alkilocykloalkil, wszystkie korzystnie podstawione przez hydroksyl, C 1-6 alkoksyl, C 1-6 tioalkil, amido, C 1-6 alkiloamido, C 6 lub C 10 aryl lub C 7-16 aryloalkil; R 2 oznacza CH 2 -R 20, NH-R 20 O-R 20 lub S-R 20 w których R 20 oznacza nasycony lub nienasycony C 3-7 cykloalkil lub C 4-10 (alkilocykloalkil), przy czym wszystkie są korzystnie mono-, di- lub tri-podstawione przez R 21, R 20 oznacza C 6 lub C 10 aryl lub C 7-14 aryloalkil, wszystkie korzystnie mono-, di- lub tri-podstawione przez R 21, lub R 20 oznacza Het lub (C 1-6 alkil)-het, oba korzystnie mono-, di- lub tri-podstawione przez R 21, przy czym każdy R 21 oznacza niezależnie C 1-6 alkil; C 1-6 alkoksyl; C 1-6 tioalkil; sulfonyl; NO 2 ; OH; SH; atom chlorowca; chlorowcoalkil; amino korzystnie mono-lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil, C 6 lub C 10 aryl, C 7-14 aryloalkil Het lub (C 1-6 alkil)-het; amido korzystnie mono-podstawiony przez C 1-6 alkil, C 6 lub C 10 aryl, C 7-14 aryloalkil, Het lub (C 1-6 alkil)-het; karboksyl; karboksy(c 1-6 alkil); C 6 lub C 10 aryl, C 7-14 aryloalkil lub Het, wymieniony aryl, aryloalkil lub Het są korzystnie podstawione przez R 22, przy czym R 22 oznacza C 1-6 alkil; C 3-7 cykloalkil; C 1-6 alkoksyl; amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; sulfonyl; C 1-6 alkilosulfonyl; NO 2 ; OH; SH; atom chlorowca; chlorowcoalkil; karboksyl; amid; C 1-6 alkiloamid; lub Het ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil; R 1 oznacza H; C 1-6 alkil, C 3-7 cykloalkil, C 2-6 alkenyl lub C 2-6 alkinyl, wszystkie ewentualnie podstawione przez atom chlorowca; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester. Dla związku o wzorze I według wynalazku korzystne jest, gdy B oznacza C 6 lub C 10 aryl, C 7-16 aryloalkil; lub B oznacza pochodną acylową o wzorze R 4 -C(O)-, w którym R 4 oznacza C 1-10 alkil; amino, C 3-7 cykloalkiloamino; C 6 lub C 10 aryl lub C 7-16 aryloalkil lub heterocykl, wszystkie ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil; lub B oznacza sulfonyl o wzorze R 4 -SO 2, w którym R 4 oznacza (i) C 1-10 alkil lub C 6 lub C 10 aryl lub C 7-16 aryloalkil; R 3 oznacza C 1-8 alkil, C 3-7 cykloalkil, C 6 lub C 10 aryl lub C 7-16 aryloalkil; R 2 oznacza CH 2 -R 20, NH-R 20, O-R 20 lub S-R 20, w których R 20 oznacza nasycony lub nienasycony C 3-7 cykloalkil, ewentualnie podstawiony przez NO 2, OH, SH, halo; ewentualnie zawierający heteroatom wybrany niezależnie z grupy obejmującej O, S i N, lub R 20 oznacza C 6 lub C 10 aryl lub C 7-14 aryloalkil, ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil; C 1-6 alkoksyl, NO 2 ; OH; SH; atom chlorowca lub drugi C 1-6 alkil, gdzie pierwszy aryl lub dowolny aryloalkil ewentualnie zawiera heteroatom wybrany niezależnie z grupy obejmującej O, S i N; R 1 oznacza H; C 1-6 alkil, C 2-6 alkenyl, wszystkie ewentualnie podstawione przez atom chlorowca; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester. Dla związku według wynalazku jeszcze korzystniej jest, gdy we wzorze I, B oznacza C 6 lub C 10 aryl, C 7-16 aryloalkil, ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil, C 1-6 alkoksyl, hydroksyl, atom chlorowca, chlorowcoalkil, amino; lub B oznacza pochodną acylową o wzorze R 4 -C(O)-, w którym R 4 oznacza C 1-10 alkil,; C 1-10 alkiloamino C 3-7 cykloalkiloamino, C 3-7 cykloalkoksyl lub C 4-10 alkilocykloalkiloamino, lub
PL 204 850 B1 5 R 4 oznacza C 6 lub C 10 aryl lub C 7-16 aryloalkil, lub heterocykl, wszystkie ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil, R 3 oznacza C 1-6 alkil, C 3-7 cykloalkil, C 6 lub C 10 aryl lub C 7-16 aryloalkil; R 2 oznacza CH 2 -R 20, NH-R 20, O-R 20 lub S-R 20, w których R 20 oznacza nasycony lub nienasycony C 3-7 cykloalkil, ewentualnie podstawiony przez NH 2, NO 2, OH, SH, halo, halogenoalkil; ewentualnie zawierający heteroatom wybrany niezależnie z grupy obejmującej O, S i N, lub R 20 oznacza C 6 lub C 10 aryl, lub C 7-14 aryloalkil, ewentualnie zawierający heteroatom wybrany niezależnie z grupy obejmującej O, S i N; ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil, OH, NH 2, R 1 oznacza C 1-6 alkil; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester. Dla związku o wzorze I według wynalazku jeszcze korzystniej jest, gdy B oznacza C 6 lub C 10 aryl lub C 7-16 aryloalkil, wszystkie ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil, C 1-6 alkoksyl, C 1-6 alkanoil, hydroksyl, hydroksyalkil, atom chlorowca, chlorowcoalkil, nitro, cyjano, cyjanoalkil, amido, C 1-6 alkiloamido lub amino ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil; lub gdy B oznacza Het lub (C 1-6 alkil)-het, wszystkie ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil, C 1-6 alkoksyl, C 1-6 alkanoil, hydroksyl, hydroksyalkil, atom chlorowca, chlorowcoalkil, nitro, cyjano, cyjanoalkil, amido, C 1-6 alkiloamido lub amino ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil. Dla związku o wzorze I według wynalazku najkorzystniej jest, gdy B oznacza R 4 -SO 2, w którym R 4 oznacza C 1-6 alkil; amido; C 1-6 alkiloamid; C 6 lub C 10 aryl, C 7-14 aryloalkil lub Het, wszystkie ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil. W alternatywnym rozwiązaniu B korzystnie oznacza pochodną acylową o wzorze R 4 -C(O)-, w którym R 4 oznacza (i) C 1-10 alkil ewentualnie podstawiony przez karboksyl, hydroksyl lub C 1-6 alkoksyl, lub amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; (ii) C 3-7 cykloalkil lub C 4-10 alkilocykloalkil, oba ewentualnie podstawione przez hydroksyl, karboksyl, (C 1-6 alkoksy)karbonyl, lub amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; (iv) C 6 lub C 10 aryl lub C 7-16 aryloalkil, wszystkie ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil, hydroksyl, lub amino ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil; (v) Het lub (C 1-6 alkil)-het, oba ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil, hydroksyl, lub amino ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil. Jeszcze korzystniej jest, gdy B oznacza karboksyl o wzorze R 4 -O-C(O)-, w którym R 4 oznacza (i) C 10 alkil ewentualnie podstawiony przez karboksyl, C 1-6 