(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 16.10.2003, PCT/SI03/000036 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 206217 (21) Numer zgłoszenia: 376413 (22) Data zgłoszenia: 16.10.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 16.10.2003, PCT/SI03/000036 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 29.04.2004, WO04/035027 (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 9/20 (2006.01) A61K 47/26 (2006.01) A61K 47/36 (2006.01) A61K 31/551 (2006.01) (54) Preparat farmaceutyczny olanzapiny i sposób wytwarzania preparatu (30) Pierwszeństwo: 18.10.2002, SI, P-0200255 (73) Uprawniony z patentu: KRKA TOVARNA ZDRAVIL, D.D., NOVO MESTO, Novo Mesto, SI (43) Zgłoszenie ogłoszono: 27.12.2005 BUP 26/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.07.2010 WUP 07/10 (72) Twórca(y) wynalazku: STANKA PERC, Vinica pri Crnomlju, SI IVANKA BANKO, Dvor, SI IVANKA KOLENC, Novo Mesto, SI (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jan Surmiak PL 206217 B1

2 PL 206 217 B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający 2-metylo-4-(4-metylo-1- -piperazynylo)-10h-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinę, w dalszej części opisu określanej jako olanzapina, oraz sposób wytwarzania farmaceutycznie stabilnego, stałego doustnego preparatu. Olanzapina jest antagonistą receptorów D-1 i D-2, ponadto wykazuje działanie antymuskarynowe, antycholinergiczne oraz jest antagonistą receptorów 5HT-2. Wykazuje także działanie antagonistystyczne wobec receptorów α-noradrenergicznych. Związek ten jest neuroleptykiem z działaniem relaksacyjnym, anksjolitycznym lub przeciwwymiotnym, i jest przydatny w leczeniu chorób psychicznych, takich jak schizofrenia, zaburzenia podobne do schizofrenii i ostre manie. Związek ten w niższych dawkach jest wskazany do leczenia łagodnych stanów lękowych. Z uwagi na wrażliwość na wilgoć, metastabilne własności olanzapiny, preparat obecnie dostępny na rynku wymaga wytwarzania w kilku etapach, takich jak granulacja, tabletkowanie, nakładanie wstępnej otoczki i powlekanie, aby zapewnić zabezpieczenie substancji aktywnej przed wilgocią i światłem. Ten sposób jest technologicznie i ekonomicznie uzasadniony, więc istnieje potrzeba opracowania trwałego preparatu otrzymywanego sposobem lepszym technologicznie i ekonomicznie. Zatem przedmiotem wynalazku jest preparat o dużej stabilności, bez jakichkolwiek niepożądanych zmian barwy lub złej jednorodności dawki. Preparaty według wynalazku można wytworzyć prostym sposobem technologicznym, takim jak bezpośrednie tabletkowanie. W europejskim opisie patentowym 0454436 B1 opisano, że kompozycje farmaceutyczne olanzapiny można wytworzyć stosując typowe techniki. Składnik aktywny można zmieszać z nośnikiem, takim jak laktoza, dekstroza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobie, guma arabska, fosforan wapnia, alginiany, tragakanta, żelatyna, syrop, metyloceluloza, hydroksybenzoesan metylu i propylu, talk, stearynian magnezu lub olej mineralny. W specyficznym przykładzie podano preparat wytworzony przez granulację i tabletkowanie, zawierający stearynian magnezu, mikrokrystaliczną celulozę, powidon i skrobię. Zależnie od sposobu podawania, kompozycje można poddawać formulacji do tabletek, kapsułek, roztworów do iniekcji do podawania pozajelitowego, zawiesin lub eliksirów do podawania doustnego lub czopki. EP 0733367 B1 dotyczy trwałego stałego doustnego preparatu zawierającego dokładnie wymieszaną olanzapinę ze środkiem spęczniejącym, lepiszcze, substancję dezintegrującą, suche lepiszcze i środek poślizgowy, przy