Mechanizmy chorób dziedzicznych Podział chorób dziedzicznych Choroby jednogenowe Autosomalne Dominujące achondroplazja, neurofibromatoza Recesywne fenyloketonuria, mukowiscydioza Sprzężone z płcią Dominujące krzywica oporna na wit. D Recesywne hemofilia, dystrofia mięśniowa Duchenne a Choroby wieloczynnikowe Wady rozwojowe Schizofrenia Miażdzyca I inne 1
Choroby jednogenowe (dominujące) Zaburzenia w budowie białek strukturalnych Zmniejszenie ilości białek regulatorowych Zmniejszenie ilości białek receptorowych Delecja genów supresorowych Produkcja toksycznych białek Hemoglobinopatie dotyczące łąńcucha alfa hemoglobiny Choroby jednogenowe (recesywne) Brak białek enzymatycznych Brak białek receptorowych Brak białek regulacyjnych Hemoglobinopatie dotyczące łańcucha beta hemoglobiny 2
Bloki metaboliczne W organizmie funkcjonują szlaki metaboliczne będące ciągiem przemian biochemicznych jedna substancja (A) przekształcana jest w drugą (Z) poprzez szereg stadiów pośrednich (B, C, D, itd.). Każdy etap przekształcenia katalizowany jest przez określony enzym. Brak enzymu katalizującego określoną reakcję szlaku metabolicznego wywołuje tzw. blok metaboliczny. Blok metaboliczny powoduje nagromadzenie substratu dla brakującego enzymu, przy jednoczesnym braku produktu reakcji przez niego katalizowanej. Szlak metaboliczny A B C 1 2 3 D 3
Bloki metaboliczne A B C 1 2 3 D Szlak przemian fenyloalaniny 4
Fenyloketonuria Albinizm 5
Albinizm Leucyzm 6
Syntheza melaniny Alkaptonuria 7
Choroby spichrzeniowe Choroby spichrzeniowe wywołane są niedoborem enzymów odpowiedzialnych za rozkład polimerów obecnych w komórkach. Pierwszy typ chorób spichrzeniowych związany jest z niezdolnością do rozkładu glikogenu. Niezdolność do rozkładu tego związku prowadzi do szybkiego pojawienia się objawów chorobowych związanych z niezdolnością (wiekszą lub mniejszą) do uzyskiwania glukozy z glikogenu. W następnej kolejności pojawiają się objawy wywoływane przez uszkodzenie komórek przez zmagazynowany nadmiar glikogenu. Drugi typ chorób spichrzeniowych związany jest z niezdolnością do rozkładania i usuwania z komórek związków wycofanych z obiegu. W chorobach tych objawy ujawniają się później i narastają w miarę gromadzenia się szkodliwych substancji w komórkach. Przemiany glikogenu 8
Glikogenozy Synteza i rozkład glikogenu wymaga aktywności wielu enzymów. Niedobór jednego z enzymów prowadzi do zaburzeń w depolimeryzacji glikogenu, a co za tym idzie, zaburzeń w uruchamianiu magazynów glukozy. Glikogenoza typu I (von Gierkego) komórki nerek i wątroby sa przeładowane glikogenem. Adrenalina i glukagon nie powodują uwalniania glukozy. U chorych występuje ketoza i hyperlipidemia. U chorych brak aktywności glukozo-6-fosfatazy. Glikogenozy 9
Choroba von Gierkego Glikogenozy Glikogenoza typu II (Pompego) brak alfa-1-4- glukozydazy degradującej glikogen gromadzący się w lizosomach. Choroba kończy się śmiercią. Glikogenoza typu IV (Andersena) brak enzymu rozgałęziającego. Gromadzi się polisacharyd mający niewiele punktów rozgałęzienia. Choroba kończy się śmiercią. Glikogenoza typu V (McArdle a) brak fosforylazy mięśniowej mała tolerancja na wysiłek. Nienormalnie wysoka zawartość glikogenu w mięśniach szkieletowych. 10
Glikogenozy Glikogen w komórkach nerki Glikogenoza typu V u cielęcia Glikolipidy Gangliozyd GM1 11
Patogeneza chorób spichrzeniowych Patogeneza chorób spichrzeniowych 12
Patogeneza chorób spichrzeniowych Lipidozy i polisacharydozy Mannozydoza występuje w dwu formach jako alfa-mannozydoza i beta-mannozydoza. Zaburzenia rozkładu oligosacharydów zawierających mannozę i acetylo-glukozaminę. Występuje u człowieka. Alfamannozydoza wystepuje u bydła Aberdeen-Angus. 13
Lipidozy i polisacharydozy Zespół Hurlera brak alfa-iduronidazy zaburzenia rozpadu glikozaminoglikanów. Dochodzi do gromadzenia związków macierzy pozakomórkowej. Występuje u człowieka, ale była również stwierdzana u psa i kota. Lipidozy i polisacharydozy Choroba Gauchera brak glukocerebrozydazy gromadzenie glukocerebrozydów w komórkach wątroby i śledziony. Występuje również u psów. Leukocyt ze złogami glukocerebrozydu Hepatosplenomegalia 14
Choroby wielogenowe Choroba wywołana jest przez kombinację działania kilku genów. Różne allele tych genów w odpowiedni sposób zwiększaja, lub zmniejszają, prawdopodobieństwo wystąpienia objawów chorobowych, ewentualnie, zmieniają ich natężenie. Choroby wielogenowe Choroba wieńcowa Cukrzyca Choroba wrzodowa żołądka Gościec Dziedziczenie chorób wielogenowych przypomina dziedziczenie cech ilościowych. Obecnie zamiast o chorobach wielogenowych, mówi się raczej o chorobach wieloczynnikowych. Choroby wieloczynnikowe W powstawaniu chorób wieloczynnikowych odgrywają rolę czynniki genetyczne odpowiednia kombinacja alleli wielu genów, determinująca sklonność do powstawania choroby. Czynniki środowiskowe (niegenetyczne) są drugim elementem niezbędnym do powstania choroby na podstawie posiadanej skłonności. Odpowiednia kombinacja czynników genetycznych i środowiskowych determinuje powstawanie choroby. Obecnie wszystkie choroby, z wyjątkiem ostrych zatruć i urazów, uważane są za choroby wieloczynnikowe. 15
Choroby wieloczynikowe Choroba Czynniki genetyczne Czynniki niegenetyczne Choroby wieloczynnikowe 16
Choroby wieloczynnikowe Choroby wieloczynnikowe 17
Dysplazja stawu biodrowego (osobnik zdrowy) Dysplazja stawu biodrowego (osobnik chory) 18
Chociaż choroba występuje wielokrotnie częściej wśród potomstwa rodziców chorych na dysplazję niż zdrowych, to na jej powstanie wpływają również inne czynniki. Nadmierneżywienie i aktywność ruchowa w młodości, oraz mała ilość witaminy C w pożywieniu sprzyja powstawaniu choroby, zaś mniejsza ilość pobieranego pokarmu i wysokie dawki wit. C mają działanie ochronne. Przetrwały przewód tętniczy 19
Choroby jednogenowe, a wieloczynnikowe 20