alkanoil, hydroksyl, C 1-6 alkoksyl, amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil, amido lub C 1-6 alkiloamid; (ii) C 3-7 cykloalkil, C 4-10 alkilocykloalkil, wszystkie ewentualnie podstawione przez karboksyl, (C 1-6 alkoksy)-karbonyl, amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil, amido lub C 1-6 alkiloamid; (iv) C 6 lub C 10 aryl lub C 7-16 aryloalkil ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil, hydroksyl, amido, C 1-6 alkiloamido lub amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; lub (v) Het lub (C 1-6 alkil)-het, oba ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil, hydroksyl, amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil, amido lub C 1-6 alkiloamido. Alternatywnie, B oznacza amid o wzorze R 4 -N(R 5 )-C(O)-, w którym R 4 oznacza (i) C 1-10 alkil ewentualnie podstawiony przez karboksyl, C 1-6 alkanoil, hydroksyl, C 1-6 alkoksyl, amido, C 1-6 alkiloamido lub amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; (ii) C 3-7 cykloalkil lub C 4-10 alkilocykloalkil, wszystkie ewentualnie podstawione przez karboksyl, (C 1-6 alkoksy)-karbonyl, amido, C 1-6 alkiloamido lub amino ewentualnie mono-lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; (iii) amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-3 alkil; (iv) C 6 lub C 10 aryl lub C 7-16 aryloalkil, wszystkie ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil, hydroksyl, amido, C 1-6 alkiloamid lub amino ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil; lub (v) Het lub (C 1-6 alkil)-het, oba ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil, hydroksyl, amino ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil, amido lub C 1-6 alkiloamid; i R 5 oznacza H lub metyl. Najkorzystniej, B oznacza tioamid o wzorze R 4 -NH-C(S)-, w którym R 4 oznacza (i) C 1-10 alkil ewentualnie podstawiony przez karboksyl, C 1-6 alkanoil lub C 1-6 alkoksyl; (ii) C 3-7 cykloalkil lub C 4-10 alkilocykloalkil, wszystkie ewentualnie podstawione przez karboksyl, (C 1-6 alkoksy)-karbonyl, amino lub amido. W alternatywnym rozwiązaniu wynalazkiem objęty jest związek o ogólnym wzorze I, w którym B oznacza C 6 lub C 10 aryl ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil, C 1-6 alkoksyl, C 1-6 alkanoil, hydroksyl,
6 PL 204 850 B1 hydroksyalkil, atom chlorowca, chlorowcoalkil, nitro, cyjano, cyjanoalkil, amido, C 1-6 alkiloamid lub amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil. Korzystnie jest, gdy B oznacza Het ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil, C 1-6 alkoksyl, C 1-6 alkanoil, hydroksyl, atom chlorowca, amido, C 1-6 alkiloamid lub amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil. Korzystnie jest również, gdy B oznacza pochodną acylową o wzorze R 4 -C(O)-, w którym R 4 oznacza (i) C 1-10 alkil ewentualnie podstawiony przez karboksyl, hydroksyl lub C 1-6 alkoksyl; lub (ii) C 3-7 cykloalkil lub C 4-10 alkilocykloalkil, oba ewentualnie podstawione przez hydroksyl, karboksyl, (C 1-6 alkoksy) karbonyl; lub (iv) C 6 lub C 10 aryl lub C 7-16 aryloalkil, wszystkie ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil, hydroksyl lub (v) Het ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil, hydroksyl lub amino. Alternatywnie, B oznacza karboksyl o wzorze R 4 -O-C(O)-, w którym R 4 oznacza (i) C 1-10 alkil ewentualnie podstawiony przez karboksyl, C 1-6 alkanoil, hydroksyl, C 1-6 alkoksy lub amido, C 1-6 alkiloamid, amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; (ii) C 3-7 cykloalkil, C 4-10 alkilocykloalkil, wszystkie ewentualnie podstawione przez karboksyl, (C 1-6 alkoksy)-karbonyl, amido, C 1-6 alkiloamid, amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil lub (iv) C 6 lub C 1-6 aryl lub C 7-16 aryloalkil, wszystkie ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil, hydroksyl, amino ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil; lub (v) Het lub (C 1-6 alkil)-het, oba ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil, hydroksyl, amido lub amino ewentualnie mono-podstawiony przez C 1-6 alkil. Alternatywnie, B oznacza amid o wzorze R 4 -N(R 5 )-C(O)-, w którym R 4 oznacza (i) C 1-10 alkil ewentualnie podstawiony przez karboksyl, C 1-6 alkanoil, hydroksyl, C 1-6 alkoksyl, amido, C 1-6 alkiloamid, amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; (ii) C 3-7 cykloalkil lub C 4-10 alkilocykloalkil, wszystkie ewentualnie podstawione przez karboksyl, (C 1-6 alkoksy)karbonyl, amido, C 1-6 alkiloamid, amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; (iii) amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; lub (iv) C 6 lub C 10 aryl lub C 7-16 aryloalkil, wszystkie ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil, hydroksyl, amino lub amido ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil; lub (v) Het ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil, hydroksyl, amino lub amido, i R 5 oznacza H. W alternatywnym rozwiązaniu B oznacza tioamid o wzorze R 4 -NH-C(S)-, w którym R 4 oznacza (i) C 1-10 alkil; lub (ii) C 3-7 cykloalkil. A najkorzystniej, gdy B oznacza amid o wzorze R 4 -NH-C(O)-, w którym R 4 oznacza (i) C 1-10 alkil ewentualnie podstawiony przez karboksyl, C 1-6 alkanoil, hydroksyl, C 1-6 alkoksy amido, C 1-6 alkiloamid, amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; (ii) C 3-7 cykloalkil lub C 4-10 alkilocykloalkil, wszystkie ewentualnie podstawione przez karboksyl, (C 1-6 alkoksy)-karbonyl, amido, C 1-6 alkiloamid, amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; (iv) C 6 lub C 1-6 aryl lub C 7-16 aryloalkil ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil, hydroksyl, amino lub amido. Korzystnie, gdy B oznacza tert-butoksykarbonyl (Boc) lub korzystnie Y oznacza H lub metyl, a nsjkorzystniej, gdy Y oznacza H. Korzystnie, R 3 oznacza C 1-6 alkil, C 3-7 cykloalkil lub C 4-10 alkilocykloalkil, wszystkie ewentualnie podstawione przez hydroksyl, C 1-6 alkoksyl, C 1-6 tioalkil, acetamido, C 6 lub C 10 aryl lub C 7-16 aryloalkil. Korzystniej, gdy R 3 oznacza łańcuch boczny tert-butyloglicyny (Tbg), Ile, Val, Chg lub Najkorzystniej, R 3 oznacza łańcuch boczny Tbg, Chg lub Val.