czym taki stały doustny preparat jest powlekany polimerem. Uważa się, że powlekanie pewnymi polimerami zapewnia jednorodność i fizyczną stabilność i skutecznie zapobieganie niepożądanej zmianie barwy preparatu. Warunki otoczenia, podwyższone temperatury i wilgotne środowisko zwiększają problem zmian barwy, który uważa się za szczególnie niepożądany przy podawaniu tabletek pacjentowi psychiatrycznemu. Sposób wytwarzania preparatu składa się z etapów granulacji na mokro, suszenia, zmieszania z dodatkowymi substancjami pomocniczymi i tabletkowania. Otrzymane rdzenie są najpierw wstępnie powlekane HPMC w celu uniknięcia bezpośredniego kontaktu składnika aktywnego z glikolem polietylenowym, a później powlekane zawiesiną powlekającą. W opisie wskazano, że olanzapina może tworzyć niepożądaną postać krystaliczną w obecności pewnych rozpuszczalników i substancji pomocniczych, a zatem w celu przygotowania preparatu pożądane jest stosowanie sposobu nie wymagającego rozpuszczenia olanzapiny. Uważa się, że proces bezpośredniego tabletkowania suchej mieszanki lub proces granulacji na sucho do wytwarzania stałego doustnego preparatu stwarza większą szansę pojawienia się złej jednorodność dawki. W odniesieniu do siły działania olanzapiny, jednorodność dawki jest konieczna, a zatem zastosowano granulację na mokro z użyciem szybkoobrotowego mieszania i roztworu wodnego z suszeniem w warstwie fluidalnej jako najbardziej skuteczny sposób otrzymywania stabilnych doustnych preparatów olanzapiny o dobrym wyglądzie. Pomimo, że obecność rozpuszczalników może spowodować niepożądane przemiany, nie można było uniknąć zastosowania granulacji na mokro. Problem ten został z powodzeniem rozwiązany w tym wynalazku. EP 0830858 A1 dotyczy preparatu zawierającego powlekany składnik aktywny. Otoczka zapewnia stałą fizyczną stabilność i skutecznie zapobiega niepożądanemu zjawisku zmiany barwy w preparacie. Stwierdzono, że znany preparat wskazany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382, odpowiadającym EP 0454436, wykazuje tendencję olanzapiny do niepożądanej zmiany koloru. Ustalono, że olanzapina ulega niepożądanym zmianom barwy po kontakcie z pewnymi substancjami pomocniczymi obejmującymi również sproszkowane mieszanki.

PL 206 217 B1 3 WO 98/11897 ujawnia preparat olanzapiny w ustalonym połączeniu z fluoksetyną zawierający mikrokrystaliczną celulozę, ditlenek krzemu i kwas stearynowy. Składniki te miesza się i prasuje z wytworzeniem tabletek. Preparat według wynalazku, otrzymywany sposobem według wynalazku, nie wykazuje omówionych niepożądanych zmian i niedogodności. Preparat farmaceutyczny zawierający olanzapinę i korzystnie jedną lub więcej dodatkowych substancji pomocniczych, takich jak substancje dezintegrujące, lepiszcza, środki poślizgowe i środki antyadhezyjne, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera homogeniczną mieszaninę (a) olanzapiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli jako składnika aktywnego z (b) monosacharydem i/lub oligosacharydem, wybranych z grupy obejmującej substancje takie jak laktoza, sacharoza, dekstroza, sorbitol, mannitol, laktitol, i ich mieszaniny oraz z (c) polisacharydem wybranym z grupy obejmującej substancje takie jak skrobia, celuloza, i ich mieszaniny, przy czym preparat jest w postaci niepowlekanych tabletek uzyskanych z bezpośredniego tabletkowania wymienionej homogenicznej mieszaniny. Dla preparatu korzystne jest, gdy zawiera od 40 do 80% masowych składnika (b) oraz korzystnie, od 10 do 40% masowych polisacharydu. Równie korzystnie, gdy preparat ponadto zawiera (d) do 