PL 204 850 B1 7 Zakresem wynalazku objęte są związki o wzorze I, w którym, korzystnie, R 2 oznacza S-R 20 lub O-R 20, w których R 20 oznacza C 6 lub C 10 aryl, C 7-16 aryloalkil, Het lub -CH 2 -Het, wszystkie ewentualnie mono-, di- lub tri-podstawione przez R 21. Korzystnie, R 21 oznacza C 1-6 alkil; C 1-6 alkoksyl; C 1-6 tioalkil; amino lub amido ewentualnie monolub di-podstawiony przez C 1-6 alkil, C 6 lub C 10 aryl, C 7-16 aryloalkil, Het lub (C 1-6 alkil)-het; NO 2 ; OH; atom chlorowca; trifluorometyl; karboksyl; C 6 lub C 10 aryl, C 7-16 aryloalkil lub Het, wymieniony aryl, aryloalkil lub Het są ewentualnie podstawione przez R 22. Korzystnie, R 22 oznacza C 1-6 alkil; C 3-7 cykloalkil; C 1-6 alkoksyl; amino; mono- lub di-(c 1-6 alkiloamino); (C 1-6 alkiloamid); sulfonyloalkil; NO 2 ; OH; atom chlorowca; trifluorometyl; karboksyl lub Het. Korzystnie, R 21 oznacza C 1-6 alkil; C 1-6 alkoksyl; amino; di(c 1-6 alkilo)amino; C 1-6 alkiloamid; C 6 lub C 10 aryl lub Het, wymieniony aryl lub Het są ewentualnie podstawione przez R 22, przy czym R 22 oznacza C 1-6 alkil; C 3-7 cykloalkil; C 1-6 alkoksyl; amino; mono- lub di(c 1-6 alkilo)amino; amido; C 1-6 alkiloamid; atom chlorowca; trifluorometyl lub Het. Korzystnie, R 22 oznacza C 1-6 alkil; C 1-6 alkoksyl; atom chlorowca; amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; amido; C 1-6 alkiloamid; lub Het. Nawet najkorzystniej, R 22 oznacza metyl; etyl; izopropyl; tert-butyl; metoksyl; chloro; amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; amido, C 1-6 alkiloamid; lub (C 1-6 alkilo)-2-tiazol. Alternatywnie, R 2 jest wybrany z grupy obejmującej: Korzystniej, R 2 oznacza 1-naftylometoksyl; 2-naftylometoksyl; benzylooksyl, 1-naftylooksyl; 2-naftylooksyl; lub chinolinooksyl niepodstawiony, mono- lub di-podstawiony przez zdefiniowany poprzednio R 21. Najkorzystniej, R 2 oznacza 1-naftylometoksyl; lub chinolinooksyl niepodstawiony, mono- lub dipodstawiony przez zdefiniowany poprzednio R 21, w taki sposób, że R 2 jest wybrany z grupy obejmującej: Wciąż korzystniej, R 2 oznacza: w którym R 21A oznacza C 1-6 alkil; C 1-6 alkoksyl; C 1-6 tioalkil; atom chlorowca; amino ewentualnie mono-podstawiony przez C 1-6 alkil; lub C 6 lub C 10 aryl, C 7-16 aryloalkil lub Het, wymieniony aryl, aryloalkil lub Het są ewentualnie podstawione przez R 22, przy czym R 22 oznacza C 1-6 alkil, C 1-6 alkoksyl, amido, C 1-6 alkiloamid, amino ewentualnie mono- lub di podstawiony przez C 1-6 alkil lub Het; i R 21B oznacza C 1-6 alkil, C 1-6 alkoksyl, amino, di(c 1-6 alkilo)amino, C 1-6 alkiloamid, NO 2, OH, atom chlorowca, trifluorometyl lub karboksyl. Najkorzystniej, R 21A oznacza C 6, C 1-10 aryl lub Het wszystkie ewentualnie podstawione przez zdefiniowany wcze śniej R 22 w taki sposób, że R 21A jest wybrany z grupy obejmującej:
8 PL 204 850 B1 Nawet korzystniej, R 2 oznacza: w którym R 22A oznacza C 1-6 alkil; C 1-6 alkoksyl; lub atom chlorowca; i R 21B oznacza C 1-6 alkil, C 1-6 alkoksyl, amino, di(c 1-6 alkilo)amino, C 1-6 alkiloamid, NO 2, OH, atom chlorowca, trifluorometyl lub karboksyl. Równie korzystnie, R 2 oznacza: w którym R 22B oznacza C 1-6 alkil, amino ewentualnie mono-podstawiony przez C 1-6 alkil, amido lub C 1-6 alkiloamid; i R 21B oznacza C 1-6 alkil, C 1-6 alkoksyl, amino, di(c 1-6 alkilo) amino, C 1-6 alkiloamid, NO 2, OH, atom chlorowca, trifluorometyl lub karboksyl. Korzystniej, R 21B oznacza C 1-6 alkoksyl lub di(c 1-6 alkilo)amino. Najkorzystniej, R 21B oznacza metoksyl. W związku o wzorze I według wynalazku, część P1 oznacza cyklobutyl lub cyklopropyl, oba ewentualnie podstawione przez R 1, przy czym R 1 oznacza H, C 1-6 alkil, C 3-5 cykloalkil lub C 2-4 alkenyl, wszystkie ewentualnie podstawione przez atom chlorowca. Korzystnie też, część P1 oznacza cyklopropyl i R 1 oznacza etyl, winyl, cyklopropyl, 1- lub 2-bromoetyl lub 1-lub 2-bromowinyl. Najkorzystniej, gdy R 1 oznacza winyl. Związek o wzorze I może występować jako racemiczna mieszanina diastereoizomerów przy atomie węgla 1, w którym R 1 przy atomie węgla 2 ma orientację syn względem karbonylu w pozycji 1, co reprezentuje rodnik:
PL 204 850 B1 9 lub, w którym R 1 w pozycji 2 ma orientację anti względem karbonylu w pozycji 1, co reprezentuje rodnik: Korzystne jest, gdy atom węgla 1 ma konfigurację R: lub gdy wymieniony podstawnik R 1 i karbonyl występują w orientacji syn w następującej konfiguracji bezwzględnej: W przypadku, gdy R 1 oznacza etyl, to asymetryczne atomy węgla w pozycjach 1 i 2 mają konfigurację R,R. W przypadku, gdy R 1 oznacza winyl, asymetryczne atomy węgla w pozycjach 1 i 2 mają konfigurację R,S. Zakresem wynalazku objęty jest także związek o ogólnym wzorze I, w którym B oznacza C 6 lub C 10 aryl lub C 7-16 aryloalkil, wszystkie ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil, C 1-6 alkoksyl, C 1-6 alkanoil, hydroksyl, hydroksyalkil, atom chlorowca, chlorowcoalkil, nitro, cyjano, cyjanoalkil, amido, C 1-6 alkiloamido lub amino ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil; lub Het lub (C 1-6 alkil)-het, wszystkie ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil, C 1-6 alkoksyl, C 1-6 alkanoil, hydroksyl, hydroksyalkil, atom chlorowca, chlorowcoalkil, nitro, cyjano, cyjanoalkil, amido, C 1-6 alkiloamido lub amino ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil; lub B oznacza R 4 -SO 2, w którym R 4 oznacza korzystnie amido; C 1-6 alkiloamid; C 6 lub C 10 aryl, C 7-14 aryloalkil lub Het, wszystkie ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil; lub B oznacza pochodną acylową o wzorze R 4 -C(O)-, w którym R 4 oznacza (i) C 1-10 alkil ewentualnie podstawiony przez karboksyl, hydroksyl lub C 1-6 alkoksyl, lub amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil;
10 PL 204 850 B1 (ii) C 3-7 cykloalkil lub C 4-10 alkilocykloalkil, oba ewentualnie podstawione przez hydroksyl, karboksyl, (C 1-6 alkoksy)karbonyl, lub amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; (iv) C 6 lub C 10 aryl lub C 7-16 aryloalkil, wszystkie ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil, hydroksyl, lub amino ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil; (v) Het lub (C 1-6 alkil)-het, oba ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil, hydroksyl, amino ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil, lub amino ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil; lub B oznacza karboksyl o wzorze R 4 -O-C(O)-, w którym R 4 oznacza (i) C 1-10 alkil ewentualnie podstawiony przez karboksyl, C 1-6 alkanoil, hydroksyl, C 1-6 alkoksyl, amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil, amido lub C 1-6 alkiloamid; (ii) C 3-7 cykloalkil, C 4-10 alkilocykloalkil, wszystkie ewentualnie podstawione przez karboksyl, (C 1-6 alkoksy)karbonyl, amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil, amido lub C 1-6 alkiloamid; (iv) C 6 lub C 10 aryl lub C 7-16 aryloalkil ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil, hydroksyl, amido, C 1-6 alkiloamido lub amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; lub (v) Het lub (C 1-6 alkil)-het, oba ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil, hydroksyl, amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil, amido lub C 1-6 alkiloamido lub B oznacza amid o wzorze R 4 -N(R 5 )-C(O)-, w którym R 4 oznacza (i) C 1-10 alkil ewentualnie podstawiony przez karboksyl, C 1-6 alkanoil, hydroksyl, C 1-6 alkoksyl, amido, C 1-6 alkiloamido lub amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; (ii) C 3-7 cykloalkil lub C 4-10 alkilocykloalkil, wszystkie ewentualnie podstawione przez karboksyl, (C 1-6 alkoksy)-karbonyl, amido, C 1-6 alkiloamido lub amino ewentualnie mono-lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; (iii) amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; (iv) C 6 lub Cigaryl lub C 7-16 aryloalkil, wszystkie ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil, hydroksyl, amido, C 1-6 alkiloamid lub amino ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil; lub (v) Het lub (C 1-6 alkil)-het, oba ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil, hydroksyl, amino ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil, amido lub C 1-6 alkiloamid; i R 5 oznacza H lub metyl; lub B oznacza tioamid o wzorze R 4 -NH-C(S)-; w którym R 4 oznacza (i) C 1-10 alkil ewentualnie podstawiony przez karboksyl, C 1-6 alkanoil lub C 1-6 alkoksyl; (ii) C 3-7 cykloalkil lub C 4-10 alkilocykloalkil, wszystkie ewentualnie podstawione przez karboksyl, (C 1-6 alkoksy)-karbonyl, amino lub amido; Y oznacza H lub metyl; R 3 oznacza C 1-6 alkil, C 3-7 cykloalkil lub C 4-10 alkilocykloalkil, wszystkie ewentualnie podstawione przez hydroksyl, C 1-6 alkoksyl, C 1-6 tioalkil, acetamido, C 6 lub C 1-6 aryl lub C 7-16 aryloalkil; R 2 oznacza S-R 20 lub O-R 20, w których R 20 oznacza korzystnie C 6 lub C 10 aryl, C 7-16 aryloalkil, Het lub -CH 2 -Het, wszystkie ewentualnie mono-, di- lub tri-podstawione przez R 21, przy czym R 21 oznacza C 1-6 alkil; C 1-6 alkoksyl; C 1-6 tioalkil; amino lub amido ewentualnie mono-lub dipodstawiony przez C 1-6 alkil, C 6 lub C 10 aryl, C 7-16 aryloalkil, Het lub (C C 1-6 alkil)-het; NO 2 ; OH; atom chlorowca; trifluorometyl; karboksyl; C 6 lub C 10 aryl, C 7-16 aryloalkil lub Het, wymieniony aryl, aryloalkil lub Het są ewentualnie podstawione przez R 22, przy czym R 22 oznacza C 1-6 alkil; C 3-7 cykloalky); C 1-6 alkoksyl; amino; mono- lub di-( C 1-6 alkilo)amino; C 1-6 alkiloamid; sulfonyloalkil; NO 2 ; OH; atom chlorowca; trifluorometyl; karboksyl lub Het; lub R 2 jest wybrany z grupy obejmującej: lub R 2 oznacza 1-naftylometoksyl; 2-naftylometoksyl; benzylooksyl, 1-naftylooksyl; 2-naftylooksyl; lub chinolinooksyl niepodstawiony, mono- lub di-podstawiony przez R 21 zdefiniowany powyżej; i część P1 oznacza cyklopropyl, oba ewentualnie podstawione przez R 1, przy czym R 1 oznacza C 1-3 alkil, C 3-5 cykloalkil lub C 2-4 alkenyl ewentualnie podstawiony przez atom chlorowca i wymieniony R 1 przy atomie węgla 2 ma orientację syn względem karbonylu w pozycji 1, co reprezentuje rodnik:
PL 204 850 B1 11 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester. Zakresem wynalazku objęty jest również związek o wzorze I, w którym B oznacza C 6 lub C 10 aryl ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil, C 1-6 alkoksyl, C 1-6 alkanoil, hydroksyl, hydroksyalkil, atom chlorowca, chlorowcoalkil, nitro, cyjano, cyjanoalkil, amido, C 1-6 alkiloamid lub amino ewentualnie monolub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; lub B oznacza Het ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil, C 1-6 alkoksyl, C 1-6 alkanoil, hydroksyl, atom chlorowca, amido, C 1-6 alkiloamid lub amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; lub B oznacza R 4 -SO 2, w którym R 4 oznacza C 6 lub C 10 aryl, C 7-14 aryloalkil lub Het, wszystkie ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil; amido, C 1-6 alkiloamid; B oznacza pochodną acylową o wzorze R 4 -C(O)-, w którym R 4 oznacza (i) C 1-10 alkil ewentualnie podstawiony przez karboksyl, hydroksyl lub C 1-6 alkoksyl; lub (ii) C 3-7 cykloalkil lub C 4-10 alkilocykloalkil, oba ewentualnie podstawione przez hydroksyl, karboksyl, (C 1-6 alkoksy)karbonyl; lub (iv) C 6 lub C 1-6 aryl lub C 7-16 aryloalkil, wszystkie ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil, hydroksyl; lub (v) Het ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil, hydroksyl, lub amino; lub B oznacza karboksyl o wzorze R 4 -O-C(O)-, w którym R 4 oznacza (i) C 1-10 alkil ewentualnie podstawiony przez karboksyl, C 1-6 alkanoil, hydroksyl, C 1-6 alkoksy lub amido, C 1-6 alkiloamid, amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; (ii) C 3-7 cykloalkil, C 4-10 alkilocykloalkil, wszystkie ewentualnie podstawione przez karboksyl, (C 1-6 alkoksy)-karbonyl, amido, C 1-6 alkiloamid, amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; lub (iv) C 6 lub C 10 aryl lub C 7-16 aryloalkil, wszystkie ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil, hydroksyl, amino ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil; lub (v) Het lub (C 1-6 alkil)-het, oba ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil, hydroksyl, amido lub amino ewentualnie mono-podstawiony przez C 1-6 alkil; lub B oznacza amid o wzorze R 4 -N(R 5 )-C(O)-, w którym R 4 oznacza (i) C 1-10 alkil ewentualnie podstawiony przez karboksyl, C 1-6 alkanoil, hydroksyl, C 1-6 alkoksyl, amido, C 1-6 alkiloamid, amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; (ii) C 3-7 cykloalkil lub C 4-10 alkilocykloalkil, wszystkie ewentualnie podstawione przez karboksyl, (C 1-6 alkoksy)-karbonyl, amido, C 1-6 alkiloamid, amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; i R 5 oznacza H lub metyl; lub R 4 oznacza (iii) amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; lub (iv) C 6 lub C 10 aryl lub C 7-16 aryloalkil, wszystkie ewentualnie podstawione przez C 1-6 alkil, hydroksyl, amino lub amido ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil; lub (v) Het ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil, hydroksyl, amino lub amido; lub B oznacza tioamid o wzorze R 4 -NH-C(S)-, w którym R 4 oznacza (i) C 1-10 alkil lub (ii) C 3-7 cykloalkil; lub Y oznacza H; R 3 oznacza łańcuch boczny tert-butylglicyny (Tbg), Ile, Val, Chg lub R 2 oznacza 1-naftylometoksyl; lub chinolinooksyl niepod-stawiony, mono- lub di-podstawiony przez R 21 zdefiniowany powyżej; lub R 2 oznacza:
12 PL 204 850 B1 w którym R 21A oznacza C 1-6 alkil; C 1-6 alkoksyl; C 6 lub C 10 aryl lub Het; C 1-6 tioalkil; atom chlorowca; amino ewentualnie mono-podstawiony przez C 1-6 alkil; lub C 6 lub C 10 aryl, C 7-16 aryloalkil lub Het, ewentualnie podstawiony przez R 22, przy czym R 22 oznacza C 1-6 alkil, C 1-6 alkoksyl, amido, C 1-6 alkiloamid, amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil lub Het; P1 oznacza cyklopropyl, w którym atom węgla 1 ma konfigurację R, R 1 oznacza etyl, winyl, cyklopropyl, 1- lub 2-bromoetyl lub 1- lub 2-bromowinyl. Zakresem wynalazku objęty jest też związek o ogólnym wzorze I, w którym B oznacza amid o wzorze R 4 -NH-C(O)-, w którym R 4 oznacza i) C 1-10 alkil ewentualnie podstawiony przez karboksyl, C 1-6 alkanoil, hydroksyl, C 1-6 alkoksy amido, C 1-6 alkiloamid, amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; (ii) C 3-7 cykloalkil lub C 4-10 alkilocykloalkil, wszystkie ewentualnie podstawione przez karboksyl, (C 1-6 alkoksy) -karbonyl, amido, C 1-6 alkiloamid, amino ewentualnie mono- lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil; (iv) C 6 lub C 10 aryl lub C 7-16 aryloalkil ewentualnie podstawiony przez C 1-6 alkil, hydroksyl, amino lub amido; R 3 oznacza łańcuch boczny Tbg, Chg lub Val; R 2 oznacza: w których R 22A oznacza C 1-6 alkil (taki jak metyl); C 1-6 alkoksyl (taki jak metoksyl); lub atom chlorowca (taki jak atom chloru); R 22B oznacza C 1-6 alkil, amino ewentualnie mono-podstawiony przez C 1-6 alkil, amido lub C 1-6 alkiloamid; i R 21B oznacza C 1-6 alkil, C 1-6 alkoksyl, amino, di(c 1-6 alkilo)amino, C 1-6 alkiloamid, NO 2, OH, atom chlorowca, trifluorometyl lub karboksyl; i P1 oznacza:
PL 204 850 B1 13 Zakresem wynalazku objęty jest każdy związek o wzorze w którym B, R 3, R 2 mają zdefiniowane poniżej znaczenia: Korzystnie, gdy związkiem według wynalazku jest związek o wzorze:
14 PL 204 850 B1 w którym B, R 3, R 2 mają zdefiniowane poniżej znaczenia: Najkorzystniej, gdy związkiem według wynalazku jest związek nr 111 z powyższej tabeli. Korzystnie, gdy związkiem według wynalazku jest związek o wzorze: w którym B, R 3, R 2, R 1 mają zdefiniowane poniżej znaczenia: Tablica 2 nr związku B R 3 R 2 R 1 anti względem karboksylu 201 Boc cykloheksyl -O-CH 2-1-naftyl Etyl (jeden izomer) 202 Boc cykloheksyl -O-CH 2-1-naftyl Etyl (jeden izomer) Równie korzystnie, gdy związkiem według wynalazku jest związek o wzorze: w którym B, R 3, R 2, R 1 mają zdefiniowane poniżej znaczenia:
PL 204 850 B1 15 Zakresem wynalazku objęty jest każdy związek reprezentowany poniższym wzorem: w którym B, R 3, R 2 i R 1 mają zdefiniowane poniżej znaczenia:
16 PL 204 850 B1
PL 204 850 B1 17 Najkorzystniej, gdy są nimi związki o numerach: 307, 314 i 317. Zakresem wynalazku objęty jest też każdy związek reprezentowany poniższym wzorem: w którym B, R 3, R 2 i R 1 mają zdefiniowane poniżej znaczenia:
18 PL 204 850 B1
PL 204 850 B1 19 Najkorzystniej, gdy jest nim związek wybrany z grupy obejmującej związki o numerach: 319, 321, 324, 325, 326, 327, 329, 331, 332, 333 i 334. Korzystnie, gdy związkiem według wynalazku jest związek o wzorze: w którym B, R 3, R 2 i R 1 mają zdefiniowane poniżej znaczenia:
20 PL 204 850 B1 Równie korzystnie, gdy związkiem według wynalazku jest związek o wzorze: w którym B, R 3, R 2 i R 1 mają zdefiniowane poniżej znaczenia:
PL 204 850 B1 21 bardziej korzystnie, gdy jest nim związek o numerze 403: Najkorzystniej, gdy jest nim związek wybrany z grupy obejmującej związki o numerach 405 i 406. Korzystnie, gdy związkiem według wynalazku jest związek o wzorze:: w którym R 3 ma znaczenie zdefiniowane poniżej
22 PL 204 850 B1 Najkorzystniej, gdy jest nim związek wybrany z grupy obejmującej związki o numerach: 501, 509 i 510. Korzystnie jest, gdy związkiem według wynalazku jest związek o wzorze:o wzorze: w którym R 3, R 21A i R 21B mają zdefiniowane poniżej znaczenia
PL 204 850 B1 23
24 PL 204 850 B1 Najkorzystniej, gdy jest nim związek wybrany z grupy obejmującej związki o numerach: 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 610, 611, 612, 615, 616, 617, 620, 621, 622, 625, 626, 627, 628, 629 i 630. Korzystnie, gdy związkiem według wynalazku jest związek o wzorze: w którym R 3 i R 21A mają zdefiniowane poniżej znaczenia:
PL 204 850 B1 25
26 PL 204 850 B1
PL 204 850 B1 27 Najkorzystniej, gdy jest nim związek wybrany z grupy obejmującej związki o numerach: 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709 i 711 do 737. Korzystnie jest, gdy związkiem według wynalazku jest związek o wzorze: w którym B, R 3 i R 22 mają zdefiniowane poniżej znaczenia:
28 PL 204 850 B1
PL 204 850 B1 29
30 PL 204 850 B1
PL 204 850 B1 31
32 PL 204 850 B1 Najkorzystniej, gdy jest nim związek wybrany z grupy obejmującej związki o numerach: 801 do 825, 827 do 858 i 860 do 873. Korzystnie, gdy związkiem według wynalazku jest związek o wzorze:: w którym B ma znaczenie zdefiniowane poniżej:
PL 204 850 B1 33
34 PL 204 850 B1 Korzystnie, gdy związkiem według wynalazku jest związek reprezentowany wzorem: w którym B, X, R 3, z i R 21B mają zdefiniowane poniżej znaczenia: Zakresem wynalazku objęte są też kompozycje farmaceutyczne. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub środek pomocniczy, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera skuteczną przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby C ilość związku według wynalazku o ogólnym wzorze I, lub jego terapeutycznie dopuszczalnej soli lub estru. Zakresem wynalazku objęte są też sposoby wytwarzania analogu peptydowego. Sposób wytwarzania analogu peptydowego o wzorze I, określonego w niniejszym wynalazku, w którym P1 jest resztą podstawionego kwasu aminocyklopropylokarboksylowego, charakteryzuje się tym, że peptyd wybrany z grupy obejmującej APG-P3-P2 lub APG-P2, sprzęga się ze związkiem pośrednim P1 o wzorze: w których R 1 oznacza C 1-6 alkil, cykloalkil lub C 2-6 alkenyl, wszystkie ewentualnie podstawione przez atom chlorowca, CPG oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową i APG oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową oraz P3 i P2 mają określone we wzorze I znaczenia. Alternatywny sposób wytwarzania analogu peptydowego o wzorze I określonego w niniejszym wynalazku, hamującego proteazę serynową lub hamującego proteazę NS3 HCV, charakteryzuje się tym, że odpowiednio zabezpieczony aminokwas, peptyd lub fragment peptydowy sprzęga się ze związkiem pośrednim P1 o wzorze:
PL 204 850 B1 35 w których R 1 oznacza C 1-6 alkil, cykloalkil lub C 2-6 alkenyl, wszystkie korzystnie podstawione przez atom chlorowca, a CPG oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową. Inny alternatywny sposób wytwarzania analogu peptydowego o wzorze I określonego w niniejszym wynalazku, hamującego proteazę serynową lub hamującego proteazę NS3 HCV, charakteryzuje się tym, że odpowiednio zabezpieczony aminokwas, pep-tyd lub fragment peptydowy sprzęga się ze związkiem pośrednim o wzorze: w którym CPG oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową. Dla sposobów wytwarzania analogu peptydowego według wynalazku korzystne jest, gdy stosuje się wspomnianą grupę zabezpieczającą grupę karboksylową (CPG) wybraną z grupy obejmującej estry alkilowe, estry aryloalkilowe i estry rozpadające się pod wpływem łagodnej zasady lub łagodnych środków redukujących. Równie korzystne jest, gdy stosuje się wspomnianą grupę zabezpieczającą grupę aminową (APG) wybraną z grupy obejmującej grupy acylowe, aromatyczne grupy karbaminianowe, alifatyczne grupy karbaminianowe, cykliczne grupy alkilokarbaminianowe, grupy alkilowe, trialkilosilil i grupy zawierające tiol. Zakresem wynalazku objęte są też zastosowania związków pośrednich. Zastosowanie związku pośredniego P1 o wzorze: w którym R 1 oznacza C 1-6 alkil, cykloalkil lub C 2-6 alkenyl, wszystkie korzystnie podstawione przez atom chlorowca, a CPG oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, charakteryzuje się tym, że stosuje się go do otrzymywania analogu peptydowego o wzorze I określonego w niniejszym wynalazku, hamującego proteazę serynową lub hamującego proteazę NS3 HCV. Inne rozwiązanie obejmuje zastosowanie związku pośredniego o wzorze: w którym CPG oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, do otrzymywania analogu peptydowego o wzorze I określonego w niniejszym wynalazku. Jeszcze inne rozwiązanie obejmuje zastosowanie związku pośredniego P1 o wzorze:
36 PL 204 850 B1 w których R 1 oznacza C 1-6 alkil, cykloalkil lub C 2-6 alkenyl, wszystkie korzystnie podstawione przez atom chlorowca, a CPG oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, do otrzymywania związku o wzorze I określonego w niniejszym wynalazku. Jeszcze inne rozwiązanie obejmuje zastosowanie analogu proliny o wzorze: w którym R 21A oznacza C 1-6 alkil; C 1-6 alkoksyl; C 1-6 tioalkil; atom chlorowca; amino korzystnie mono-podstawiony przez C 1-6 alkil; C 6 lub C 10 aryl, C 7-16 aryloalkil lub Het, wspomniany aryl, aryloalkil lub Het są ewentualnie podstawione przez R 22, przy czym R 22 oznacza C 1-6 alkil, C 1-6 alkoksyl, amido C 1-6 alkiloamid, amino korzystnie mono-lub di-podstawiony przez C 1-6 alkil lub Het; a R 21B oznacza C 1-6 alkil, C 1-6 alkoksyl, amino, di(c 1-6 alkilo) amino, C 1-6 alkiloamid, NO 2, OH, atom chlorowca, trifluorometyl lub karboksyl, do otrzymywania analogu peptydowego o wzorze I określonego w niniejszym wynalazku, hamującego proteazę sery-nową lub hamującego proteazę NS3 HCV. Zakresem wynalazku objęte są też zastosowania nowych związków peptydowych według wynalazku. Zastosowanie związku o wzorze I określonego w niniejszym wynalazku, lub jego terapeutycznie dopuszczalnej soli lub estru, obejmuje zastosowanie do otrzymywania kompozycji farmaceutycznej do leczenia wirusowego zapalenia wątroby C u ssaków. Alternatywne zastosowanie obejmuje zastosowanie związku o wzorze I, określonego w zastrz. 1, lub jego terapeutycznie dopuszczalnej soli lub estru, w ilości hamującej protezę NS3, do otrzymywania kompozycji farmaceutycznej do hamowania replikacji wirusa zapalenia wątroby C. Rozwiązania według wynalazku posiadają szereg wymiernych korzyści i zalet. Jedną z korzyści niniejszego wynalazku jest to, że ujawnia on analogi peptydowe, tripeptydy, które są inhibitorami proteazy NS3 wirusa zapalenia wątroby C. Kolejna korzyść zgodnie z jednym aspektem niniejszego wynalazku opiera się na fakcie, że te peptydy specyficznie hamują proteazę NS3 i nie wykazują znaczącej aktywności hamowania w stężeniach do 300 μm wobec innych proteaz serynowych takich jak elastaza ludzkich leukocytów (HLE), świńska elastaza trzustkowa (PPE) lub bydlęca trzustkowa chymotrypsyna lub proteazy cysteinowe takie jak katepsyna B (Cat B) ludzkiej wątroby. Kolejną korzyścią według niniejszego wynalazku jest to, że ujawnia on krótkie peptydy o małej masie cząsteczkowej, które mogą być zdolne do przenikania przez błony komórkowe i mogą być aktywne w hodowli komórkowej i in vivo z dobrym profilem farmakokinetycznym. Ważnym aspektem rozwiązań według wynalazku jest ich wykorzystanie do wytwarzania kompozycji farmwceutycznej do leczenia infekcji wirusowej zapalenia wątroby C u ssaków, przez podawanie ssakowi skutecznej przeciw wirusowi zapalenia wątroby C ilości związku o wzorze I lub jego terapeutycznie dopuszczalnej soli lub estru, lub opisanej powyżej kompozycji. Innym ważnym aspektem właściwości analogów peptydowych według wynalazku jest hamowanie replikacji wirusa zapalenia wątroby C, poprzez poddanie wirusa działaniu inhibitującej proteazę