15% masowych substancji dezintegrującej, oraz (e) od 5 do 20% masowych lepiszcza, a ponadto gdy zawiera (f) od 0,25 do 5% masowych środka poślizgowego oraz (g) od 0,1 do 0,5% masowych środka antyadhezyjnego. Dla preparatu korzystnie jest też, gdy jako składnik (b) zawiera laktozę i jako polisacharyd zawiera celulozę, a najkorzystniej gdy jako składniki (b) i (c) zawiera mieszaninę 20 do 30% masowych celulozy i 70 do 80% masowych laktozy. Jeszcze korzystniej, gdy preparat farmaceutyczny według wynalazku zawiera od 70 do 90% masowych mieszaniny 20-30% masowych celulozy i 70-80% masowych laktozy; od 8 do 12% masowych lepiszcza; od 3 do 10% masowych substancji dezintegrującej; od 0,3 do 2% masowych środka poślizgowego; i od 0,2 do 0,4% masowych środka antyadhezyjnego. Dla preparatu farmaceutycznego według wynalazku jest najkorzystniej, gdy zawiera on olanzapinę jako jedyny farmaceutyczny składnik aktywny. Sposób wytwarzania farmaceutycznie stabilnego stałego doustnego preparatu według wynalazku, charakteryzuje się tym, że łączy się (a) olanzapinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól z (b) monosacharydem i/lub oligosacharydem, wybranych z grupy obejmującej substancje takie jak laktoza, sacharoza, dekstroza, sorbitol, mannitol, laktitol, z (c) polisacharydem wybranym z grupy obejmującej substancje takie jak skrobia, celuloza, oraz korzystnie z jednym lub więcej składnikami substancji pomocniczych takich jak substancje dezintegrujące, lepiszcza, środki poślizgowe i środki antyadhezyjne, przy czym wymienione składniki miesza się, w razie potrzeby mieli i przesiewa, a następnie tak uzyskaną jednorodną mieszaninę poddaje się bezpośrednio procesowi prasowania na tabletki, bez stosowania jakiegokolwiek rozpuszczalnika. Preparaty według wynalazku korzystnie mają postać tabletek. Stosowany tu termin tabletka w zamierzeniu obejmuje tabletkowane dozowane farmaceutyczne preparaty o wszystkich kształtach i wymiarach. Niepowlekane tabletki są szczególnie korzystne. Zgodnie z korzystnym rozwiązaniem według wynalazku tabletki wytwarza się przez bezpośrednie tabletkowanie. Podczas badania stwierdzono, że zjawisko zmian barwy jest prawdopodobnie spowodowane przez powstawanie hydratów olanzapiny, które mają mniej intensywne zabarwienie niż olanzapina. W celu zapobieżenia powstawaniu hydratów, proces wytwarzania preparatu farmaceutycznego powinien być przeprowadzony bez stosowania rozpuszczalników. Autorzy wynalazku nieoczekiwanie stwierdzili, że stabilne preparaty farmaceutyczne zawierające olanzapinę jako składnik aktywny, które nie wykazują jakichkolwiek niepożądanych zmian barwy i mają doskonałą jednorodność dawki, można wytworzyć przez proste bezpośrednie tabletkowanie, jeśli olanzapina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól jest najpierw homogenicznie mieszana z pewnymi substancjami pomocniczymi, a następnie poddana bezpośredniemu tabletkowaniu. Bezpośrednie tabletkowanie korzystnie przeprowadzono bez jakiegokolwiek rozpuszczalnika. Z uwagi na fakt, że substancje pomocnicze użyte przez autorów wynalazku są powszechnie stosowane do wytwarzania tabletek, stwierdzenie, że umożliwiają produkcję stabilnych preparatów olanzapiny bez jakiejkolwiek potrzeby powlekania lub granulacji na mokro było zupełnie nieoczekiwane. Najbardziej oczywistą zaletą bezpośredniego tabletkowania jest jego ekonomiczność. Można uzyskać oszczędności na kilku obszarach, obejmujących skrócony czas produkcji i tym samym mniejsze koszty pracy, mniej etapów wytwarzania i potrzebnych urządzeń, mniej walidacji procesowych, i mniejsze zużycie energii.

4 PL 206 217 B1 Najbardziej znaczące zalety dotyczące jakości tabletek stanowią przetwarzanie bez potrzeby jakiegokolwiek kontaktu z wilgocią i ogrzewania, które są nieodłączne w większości metod granulacji na mokro oraz uniknięcie dużego nacisku, koniecznego w wytwarzaniu tabletek poprzez wstępne lub rolkowe zbrylanie. Taki sposób może poprawić stabilność tabletek, zawierających lek wrażliwy na wilgoć i temperaturę. Nieoczekiwanie stwierdzono, że zastosowanie poszczególnych rozcieńczalników, tj. mieszaniny składników (b) i (c), sprawia, że proces bezpośredniego tabletkowania można zastosować do wytwarzania tabletek zawierających olanzapinę, wykazujących trwałość zabarwienia i jednorodność dawki. Termin bezpośrednie tabletkowanie odnosi się do procesu, w którym różne składniki tabletki są mieszane, ewentualnie mielone, przesiewane, a następnie prasowane na tabletki. Zmieszanie związków można wykonać w jednym lub więcej etapach. Na przykład, składnik aktywny można najpierw zmieszać z lepiszczem i tę mieszaninę można następnie połączyć z mieszaniną innych składników. Cały proces korzystnie przeprowadza się bez rozpuszczalnika. Odpowiednie sole obejmują np. ujawnione w europejskim opisie patentowym 0454436 B1. Jeśli nie określono tego inaczej, wszystkie zawartości procentowe podano masowo i w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki. Składnik aktywny jest równomiernie rozłożony w matrycy utworzonej przez inne składniki preparatu. Tabletki nie mają warstwowej budowy i, jak wskazano powyżej, korzystnie nie są powlekane. Preparaty według wynalazku mogą zawierać bezwodne postacie olanzapiny, które ujawniono np. w europejskim opisie patentowym 0733635 B1, wskazane jako forma I i forma II; w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 6348458, wskazane jako forma III, forma IV, forma V; w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2002/0086993 A1, wskazane jako forma X. Użyta olanzapina może także mieć polimorficzną formę A i występować w postaci solwatów olanzapiny, takich jak acetonitryl/chlorek metylenu/woda, acetonitryl/woda mieszane solwaty, solwat 2-propanolu, solwat IA chlorku metylenu, solwat IB chlorku metylenu, jak ujawniono w będącym w toku postępowania zgłoszeniu patentowym SI 200200175. Także przydatne są hydraty olanzapiny, które ujawniono np. w europejskim opisie patentowym 0831098 B1, wskazane jako formy B, D, E; w zgłoszeniu WO 02/18390, wskazane jako monohydrat I i dihydrat I. Także przydatne są solwaty ujawnione w europejskim opisie patentowym 0733634, wskazane jako monosolwat metanolowy, monosolwat etanolowy, mono solwat 1-propanolowy. Olanzapina jest skuteczna w szerokim zakresie dawkowania, faktyczna podawana dawka zależy od leczonego stanu chorobowego. Np. w leczeniu ludzi dorosłych, można stosować dawki od 0,25 do 50 mg, korzystnie 1 do 30 mg, i najkorzystniej 1 do 20 mg na dzień. Raz dziennie podawana dawka zwykle wystarcza, chociaż można podawać dawki podzielone. Tak więc tabletka według wynalazku korzystnie zawiera 0,25 do 50 mg, korzystniej 1 do 30 mg, a zwłaszcza 1 do 20 mg olanzapiny (w przeliczeniu na wolną bezwodną zasadę). Korzystnie masa tabletek wynosi 50 do 1000 mg, najkorzystniej 100 do 500 mg. Preparaty według wynalazku korzystnie zawierają od 40 do 80% masowych, korzystniej od 45 do 75% masowych i najkorzystniej od 50 do 70% masowych składnika (b); 10 do 40% masowych, korzystniej od 15 do 30% masowych i najkorzystniej od 15 do 25% masowych składnika (c). Zgodnie z korzystnym rozwiązaniem, tabletki według wynalazku zawierają olanzapinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól jako jedyny farmaceutyczny składnik aktywny. Składnik (b) stanowi monosacharyd, oligosacharyd lub mieszanina monosacharydu i oligosacharydu. Terminy monosacharyd i oligosacharyd w zamierzeniu także obejmują pochodne monosacharydów i oligosacharydów, zwłaszcza zredukowane i utlenione ich formy, takie jak alkohole cukrowe, np. sorbitol, mannitol, laktitol. Oligosacharydy stanowią związki zawierające 2 do 6, korzystnie 2 lub 3 reszt jednocukrowych. Węglowodany zawierające więcej niż 6 reszt jednocukrowych określa się jako polisacharydy. Składnik (b) jest korzystnie wybrany z grupy obejmującej substancje takie jak laktoza, sacharoza, dekstroza, sorbitol, mannitol, laktitol i ich mieszaniny. Według szczególnie korzystnego rozwiązania, składnik (b) stanowi laktoza, korzystniej alfa-laktoza i najkorzystniej monohydrat alfa-laktozy (Farmakopea europejska/usp-nf/jp). Te związki można stosować w postaci suszonej rozpryskowo. Składnik (c) stanowi polisacharyd, korzystnie polisacharyd zawierający od 200 do 10000 reszt jednocukrowych, korzystnie 500 do 10000 reszt jednocukrowych, korzystnie reszt glukozy. Składnik (c) jest korzystnie wybrany z grupy obejmującej substancje takie jak skrobia, jak np. wstępnie zżelowana skrobia, celuloza i ich mieszaniny.

PL 206 217 B1 5 Według szczególnie korzystnego rozwiązania, składnik (c) stanowi sproszkowana celuloza (Farmakopea europejska). Pomimo tego, że można stosować inne formy celulozy, formy te nie są zazwyczaj korzystne. Mikrokrystaliczna celuloza na przykład jest względnie higroskopijna, co może szkodliwie wpływać na stabilność gotowego produktu. To samo dotyczy zmodyfikowanej skrobi. Tabletki nie zawierające mikrokrystalicznej celulozy są korzystne. Składniki (b) i (c) korzystnie użyto w stosunku 20 do 30% masowych, korzystnie 25% masowych składnika (c) i 70 do 80% masowych, korzystnie 75% masowych składnika (b), w przeliczeniu na całkowitą masę składników (b) i (c). Szczególnie korzystna jest mieszanina 75% masowych monohydratu alfa-laktozy i 25% masowych sproszkowanej celulozy (sucha masa). Składniki (b) i (c) korzystnie użyto we wstępnie zmieszanej postaci, otrzymanej na przykład przez zmieszanie (b) i (c) i ewentualnie wody oraz suszenie rozpryskowe tej mieszaniny. Rozkład wymiaru cząstki składników (b) i (c) lub składników (b) i (c) we wstępnie zmieszanej postaci korzystnie jest następujący: < 100 μm: maksymalnie 25%; < 200 μm: maksymalnie 65%; < 400 μm: minimalnie 98%, określono stosując przesiewanie w strumieniu powietrza. Do wytwarzania tabletek według wynalazku korzystne jest, aby wymiar cząstki wszystkich substancji pomocniczych miał taką samą wielkość. Wstępnie zmieszana postać 75% masowych monohydratu alfa-laktozy i 25% masowych sproszkowanej celulozy, którą można stosować do wytwarzania tabletek według wynalazku, jest znana pod nazwą Cellactose80. W tabletach według wynalazku składniki (b) i (c) służą jako rozcieńczalniki. Oprócz składników (b) i (c), tabletki mogą zawierać inne rozcieńczalniki, takie jak fosforan wapnia o stopniu czystości jaki może być stosowany w lekach i powidon (PVP) jak np. usieciowany PVP. Główne zalety połączonego zastosowania składników (b) i (c) obejmują dużą jednorodność zawartości ze względu na małą tendencję do segregacji, doskonałą kompatybilność umożliwiającą prasowanie dla słabo ściśliwych substancji aktywnych, trwałą konsystencję układu laktoza/celuloza zapewniającą stałą twardość tabletki, dobrą sypkość zapewniającą dużą zgodność masy przy różnych szybkościach tabletkowania. Preparaty farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać dodatkowe składniki wybrane spośród rożnych substancji pomocniczych znanych w dziedzinie formulacji farmaceutycznej, jak np. substancje dezintegrujące, substancje wiążące, środki poślizgowe i antyadhezyjne. Odpowiednie substancje dezintegrujące obejmują np. skrobię kukurydzianą, sodowy glikolan skrobi, krospowidon, karboksymetyloceluloza sodu, kroskarmeloza sodu. Odpowiednie substancje wiążące stanowią skrobie, celuloza, PVP. Cellactose jednocześnie pełni rolę lepiszcza i rozcieńczalnika i tym samym można uniknąć zastosowania dodatkowej substancji wiążącej, jeśli stosuje się Cellactose w tabletkach według wynalazku. Środki poślizgowe i środki antyadhezyjne np. koloidalną bezwodną krzemionkę zastosowano w preparatach według wynalazku w standardowy sposób. Ilości substancji pomocniczych użytych w preparacie wynoszą dla rozcieńczalnika od 20 do 90%, korzystnie od 50 do 85% masowych, dla substancji dezintegrującej aż do 15%, korzystnie aż do 10% masowych, dla substancja wiążąca od 5 do 20%, korzystnie od 5 do 15% masowych, dla środka poślizgowego od 0,25 do 5%, korzystnie od 0,5 do 3% masowych, dla środka antyadhezyjnego od 0,1 do 0,5%, korzystnie od 0,2 do 0,5% masowych. W korzystnym rozwiązaniu preparat według wynalazku zawiera 70 do 90% masowo wstępnie zmieszanej postaci składników (b) i (c) jak zdefiniowano powyżej, 8 do 12% masowo substancji wiążącej wybranej spośród takich jak wstępnie zżelowana skrobia, 3 do 10% masowo substancji dezintegrującej wybranej spośród takich jak skrobia kukurydziana, 0,3 do 2% masowo środka poślizgowego, i 0,2 do 0,4% masowo środka antyadhezyjnego. Zgodnie z dziedziną podkreśla się że, ze względu na silne działanie olanzapiny, konieczna jest jednorodność dawki i takiej jednorodności praktycznie nie uzyskuje się przez bezpośrednie tabletkowanie. Nieoczekiwanie stwierdzono, że pomimo małej dawki aktywnego związku w tabletce według wynalazku, otrzymano doskonałą jednorodność dawki, co wykazały wyniki testu jednorodności zawartości, przy czym względne standardowe odchylenie (RSD) wynosi od 0,7 do 1%. Można to przypisać dobrej sypkości mieszaniny do tabletkowania, która w ten sposób zapewnia małe odchylenia od masy, RSD jest równy lub mniejszy niż 0,8%, przy różnych szybkościach tabletkowania. Jednorodność tabletek określono standardowymi metodami jak opisano w Pharmaceutical Dosage Forms, drugie wydanie, tom 2, H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz (wydawcy), Marcel Dekker, Inc., Nowy York i Basel, str. 321 do 325.

6 PL 206 217 B1 Optymalizacja tabletek jest ściśle związana z zamierzeniem, aby sposób wytwarzania tabletek był jak najprostszy z uniknięciem pracochłonnych operacji, które mogą niepotrzebnie narazić substancje używane do produkcji na wysoką temperaturę lub zwiększoną wilgoć. Według wynalazku uniknięto zastosowania rozpuszczalników do granulacji, które mogą powodować konwersję do różnych form polimorficznych lub hydratów, oraz co za tym idzie, uniknięto wilgotnych warunków, w których olanzapina jest nie trwała; ponadto, nie było wymagane suszenie podczas procesu, więc uniknięto stosowania podwyższonej temperatury, która może przyczyniać się do zmian barwy. Poniższe przykłady służą ilustracji i nie ograniczają zakresu wynalazku. P r z y k ł a d y P r z y k ł a d 1 P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a olanzapina celuloza mikrokrystaliczna wstępnie zżelowana skrobia sodowy glikolan skrobi bezwodna koloidalna krzemionka stearynian magnezu 10.00 mg 247.00 mg 30.00 mg 9.00 mg 1.00 mg 3.00 mg Olanzapinę, wstępnie skrobię zżelowaną i sodowy glikolan skrobi zmieszano razem i zmielono. Mikrokrystaliczną celulozę, bezwodną koloidalną krzemionkę i stearynian magnezu przesiano, mieszano z wstępną mieszanką leku i tabletkowano. Wyniki testu stabilności w warunkach: (1 miesiąc, 40 C/75% wilgotności względnej, na powietrzu): wzrost zawartości sumarycznej związków pokrewnych od 0,49% do 3,40%. P r z y k ł a d 2 olanzapina Cellactose wstępnie zżelowana skrobia sodowy glikolan skrobi bezwodna koloidalna krzemionka stearynian magnezu 10.00 mg 247.00 mg 30.00 mg 9.00 mg 1.00 mg 3.00 mg Olanzapinę, wstępnie zżelowaną skrobie i sodowy glikolan skrobi mieszano razem i zmielono. Cellactose, bezwodną koloidalną krzemionkę i stearynian magnezu przesiano i zmieszano z wstępną mieszanką leku. Mieszaninę tabletkowano. Wyniki testu stabilności w warunkach: (1 miesiąc, 40 C/75% wilgotności względnej, na powietrzu): wzrost zawartości sumarycznej związków pokrewnych od 0,40% do 1,63%. P r z y k ł a d 3 olanzapina Cellactose wstępnie zżelowana skrobia skrobia kukurydziana bezwodna koloidalna krzemionka stearynian magnezu 10.00 mg 227.00 mg 30.00 mg 9.00 mg 1.00 mg 3.00 mg Olanzapinę, wstępnie zżelowaną skrobię i sodowy glikolan skrobi mieszano razem i zmielono. Cellactose, bezwodną koloidalną krzemionkę i stearynian magnezu przesiano i zmieszano z wstępną mieszanką leku. Mieszaninę tabletkowano.

PL 206 217 B1 7 Wyniki testu stabilności w warunkach: (6 miesięcy, 40 C/75% wilgotności względnej, folia Al/OPA): wzrost zawartości sumarycznej związków pokrewnych od 0,10% do 0,35%. Zastrzeżenia patentowe 1. Preparat farmaceutyczny zawierający olanzapinę i korzystnie jedną lub więcej dodatkowych substancji pomocniczych, takich jak substancje dezintegrujące, lepiszcza, środki poślizgowe i środki antyadhezyjne, znamienny tym, że zawiera homogeniczną mieszaninę (a) olanzapiny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli jako składnika aktywnego, z (b) monosacharydem i/lub oligosacharydem, wybranych z grupy obejmującej substancje takie jak laktoza, sacharoza, dekstroza, sorbitol, mannitol, laktitol, i ich mieszaniny, i (c) polisacharydem wybranym z grupy obejmującej substancje takie jak skrobia, celuloza, i ich mieszaniny, przy czym preparat jest w postaci niepowlekanych tabletek uzyskanych z bezpośredniego tabletkowania wymienionej homogenicznej mieszaniny. 2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 40 do 80% masowych składnika (b). 3. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera 10 do 40% masowych polisacharydu. 4. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z zastrz. 1-3, znamienny tym, że ponadto zawiera (d) do 15% masowych substancji dezintegrującej. 5. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z zastrz. 1-4, znamienny tym, że ponadto zawiera (e) 5 do 20% masowych lepiszcza. 6. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z zastrz. 1-5, znamienny tym, że ponadto zawiera (f) 0,25 do 5% masowych środka poślizgowego. 7. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z zastrz. 1-6, znamienny tym, że ponadto zawiera (g) 0,1 do 0,5% masowych środka antyadhezyjnego. 8. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z zastrz. 1-7, znamienny tym, że jako składnik (b) zawiera laktozę. 9. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z zastrz. 1-8, znamienny tym, że jako polisacharyd zawiera celulozę. 10. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z zastrz. 1-9, znamienny tym, że jako składniki (b) i (c) zawiera mieszaninę 20 do 30% masowych celulozy i 70 do 80% masowych laktozy. 11. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 10, znamienny tym, że zawiera 70 do 90% masowych mieszaniny 20 do 30% masowych celulozy i 70 do 80% masowych laktozy; 8 do 12% masowych lepiszcza; 3 do 10% masowych substancji dezintegrującej; 0,3 do 2% masowych środka poślizgowego; i 0,2 do 0,4% masowych środka antyadhezyjnego. 12. Preparat farmaceutyczny według któregokolwiek z zastrz. 1-11, znamienny tym, że zawiera olanzapinę jako jedyny farmaceutyczny składnik aktywny. 13. Sposób wytwarzania farmaceutycznie stabilnego, stałego doustnego preparatu określonego w jednym z zastrz. 1-12, znamienny tym, że łączy się (a) olanzapinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól z (b) monosacharydem i/lub oligosacharydem, wybranych z grupy obejmującej substancje takie jak laktoza, sacharoza, dekstroza, sorbitol, mannitol, laktitol, z (c) polisacharydem wybranym z grupy obejmującej substancje takie jak skrobia, celuloza, oraz korzystnie z jednym lub więcej składnikami substancji pomocniczych takich jak substancje dezintegrujące, lepiszcza, środki poślizgowe i środki antyadhezyjne, przy czym wymienione składniki miesza się, w razie potrzeby mieli i przesiewa, a następnie tak uzyskaną jednorodną mieszaninę poddaje się bezpośrednio procesowi prasowania na tabletki, bez stosowania jakiegokolwiek rozpuszczalnika.

8 PL 206 217 B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 zł.