PL 204 850 B1 37 NS3 wirusa zapalenia wątroby C ilości związku o wzorze I lub jego terapeutycznie dopuszczalnej soli lub estru, lub opisanej powyżej kompozycji. Jeszcze innym aspektem właściwości nowych analogów pep-tydowych według wynalazku jest ich wykorzystanie w leczeniu infekcji wirusowej zapalenia wątroby C u ssaków, przez podawanie im skutecznej przeciw wirusowi zapalenia wątroby C ilości kombinacji związku o wzorze I lub jego terapeutycznie dopuszczalnej soli lub estru. Zgodnie z jednym rozwiązaniem, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają dodatkowy immunomodulator. Przykłady dodatkowych immunomodulatorów obejmują, lecz nie ograniczają się do nich, α-, β- i δ-interferony. Stosowane w niniejszym opisie definicje, jeśli nie wskazano tego inaczej, mają następujące znaczenia: W odniesieniu do przypadków, gdy do oznaczenia konfiguracji podstawnika stosuje się (R) lub (S), np. podstawnika R 1 związku o wzorze I, oznaczenie dotyczy związku, a nie samego podstawnika. Naturalne aminokwasy, z wyjątkiem glicyny, zawierają chiralny atom węgla. Jeśli nie wyspecyfikowano tego inaczej, korzystne są związki zawierające naturalne aminokwasy o konfiguracji L. Jednakże, należy zauważyć, że gdy to wskazano, niektóre aminokwasy o wzorze I mogą występować albo w konfiguracji D lub L lub mogą stanowić mieszaninę izomerów D i L, w tym mieszaninę racemiczną. Stosowane tu oznaczenia P1, P2 i P3 dotyczą pozycji reszt aminokwasów począwszy od C- końca analogów peptydów w kierunku N-końca [tj. P1 odnosi się do pozycji pierwszej od C-końca, P2: pozycji drugiej od C-końca itd.) (patrz Berger A. i Schlechter I., Transactions of the Royal Society London séries (1970), B257, 249-264). Skróty α-aminokwasów stosowane w tym zgłoszeniu przedstawiono w tablicy A. T a b l i c a A Aminokwas Kwas 1-aminocyklopropylo-karboksylowy Alanina Kwas asparaginowy Cysteina Cykloheksyloglicyna (znana także jako kwas ami-no-2-cykloheksylooctowy) Kwas glutaminowy Izoleucyna Leucyna Fenyloalanina Prolina Walina Tert-butylogiicyna Symbol Acca Ala Asp Cys Chg Glu Ile Leu Phe Pro Val Tbg Stosowany tu termin, kwas 1-aminocyklopropylokarboksylowy (Acca) dotyczy związku o wzorze: Stosowany tu termin tert-butyloglicyna dotyczy związku o wzorze:
38 PL 204 850 B1 Termin reszta w odniesieniu do aminokwasu lub pochodnej aminokwasu oznacza rodnik pochodzący od odpowiedniego a-aminokwasu przez usunięcie hydroksylu grupy karboksylowej i jednego atomu wodoru grupy α-aminowej. Na przykład, terminy Gin, Ala, Gly, Ile, Arg, Asp, Phe, Ser, Leu, Cys, Asn, Sar i Tyr oznaczają odpowiednio reszty L-glutaminy, L-alaniny, glicyny, L-izoleucyny, L-argininy, kwasu L-asparaginowego, L-fenyloalaniny, L-seryny, L-leucyny, L-cysteiny, L-aspa-raginy, sarkozyny i L-tyrozyny. Termin łańcuch boczny w odniesieniu do aminokwasu lub reszty aminokwasu oznacza grupę przyłączoną do atomu węgla α α-aminokwasu. Np. grupa R łańcucha bocznego glicyny oznacza atom wodoru, alaniny oznacza metyl, waliny oznacza izopropyl. Specyficzne grupy R lub łańcuchy boczne α-aminokwasów można znaleźć w A.L. Lehninger's text on Biochemistry (patrz rozdział 4). Stosowany tu termin atom chlorowca oznacza atom wybrany spośród takich jak atom bromu, chloru, fluoru lub jodu. Stosowany tu termin C 1-6 alkil samodzielnie lub w połączeniu z innym podstawnikiem, oznacza cykliczny, prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil zawierający od 1 do sześciu atomów węgla i obejmujący, np. metyl, etyl, propyl, butyl, tert-butyl, heksyl, 1-metyloetyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl, 1,1-dimetyloetyl. Stosowany tu termin C 3-7 cykloalkil, samodzielnie lub w połączeniu z innym podstawnikiem, oznacza cykloalkil zawierający od trzech do siedmiu atomów węgla i obejmuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl. Ten termin obejmuje także grupę spiro -cykliczną taką jak spiro-cyklopropyl lub spiro-cyklobutyl: Termin nienasycony cykloalkil obejmuje np. cykloheksenyl: Stosowany tu termin C 4-10 (alkilocykloalkil) oznacza cykloalkil zawierający od trzech do siedmiu atomów węgla przyłączonych do alkilu, przyłączone rodniki zawierają aż do dziesięciu atomów węgla, np. cyklopropylometyl, cyklopentyloetyl, cykloheksylometyl, cykloheksyloetyl lub cykloheptyloetyl. Stosowany tu termin C 2-10 alkenyl, samodzielnie lub w połączeniu z innym rodnikiem, oznacza zdefiniowany powyżej alkil zawierający od 2 do 10 atomów węgla, i zawierający ponadto, co najmniej jedno wiązanie podwójne. Np. termin alkenyl obejmuje allil i winyl. Stosowany tu termin C 1-6 alkanoil, samodzielnie lub w połączeniu z innym rodnikiem, oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony 1-oksoalkil zawierający jeden do sześciu atomów węgla i obejmujący formyl, acetyl, 1-oksopropyl (propionyl), 2-metylo-1-oksopropyl, 1-oksoheksyl itp. Stosowany tu termin C 1-6 alkoksyl, samodzielnie lub w połączeniu z innym rodnikiem, oznacza -O(C 1-6 alkil), w którym alkil ma znaczenie zdefiniowane powyżej, zawierający do sześciu atomów węgla. Alkoksyl obejmuje metoksyl, etoksyl, propoksyl, 1-metyloetoksyl, butoksyl i 1,1-dimetyloetoksyl. Ostatni rodnik z wymienionych jest znany powszechnie jako tert-butoksyl. Stosowany tu termin C 3-7 cykloalkoksyl, samodzielnie lub w połączeniu z innym rodnikiem, oznacza C 3-7 cykloalkil związany z atomem tlenu, taki jak np.: