Niedrobnokomórkowy rak płuca choroba śmiertelna czy przewlekła? Niedrobnokomórkowy rak płuca z rearanżacją genu ALK optymalna sekwencja leczenia Przeciwciała anty-pd-1 i anty-pd-l1 mechanizm działania, różnice i podobieństwa OnkoRoche EXPERT2 EXPERT NEWSLETTER NOWOŚCI W DIAGNOSTYCE I LECZENIU CHORYCH NA RAKA PŁUCA V E D Y C J A
Fotorelacja z ubiegłorocznej edycji
3 Szanowni Państwo, Z ogromną przyjemnością oddajemy w Państwa ręce kolejną edycję OncoRoche, newslettera wydawanego przy okazji corocznych spotkań Expert2Expert organizowanych przez firmę Roche. Jak zawsze na spotkaniu poruszane będą najbardziej aktualne problemy związane z diagnostyką i leczeniem chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca. Zachętą do uczestnictwa w tym wydarzeniu niech będzie również fakt, że wśród zaproszonych wykładowców znajdują się uznani specjaliści z dziedziny patomorfologii, genetyki, onkologii, pulmonologii, radioterapii i torakochirurgii, którzy swoją wiedzę nabywali podczas wieloletniej pracy z chorymi na raka płuca. Aktualne wydanie OncoRoche zawiera podsumowanie wykładów, w trakcie których zaprezentowane zostały standardy dotyczące diagnostyki i leczenia chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca. Wykorzystanie biologii molekularnej w diagnostyce i kwalifikacji chorych do terapii ukierunkowanych molekularnie niewątpliwie weszło już do rutynowych procedur diagnostycznych u chorych na raka płuca. Dobrze ugruntowaną pozycję w terapii NDRP mają inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR czy inhibitory ALK, stosowane u chorych z predyspozycjami genetycznymi do tego rodzaju terapii. Jednak w dobie ogromnego rozwoju technologicznego klinicyści stają przed coraz to nowymi wyzwaniami. Z trudnymi wyborami może wiązać się decyzja o zastosowaniu najbardziej skutecznej sekwencji leczenia u chorych na raka płuca oraz wykorzystaniu nowych leków przełamujących oporności po zastosowaniu wcześniejszych terapii. Jesteśmy przekonani, że wiedza zdobyta w trakcie spotkania Expert2Expert ułatwi Państwu rozwiązanie tych problemów i podjęcie właściwej decyzji. Wiąże się ona z poprawą jakości i wydłużeniem życia naszych chorych. Jednak zupełnie niemierzalne jest to, co osoby skutecznie przez nas leczone mogą przeżyć w czasie darowanym im dzięki odpowiednio zastosowanej terapii. Niezaprzeczalnie od kilku lat ogromne zainteresowanie wśród klinicystów wzbudzają doniesienia o skuteczności immunoterapii zastosowanej u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca. Terapia z wykorzystaniem przeciwciał przeciwko immunologicznym punktom kontroli układu immunologicznego, w tym przede wszystkim przeciwko cząsteczkom PD-1 i PD-L1, jest zarejestrowana i z sukcesem stosowana w większości krajów Unii Europejskiej. Wiąże się z nią jednak odmienny profil toksyczności oraz konieczność zastosowania odrębnych kryteriów oceny skuteczności niż w przypadku zastosowania standardowej chemioterapii. Problemem jest brak wiarygodnych czynników predykcyjnych pozwalających na właściwą kwalifikację do immunoterapii. Jednak wiedza na temat funkcjonowania układu immunologicznego i mechanizmów działania immunoterapii oraz jej niezwykłej w niektórych przypadkach skuteczności może zmobilizować klinicystów do walki o dostępność tego rodzaju leczenia dla polskich chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca. Wydarzenie Expert2Expert to spotkanie adresowane do specjalistów zajmujących się szeroko pojętą opieką nad chorymi z rakiem płuca. Z pewnością daje ono możliwość usystematyzowania i pogłębienia wiedzy teoretycznej dotyczącej raka płuca oraz przełożenia jej na praktykę kliniczną. Jest to również okazja do bezpośrednich rozmów i konsultacji z wykładowcami oraz do udziału w eksperckich dyskusjach. Mamy nadzieję, że mimo bogatej oferty spotkań naukowych odbywających się w naszym kraju, uczestnictwo w wydarzeniu organizowanym przez firmę Roche przyczyni się do wzbogacenia Państwa wiedzy na temat raka płuca, a spotkanie z ekspertami dostarczy Państwu impulsu i energii do dalszej, codziennej pracy z chorymi na raka płuca. Z wyrazami szacunku,w imieniu redakcji Kamila Wojas-Krawczyk
5 Spis treści 06 07 08 10 13 15 19 20 21 23 25 28 31 32 Niedrobnokomórkowy rak płuca choroba śmiertelna czy przewlekła? prof. dr hab. n. med. Dariusz Kowalski Rozwój biologii molekularnej i jej wpływ na wczesną diagnostykę w raku płuca prof. dr hab. n. med. Rafał Dziadziuszko Psychologiczne aspekty jakości życia chorego na raka płuca dr n. med. Mariola Kosowicz Oznaczenia mutacji EGFR w kontekście zarządzenia prezesa NFZ dr n. med. Beata Jagielska Inhibitory kinaz tyrozynowych EGFR pierwszej czy drugiej generacji? prof. dr hab. n. med. Rodryg Ramlau Rearanżacja genu ALK epidemiologia, algorytm diagnostyczny i zalecenia dotyczące oznaczania u chorych na NDRP prof. dr hab. n. med. Paweł Krawczyk Niedrobnokomórkowy rak płuca z rearanżacją genu ALK optymalna sekwencja leczenia prof. dr hab. n. med. Maciej Krzakowski Skuteczność inhibitorów ALK w leczeniu chorych z przerzutami do OUN prof. dr hab. n. med. Rafał Dziadziuszko Praktyczne aspekty i wyzwania w patomorfologicznej ocenie czynników prognostycznych i predykcyjnych w immunoonkologii raka płuca prof. dr hab. n. med. Renata Langfort Przeciwciała anty-pd-1 i anty-pd-l1 mechanizm działania, różnice i podobieństwa dr hab. n. med. Kamila Wojas-Krawczyk Przeciwciała anty-pd-1 i anty-pd-l1 skuteczność kliniczna w II linii leczenia chorych na NDRP dr n. med. Magdalena Knetki-Wróblewska Zdarzenia niepożądane immunoterapii związane z wpływem na układ immunologiczny dr n. med. Ewa Kalinka-Warzocha Kryteria oceny skuteczności immunoterapii dr n. med. Adam Płużański Rola immunoterapii u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca poddanych radioterapii dr n. med. Anna Wrona Na zlecenie: Roche Polska Sp. z o. o., ul. Domaniewska 39 B, 02-672 Warszawa; Nadzór merytoryczny: dr Kamila Wojas-Krawczyk; Redaktor naczelny: Agata Struzik-Piasta; Redakcja: Janusz Kieś; Produkcja: Valkea Media S. A., ul. Elbląska 15/17, Warszawa; Dyrektor projektu: Tomasz Opiela, tel. 603 712 482; e-mail: topiela@valkea.com; Zdjęcia: Shutterstock, Wikipedia, materiały prasowe.
6 PROF. DR HAB. N. MED. DARIUSZ KOWALSKI, CENTRUM ONKOLOGII INSTYTUT IM. MARII SKŁODOWSKIEJ-CURIE, WARSZAWA Niedrobnokomórkowy rak płuca choroba śmiertelna czy przewlekła? Przełom technologiczny dokonujący się na naszych oczach i dotyczący każdej dziedziny życia dotyka również medycyny, w tym również niedrobnokomórowego raka płuca. CHIRURGIA LUB RADIOCHEMIOTERAPIA Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) przez dziesięciolecia uznawany był za chorobę praktycznie nieuleczalną, a jedyną metodą pozwalającą uzyskać odsetek przeżyć 5-letnich była chirurgia lub znacznie mniej skuteczna radiochemioterapia. Mediana czasu przeżycia chorych w stadium rozsiewu poddanych leczeniu systemowemu (chemioterapia) nie przekraczała 8-10 miesięcy. Poza opisami pojedynczych przypadków nie uzyskiwano przeżyć 5-letnich. TKI EGFR Wprowadzenie technologii umożliwiających identyfikację określonych zaburzeń molekularnych w NDRP i jednocześnie synteza cząstek dedykowanych tym zaburzeniom stanowiła przełom w leczeniu. Wprowadzenie do leczenia inhibitorów kinazy tyrozynowej genu kodującego naskórkowy receptor wzrostu (TKI EGFR) u chorych z mutacją aktywującą w tym właśnie genie stanowiło przełom na miarę wynalezienia żarówki i rozświetliło nowe możliwości terapeutyczne. Zastosowanie w tej grupie chorych leków, takich jak: gefitynib, erlotynib czy afatynib pozwoliło uzyskać mediany czasu przeżycia sięgające 14-16, a nawet 24 miesięcy. U wielu chorych odnotowujemy regresje trwające 2-3 lub 4-5 lat. Podobne lub nawet znacznie lepsze wyniki uzyskujemy po zastosowaniu TKI ALK u chorych z rearanżacją genu ALK (lub ROS1), takich leków jak: kryzotynib, cerytynib czy alektynib. Identyfikacja mechanizmów oporności zarówno w szlaku EGFR czy ALK umożliwiła syntezę kolejnych leków przełamujących te mechanizmy. Naturalną konsekwencją stała się możliwość leczenia sekwencyjnego (ozymertynib po TKI EGFR 1. i 2. generacji z mutacją oporności T790M lub cerytynib albo alektynib po niepowodzeniu terapii kryzotynibem). Niestety oba typy leków dotyczą małych grup chorych (odpowiednio 10 i 5% dla chorych z nieprawidłowością EGFR i ALK) i identyfikowane są niemal wyłącznie w gruczołowym typie raka płuca. LEKI IMMUNOKOMPETENTNE Kolejnym milowym krokiem w leczeniu NDRP jest wprowadzenie leków immunokompetentnych, a w szczególności przeciwciał monoklonalnych hamujących negatywne receptory kostymulujące w tym receptor programowanej śmierci typu 1 lub jego ligand (PD-1 lub PD-L1). Zastosowanie tych leków w 2. i kolejnych liniach leczenia pozwala uzyskać kilkunasto- lub kilkudziesięciomiesięczne mediany przeżycia. Obserwujemy również około 16-20% odsetek chorych przeżywających 5 lat (!!!). Co ważne, leki immunokompetentne wykazują aktywność również w typie płaskonabłonkowym NDRP. W chwili obecnej dostępne są 2 preparaty ukierunkowane na PD-1 (niwolumab i pembrolizumab) oraz 1 ukierunkowany na PD-L1 (atezolizumab). NDRP czy jest chorobą przewlekłą? pytanie trudne i nadal czekające na odpowiedź. OnkoRoche 2017
7 PROF. DR HAB. N. MED. RAFAŁ DZIADZIUSZKO, UNIWERSYTET MEDYCZNY, GDAŃSK Rozwój biologii molekularnej i jej wpływ na wczesną diagnostykę w raku płuca Postęp technologiczny, który dokonał się w naukach biologicznych w ciągu ostatnich dekad, zaowocował możliwością sekwencjonowania genomu nowotworów na szeroką skalę. Koszt indywidualnego sekwencjonowania materiału genetycznego nowotworów staje się z roku na rok coraz niższy, dzięki czemu indywidualne określanie zaburzeń genetycznych jest możliwe w krótkim czasie od ustalenia rozpoznania. Dzięki niespotykanym uprzednio możliwościom w tym zakresie, możliwa jest ścisła korelacja cech genetycznych nowotworu z cechami klinicznymi, w tym z obrazem radiologicznym oraz możliwościami wdrożenia dobranego dla chorego leczenia ukierunkowanego molekularnie czy immunoterapii. NADZIEJE NA POPRAWĘ WYNIKÓW LECZENIA Rak płuca pozostaje pierwszą przyczyną zgonów z powodu nowotworów złośliwych w krajach rozwiniętych. Obecnie, zaledwie ok. 15% chorych z rozpoznaniem raka płuca w Unii Europejskiej przeżywa 5 lat od momentu rozpoznania. Nadzieje na poprawę tych wyników leczenia są związane z programami skryningowymi z wykorzystaniem niskodawkowej tomografii komputerowej (ang. low-dose computed tomography, LDCT). W amerykańskim badaniu klinicznym NLST (National Lung Screening Trial) wykazano 20% spadek umieralności na raka płuca w grupie osób wysokiego ryzyka (30 paczkolat palenia tytoniu w wywiadzie, wiek 55 75 lat) poddanej LDCT w porównaniu do grupy kontrolnej. Wprowadzenie masowych badań przesiewowych celem wczesnego wykrywania raka płuca jest jednak przedmiotem wielu kontrowersji, ponieważ kryteria wysokiego ryzyka wydają się obecnie dalekie od optymalnych. Odsetek wykrywanych w ten sposób nowotworów wynosi zaledwie ok. 1%, efektywność kosztowa takiej procedury jest również kwestionowana. Przedmiotem wielu obecnie prowadzonych badań jest wykorzystanie materiału biologicznego do bardziej skutecznego określania grupy wysokiego ryzyka zachorowania. Najbardziej obiecujące badania molekularne w tym zakresie mają na celu wykrywanie charakterystycznych dla nowotworu profili mutacji, mikrorna lub białek w wydychanym powietrzu lub we krwi obwodowej. WYKRYWANIE WIODĄCYCH ZABURZEŃ MOLEKULARNYCH Profilowanie molekularne materiału genetycznego nowotworów staje się obecnie standardem postępowania w przypadku raków gruczołowych płuca. Wykorzystywana powszechnie do tego celu technika sekwencjonowania nowej generacji i jej odmiany, umożliwiają wykrywanie wiodących zaburzeń molekularnych, posiadających znaczenie funkcjonalne w komórce. Zahamowanie nieprawidłowych białek kodowanych przez określone mutacje czy rearanżacje prowadzi do silnego i długotrwałego efektu terapeutycznego. W zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca udowodniono znaczenie terapeutyczne określania sekwencji genów EGFR, ALK, ROS1, HER2, BRAF, MET, RET oraz NTRK1-3. Lista tych genów ulegnie prawdopodobnie wydłużeniu w najbliższej przyszłości. Możliwość hamowania innych istotnych dla funkcji komórki białek powstających na podłożu charakterystycznych dla raka płuca mutacji jest nadal niewystarczająca w przypadku rodziny białek RAS, białek supresorowych nowotworów czy jądrowych czynników transkrypcyjnych. Wysoka czułość technik sekwencjonowania nowej generacji umożliwia również seryjne monitorowanie genomowych mechanizmów oporności na terapie ukierunkowane molekularnie z wykorzystaniem wolnokrążącego DNA (fcdna). Określanie gęstości mutacji (tumor mutational burden, TMB) stało się obecnie ważnym testem predykcyjnym dla immunoterapii wykorzystującej inhibitory punktów kontrolnych odpowiedzi immunologicznej.
8 DR N. MED. MARIOLA KOSOWICZ, CENTRUM ONKOLOGII INSTYTUT IM. MARII SKŁODOWSKIEJ-CURIE, WARSZAWA Psychologiczne aspekty jakości życia chorego na raka płuca Wiek XX przyniósł rozwój wielu nauk, których dorobek przyczynił się do istotnych zmian, jeśli chodzi o postrzeganie procesu leczenia i jakości życia osób chorych przewlekle. Dzięki humanizacji medycyny nastąpił istotny zwrot w podejściu do człowieka chorego. Poszanowanie godności i niezależności jednostki czy też dbałość o zapewnienie jakości życia stały się, obok podstawowego leczenia, istotnym elementem działalności medyków. Dostrzeżono również potrzebę wielokierunkowej analizy zagadnień psychologicznych i socjologicznych jako niezbędnych do oceny przyczyny choroby, a także kształtujących przyszłość człowieka przewlekle chorego. OCENA JAKOŚCI ŻYCIA Światowa Organizacja Zdrowia wyznaczyła grupy osób chorych, wokół których powinny koncentrować się badania nad jakością życia. Wśród wymienianych są osoby cierpiące z powodu cukrzycy, AIDS, mniejszości narodowe, osoby niepełnosprawne i osoby chore na nowotwory. Najczęściej ocena jakości życia związana ze zdrowiem uwzględnia trzy elementy: możliwości funkcjonalne człowieka, to jest jego umiejętność zaspokajania codziennych potrzeb, kontynuowania przypisanych mu ról społecznych czy też podejmowania nowych, sprawność intelektualną i emocjonalną, sposób postrzegania własnej sytuacji życiowej, poziom satysfakcji z życia i samopoczucie, objawy chorobowe i kondycję fizyczną wynikającą z procesów chorobowych i wieku. Zaburzenia natury psychicznej, szczególnie napady lęku i depresji, występują u około 20-40% osób chorych na raka płuca. LĘKI CHOREGO W chorobach nowotworowych poważnym problemem obniżającym jakość życia jest długi czas trwania choroby, trudne leczenie, nierzadko progresja, a przede wszystkim stan ciągłej niepewności co do dalszego losu oraz rozwój niepokojących symptomów somatycznych i psychicznych. Świadomość możliwości utraty życia oraz wyobrażenie śmierci w bólu i cierpieniu staje się od początku choroby wyznacznikiem myślenia pacjenta o niej, jej rozwoju i związanej z tym bliższej i dalszej przyszłości. Poważny problem stanowi również konieczność podporządkowania życia procedurom medycznym, a także wynikające z tego ograniczenia i straty, których doświadcza zdecydowana większość osób chorych przewlekle. W przypadku osoby chorej na raka zmiany i ograniczenia, które narzuca choroba, nie są jednostkowe, lecz tworzą ciąg zmian i w dużej mierze mają charakter trwały, co w konsekwencji pogarsza jakość życia. W chorobie nowotworowej płuc, szczególnie w jej zaawansowanej fazie, poważny problem stanowi lęk przed zaburzeniami oddychania, który nierzadko ma charakter antycypacyjny, podporządkowuje percepcję oraz zachowania osoby chorej i może ulegać spotęgowaniu pod wpływem negatywnych, depresyjnych myśli. Ma to miejsce szczególnie w porze wieczornej i nocnej. Już sama świadomość utraty kontroli nad funkcjami życiowymi powoduje poczucie bezradności, co w konsekwencji może prowadzić do poważnych problemów natury psychicznej i psychosomatycznej. Zaburzenia natury psychicznej, szczególnie napady lęku i depresji, występują u około 20-40% osób chorych na raka płuca i nasilają się wraz z zaawansowaniem choroby. Czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia problemów natury psychicznej są również: pogorszenie jakości życia, szczególnie w zakresie zachowania samodzielnego funkcjonowania, brak wsparcia społecznego, lęk przed bólem, napady duszności, przewlekłe zmęczenie i wcześniejsze choroby psychiczne. UTRWALANIE SIĘ NEGATYWNYCH SCHEMATÓW MYŚLOWYCH Należy podkreślić, że wraz z narastającymi obciążeniami natury fizycznej i psychicznej zwiększa się prawdopodobieństwo wystąpienia u osób chorych przewlekle destrukcyjnych schematów poznawczych, które dodatkowo zniekształcają obraz sytuacji, to jest wyolbrzymiają trudności, a zarazem obniżają samoocenę i osobiste możliwości poradzenia sobie z problemem. W literaturze tematu wskazuje się, że osoby chore na raka płuc odmawiające podjęcia leczenia charakteryzuje silny lęk i postawa mini- OnkoRoche 2017
9 malizowania zagrożenia, fatalizm oraz brak zaufania do autorytetu medycznego. W miarę utrwalania się negatywnych schematów myślowych następuje tendencja do wycofywania się z podejmowania jakiegokolwiek wysiłku ukierunkowanego na poprawę jakości życia. REFERENCJE 1. Kosowicz M., Psychologiczne aspekty opieki nad umierającymi i ich rodzinami, [w]: Górecki M. (red)., Prawda umierania i tajemnica śmierci, Warszawa 2010, Wydawnictwo Akademickie Żak. 2. Schipper H., Quality of life. Principles of the clinical paradigm, Journal of Psychology and Oncology 1990; 8, 23, 171-185. 3. Murray S.A., Kendall M., Grant E., Boyd K., Barclay S., Sheikh A., Modele pogarszania się statusu społecznego, stanu psychologicznego i duchowego pod koniec życia u chorych na raka płuca i niewydolność serca, Medycyna Paliatywna w Praktyce 2008; 3(2): 111-120. 4. Sęk H., Cieślak R., Wsparcie społeczne, stres i zdrowie, [w:] Strelau J. (red.), Psychologia, t. I-III, Warszawa 2004, Wydawnictwo Naukowe PWN. 5. Sharf B.F., Stelljes L.A., Gordon H.S., A little bitty spot and I m a big man : patients perspectives on refusing diagnosis or treatment for lung cancer, Psychooncology 2005, 14, 636-646. 6. Chambers S.K., Baade P., Youl P., Psychological distress and quality of life in lung cancer: the role of health-related stigma, illness appraisals and social constraints, Psychooncology 2015, 24, 1569-1577. 7. Nakamura Y. i wsp., Investigation of mental disorders in lung cancer outpatients: A retrospective analysis, Journal Yakugaku Zasshi 2017, 241-246.
10 DR N. MED. BEATA JAGIELSKA, POLSKA KOALICJA MEDYCYNY PERSONALIZOWANEJ STOWARZYSZENIE, CENTRUM ONKOLOGII INSTYTUT IM. MARII SKŁODOWSKIEJ-CURIE, WARSZAWA Oznaczenia mutacji EGFR w kontekście zarządzenia prezesa NFZ Ochrona zdrowia stanowi jedną z najwrażliwszych sfer społecznych i ekonomicznych życia. Dlatego najważniejszym jej celem jest uzyskanie jak najlepszego efektu zdrowotnego realizowanego poprzez wdrażanie różnych programów zdrowotnych, co wiąże się jednak z określonymi wydatkami. Z kolei prawidłowe oszacowanie ponoszonych kosztów programu/świadczenia medycznego jest niezbędne dla określenia wskaźnika kosztu efektywności. ANALIZA EFEKTYWNOŚCI KOSZTOWEJ Teoretycznie analiza efektywności kosztowej pozwala na wybór najbardziej optymalnej strategii zdrowotnej przy najmniejszym ponoszonym koszcie. Niemniej jednak niezależnie od przyjętej strategii każda ocena efektywności kosztowej świadczeń medycznych oraz analiza ich skuteczności zdrowotnej mierzona przykładowo wskaźnikami czasu przeżycia całkowitego czy czasu do nawrotu choroby wymaga identyfikacji kosztów procedury medycznej. Jest to niezbędne, by określić rentowność jednostek medycznych, a także wyeliminować ponoszenie nieuzasadnionych kosztów w miejscach udzielania świadczeń. By osiągnąć ten cel, prawidłowe rozliczanie świadczeń staje się kluczowe. ROZLICZANIE BADAŃ GENETYCZNYCH U CHORYCH HOSPITALIZOWANYCH Od 1 stycznia 2017 r. prezes Narodowego Funduszu Zdrowia Zarządzeniem nr 129/2017 wprowadził możliwość rozliczania badań genetycznych u chorych hospitalizowanych. Warunkiem rozliczenia świadczenia jest pobranie materiału podczas hospitalizacji, jak również postawienie diagnozy z listy rozpoznań (zał. nr 7 do Zarządzenia nr 129). W przypadku badań genetycznych podstawą mapowania niniejszego świadczenia powinno być przede wszystkim określenie możliwości rozliczania badań genetycznych po 1 stycznia 2017 r. WSKAZANIE MIEJSCA WYKONANIA BADANIA Kolejnym elementem mapowania jest wskazanie miejsca wykonania badania, tj. określenie, czy badanie genetyczne będzie wykonane w ośrodku, czy też przez firmę zewnętrzną. W tym pierwszym przypadku niezbędne jest umiejscowienie w strukturze organizacyjnej pracowni genetycznej/zakładu w ośrodku. Należy mieć na uwadze, że w przypadku guzów litych materiał początkowo może być przekazany do zakładu patologii i dopiero po ocenie patomorfologa do pracowni genetycznej. W przypadku chorób układu krwiotwórczego najczęściej będzie przesłany bezpośrednio do pracowni cytogenetycznej. OKREŚLENIE MIEJSC UDZIELANIA ŚWIADCZEŃ Kolejną czynnością w mapowaniu wykonywania badań genetycznych w ośrodku jest określenie miejsc udzielania świadczeń, w których nastąpi pobranie materiału, i które mogą rozliczyć świadczenie z załącznika 1c. Po ustaleniu tych wszystkich elementów mapy niezbędne będzie przygotowanie skierowania, które z kolei uwzględni wszystkie składowe procesu oraz wprowadzenie nowej usługi do rozliczenia w systemie medycznym. Niniejsza prezentacja omawia szczegółowo zasady rozliczania badań genetycznych w oparciu o aktualne, opublikowane w dniu 30 listopada 2017 r. Zarządzenie nr 119/2017 prezesa NFZ. OnkoRoche 2017
13 PROF. DR HAB. N. MED. RODRYG RAMLAU, SZPITAL KLINICZNY PRZEMIENIENIA PAŃSKIEGO, POZNAŃ Inhibitory kinaz tyrozynowych EGFR pierwszej czy drugiej generacji? Inhibitory kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (IKT-EGFR) zaliczane są do leków ukierunkowanych molekularnie i stosowane u chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którego komórki wykazują nieprawidłowość genetyczną mutację aktywującą w genie EGFR. Decyzja o wyborze rodzaju IKT-EGFR powinna być postawiona indywidualnie, w oparciu o profil pacjenta. ERLOTYNIB I GEFITYNIB BADANIA NAD SKUTECZNOŚCIĄ IKT-EGFR pierwszej generacji to erlotynib i gefitynib. Leki te wiążą się odwracalnie z nieprawidłową kinazą tyrozynową receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu, zakłócając jego fosforylację, a tym samym, blokując przekazywanie sygnałów do proliferacji, różnicowania i podziału komórki. Gefitynib, jako pierwszy odwracalny IKT- -EGFR, został zastosowany do leczenia II linii w populacji niewyselekcjonowanych chorych na miejscowo zaawansowanego i przerzutowego NDRP. Badania drugiego IKT-EGFR erlotynibu prowadzono początkowo także w niedobranej molekularnie populacji chorych na NDRP w stadium IIIB lub IV, co doprowadziło w 2004 roku do rejestracji erlotynibu w terapii II i w kolejnych liniach leczenia w niektórych krajach świata. Początkowy entuzjazm dotyczący stosowania gefitynibu i erlotynibu został ostudzony niewielką skutecznością tych leków w ogólnej populacji chorych na NDRP. Próby kwalifikacji chorych do terapii IKT-EGFR na podstawie nadekspresji białka EGFR na powierzchni komórek nowotworowych czy zwiększonej liczby kopii genu EGFR nie poprawiły istotnie skuteczności leczenia. Dopiero poznanie nieprawidłowości genetycznych, związanych z mutacjami w domenie kinazy tyrozynowej genu EGFR, i zastosowanie IKT-EGFR tylko u chorych obciążonych takimi mutacjami doprowadziły do istotnego wydłużenia czasu wolnego od progresji choroby oraz zwiększyły odsetek chorych odpowiadających na leczenie. W wielu badaniach klinicznych porównujących skuteczność erlotynibu czy gefitynibu do chemioterapii I linii u chorych na zaawansowanego NDRP z mutacjami w genie EGFR udowodniono wyższość odwracalnych IKT-EGFR nad wszystkimi badanymi schematami chemioterapii niezależnie od rasy chorych (np. badanie IPASS u chorych rasy azjatyckiej, EURTAC u chorych rasy kaukaskiej). Należy jednak pamiętać o braku możliwości wykazania wydłużenia czasu życia chorych otrzymujących IKT-EGFR w I linii leczenia, co spowodowane jest zamianą chemioterapii na terapię IKT- -EGFR w grupie chorych progresujących po chemioterapii I linii (tzw. cross-over). Wykazano również wyższość stosowania odwracalnych IKT-EGFR w stosunku do chemioterapii w II linii leczenia u chorych z mutacjami w genie EGFR, u których nie można było zastosować terapii ukierunkowanych molekularnie w I linii leczenia. W chwili obecnej odwracalne IKT-EGFR erlotynib i gefitynib w krajach Unii Europejskiej zarejestrowane są do leczenia u chorych na NDRP z mutacjami aktywującymi gen EGFR w I oraz w II linii leczenia. Ponadto dopuszcza się stosowanie erlotynibu w III linii leczenia u chorych bez mutacji genu EGFR, ale tylko przy wyczerpaniu u nich wszystkich opcji terapeutycznych. AFATYNIB I OZYMERTYNIB Do grupy nieodwracalnych IKT-EGFR zaliczamy afatynib, który poza blokowaniem kinazy tyrozynowej EGFR blokuje również kinazy HER2 i HER4. Wyższa skuteczność afatynibu w I linii leczenia w porównaniu do chemioterapii u chorych z mutacjami w genie EGFR została wykazana w badaniach LUX-Lung 3 i LUX- -Lung 6. W przypadku afatynibu udało się zaobserwować wydłużenie czasu wolnego od progresji, zwiększenie odsetka odpowiedzi oraz istotne wydłużenie całkowitego przeżycia w porównaniu do chemioterapii I linii. W październiku 2016 roku ogłoszono wyniki badania LUX-Lung 7, w którym dokonano bezpośredniego porównania skuteczności i bezpieczeństwa terapii inhibitorem EGFR drugiej generacji afatynibem i terapii pierwszej generacji z wykorzystaniem gefitynibu w leczeniu pierwszego rzutu u chorych na zaawansowaną postać niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) z obecnością mutacji w genie EGFR. W badaniu zaobserwowano zmniejszenie ryzyka zgonu wśród chorych leczonych afatynibem w porównaniu z chorymi leczonymi gefitynibem (różnica w medianach OS wyniosła 3,4 mies.; 27,9 mies. dla afatynibu vs 24,5 mies. dla gefi-
14 nynibu), ale skrócenie to nie było wystarczające, aby można było uznać je za istotne statystycznie (HR = 0,86; 95% CI: 0,66 1,12; p = 0,2580). W zakresie PFS zanotowano 27% redukcję względną ryzyka progresji (HR = 0,73) przy numerycznie niewielkiej różnicy w medianach PFS (11,0 mies. dla afatynibu vs 10,9 mies. dla gefitynibu). Nieuniknioną konsekwencją stosowania inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR jest pojawienie się oporności na zastosowane leczenie. Ma to związek między innymi z pojawieniem się wtórnych mutacji, które powodują brak wrażliwości komórek nowotworu na działanie terapii. Najczęstszym mechanizmem odpowiedzialnym za nieskuteczność IKT-EGFR jest selekcja klonu komórek z mutacją T790M w eksonie 20 genu EGFR. W chwili obecnej dla chorych z przerzutowym NDRP wykazującym obecność mutacji T790M i progresujących po wcześniejszych liniach leczenia z udziałem IKT-EGFR dostępny jest nowy inhibitor kinazy tyrozynowej EGFR ozymertynib. Na podstawie badania AURA3, lek ten uzyskał przyspieszoną rejestrację w Stanach Zjednoczonych oraz w krajach Unii Europejskiej w wyżej wymienionym wskazaniu. Warunkiem zastosowania ozymertynibu jest wykrycie mutacji oporności T790M w materiale tkankowym (lub we krwi obwodowej) pobranym w momencie pojawienia się progresji choroby. PODSUMOWANIE Inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR niezaprzeczalnie weszły już do standardu lecze- nia chorych na NDRP z aktywującymi mutacjami w genie EGFR. Jedną z ważniejszych decyzji stojących przed klinicystą jest wybór pomiędzy inhibitorami pierwszej (odwracalnymi) lub drugiej (nieodwracalnymi) generacji w I linii leczenia. Obie grupy leków wykazują podobną skuteczność kliniczną, różniąc się rodzajem i częstością działań niepożądanych: w przypadku gefitynibu ryzykiem hepatotoksyczności; erlotynibu nasilonymi objawami skórnymi. Jednak nasilenie działań niepożądanych w przypadku stosowania afatynibu (zwłaszcza biegunki i wysypki) jest znacznie większe niż podczas terapii inhibitorami I generacji: erlotynibem lub gefitynibem. Decyzja o wyborze rodzaju IKT-EGFR powinna być postawiona indywidualnie, w oparciu o profil pacjenta. OnkoRoche 2017
15 PROF. DR HAB. N. MED. PAWEŁ KRAWCZYK, KATEDRA I KLINIKA PNEUMONOLOGII, ONKOLOGII I ALERGOLOGII, UNIWERSYTET MEDYCZNY, LUBLIN Rearanżacja genu ALK epidemiologia, algorytm diagnostyczny i zalecenia dotyczące oznaczania u chorych na NDRP Rearanżacja genu ALK (ang. anaplastic lymphoma kinase) występuje u 4-7% chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) rasy kaukaskiej (według naszych obserwacji 4,5% chorych na NDRP poddanych rutynowej diagnostyce genetycznej). Ta nieprawidłowość genetyczna występuje częściej u chorych na raka gruczołowego oraz u osób niepalących, nie stwierdza się jej niemal nigdy u chorych na raka płaskonabłonkowego, ale stosunkowo często pojawia się ona u chorych na raka gruczołowo-płaskonabłonkowego. Do powstania rearanżacji genu ALK dochodzi w wyniku inwersji w obrębie chromosomu 2 i powstania nowych genów fuzyjnych. Istnieje kilkanaście wariantów genów fuzyjnych powstających u chorych na NDRP. Najczęściej w komórkach nowotworowych dochodzi do powstania genu składającego się w części z genu ALK i w części z genu EML-4. IHC I FISH W rutynowej diagnostyce nieprawidłowości ALK wykorzystuje się technikę immunohistochemiczną (IHC) w celu wykrycia ekspresji nieprawidłowego białka ALK na powierzchni komórek nowotworowych oraz technikę fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) w celu potwierdzenia obecności rearanżacji ALK w jądrach komórek nowotworowych. Badanie IHC wykorzystuje się jako badanie przesiewowe w celu szybkiego i stosunkowo taniego wyszukania chorych z nieprawidłowościami ALK. Tylko u pacjentów z ekspresją nieprawidłowego białka ALK wykrytą metodą IHC powinno się wykonywać badanie FISH. Badanie IHC i FISH można wykonać w materiale pobranym z guza nowotworowego, utrwalonym w 10-proc. zbuforowanej formalinie oraz zarchiwizowanym w postaci bloczków parafinowych. Materiał cytologiczny kwalifikowany do badania nieprawidłowości ALK musi być przechowywany w postaci cytobloków. Jednak badanie IHC może nie mieć wystarczającej czułości do wykrycia ekspresji nieprawidłowego białka ALK w materiale z cytobloku (w trakcie pobierania biopsją cienkoigłową komórki zostają uszkodzone, są często pozbawione błony komórkowej i części cytoplazmy). Obecnie nie ma testów IHC i FISH, które uzyskałyby certyfikat IVD (ang. in vitro diagnostic) do badania nieprawidłowości ALK w preparatach cytologicznych wybarwionych hematoksyliną i eozyną czy metodą Papanicolau oraz w wolnych, krążących komórkach nowotworowych krwi obwodowej. RT-PCR I NGS W niektórych krajach w przypadku braku dostępności do materiału, który może być badany technikami IHC i FISH, w celu wykrycia nieprawidłowości ALK możliwe jest zastosowanie techniki PCR z odwrotną transkrypcją (ang. reverse transciption polymerase chain reaction, RT-PCR), za pomocą której badane jest mrna komórek nowotworowych, lub techniki sekwencjonowania następnej generacji (ang. next generation sequencing, NGS). Istnieją też przesłanki, że w niedalekiej przyszłości badanie NGS może zastąpić żmudne, pracochłonne i dłu-
16 gotrwałe badanie FISH stosowane w celu potwierdzenia rearanżacji ALK. Rearanżacja genu ALK (ang. anaplastic lymphoma kinase) występuje u 4-7% chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) rasy kaukaskiej. ALGORYTM DIAGNOSTYCZNY U chorych na miejscowo zaawansowanego i zaawansowanego NDRP z rearanżacją genu ALK możliwe jest leczenie I linii za pomocą inhibitorów ALK I (kryzotynib) lub II generacji (cerytynib lub alektynib). Z uwagi na ścisłe wskazania do stosowania inhibitorów ALK, brak możliwości przechowywania przygotowanych preparatów mikroskopowych do barwienia IHC przez czas dłuższy niż 3 miesiące oraz ze względów ekonomicznych, diagnostykę nieprawidłowości ALK powinno się wykonywać przed planowanym rozpoczęciem leczenia systemowego I linii. Z uwagi na większą częstość występowania mutacji w genie EGFR (ang. epidermal growth factor receptor) niż rearanżacji genu ALK, zaleca się rozpoczęcie diagnostyki molekularnej od badania mutacji w genie EGFR techniką PCR w czasie rzeczywistym (ang. real-time PCR), a w przypadku braku obecności tej mutacji, rozpoczęcie procedur diagnostycznych, mających na celu wykrycie nieprawidłowości ALK (mutacje w genie EGFR i rearanżacja genu ALK niemal nigdy nie współistnieją ze sobą w jednym guzie nowotworowym). Jeśli diagnostykę ALK przeprowadzono u chorych we wcześniejszych stadiach NDRP (np. zaraz po zabiegu operacyjnym lub po chemioradioterapii), to w przypadku konieczności późniejszej kwalifikacji do terapii inhibitorami ALK, wynik badania IHC i FISH pozostaje ważny (status genu ALK nie zmienia się w trakcie przebiegu choroby u chorych wcześniej nieleczonych inhibitorami ALK). Natomiast w trakcie terapii inhibitorami ALK dochodzi zazwyczaj do oporności na tę grupę leków i progresji choroby. Przyczyną oporności jest najczęściej selekcja klonu komórek nowotworowych z mutacją punktową (substytucją) w genie ALK. Jeśli w pierwszej linii stosowany był kryzotynib, to w przypadku oporności na ten lek u chorych z rearanżacją genu ALK możliwe jest zastosowanie cerytynibu lub alektynibu. Nie ma jednak potwierdzonego czynnika predykcyjnego wykorzystywanego do kwalifikacji do terapii inhibitorami ALK II generacji u chorych po niepowodzeniu terapii kryzotynibem. W związku z tym nie ma wskazań do badania substytucji w genie ALK za pomocą techniki real-time PCR lub NGS u chorych progresujących po terapii kryzotynibem. NISKA SWOISTOŚĆ TECHNIKI IHC I RT-PCR Z naszych własnych doświadczeń wynika, że techniki IHC i RT-PCR charakteryzują się wysoką czułością w wykrywaniu nieprawidłowości białka ALK i rearanżacji genu ALK, ale niską swoistością. Za pomocą obu wymienionych technik można wykryć niemal wszystkich chorych z nieprawidłowościami ALK, ale tylko u części z nich zostanie potwierdzona obecność rearanżacji ALK techniką FISH. Przyczyną tego zjawiska jest między innymi nadmierna czułość technik IHC i RT- -PCR, które mogą wykryć pojedyncze komórki z ekspresją nieprawidłowego ALK lub pojedyncze nici mrna z różnymi wariantami genów fuzyjnych. Natomiast w technice FISH istnieje ściśle zdefiniowany punkt odcięcia dotyczący odsetka jąder komórkowych z rearanżacją ALK, powyżej którego chorego uznaje się za osobę z potwierdzoną rearanżacją ALK. Jeśli w badaniu FISH pierwszy obserwator stwierdzi w obrazie z mikroskopu fluorescencyjnego powyżej 50% jąder komórek nowotworowych z rearanżacją genu ALK, to rearanżacja ta zostaje potwierdzona. W przypadku stwierdzenia od 10% do 50% jąder z rearanżacją genu ALK w pierwszym badaniu, konieczne jest zaangażowanie drugiego diagnosty, który uznaje wynik badania za dodatni, jeśli potwierdzi obecność ponad 15% jąder z rearanżacją ALK. Przy czym za jądro z rearanżacją uznaje się zarówno takie, w którym doszło do inwersji w obrębie chromosomu 2 z utratą miejsca wiązania dla sondy z fluorochromem zielonym (widoczne tylko pojedyncze sygnały czerwone), jak i takie, w którym w wyniku inwersji doszło do rozdzielenia obu sygnałów. Podczas rutynowej diagnostyki FISH najczęściej obserwuje się w jednym preparacie jednocześnie jądra z rozdzielonymi sygnałami oraz jądra z pojedynczymi sygnałami czerwonymi. Rzadziej obserwuje się tylko jądra z pojedynczymi sygnałami czerwonymi, a bardzo rzadko tylko jądra z rozdzielonymi sygnałami czerwonymi i zielonymi. Dużych problemów interpretacyjnych nastręcza także fakt, że w jądrach komórek nowotworowych bardzo często dochodzi do powielenia liczby kopii genu ALK (polisomia genu ALK). PROBLEMY W INTERPRETACJI WYNIKÓW Przyczyną niskiej swoistości techniki IHC zastosowanej do badania ekspresji nieprawidłowego białka ALK mogą być także problemy w interpretacji wyników tego badania przez patomorfologa. W przypadku homogennych odczynów IHC (dotyczących całego preparatu i mających porównywalną siłę odczynu we wszystkich jego fragmentach) oraz w przypadku gruboziarnistego cytoplazmatycznego i błonowego odczynu IHC wynik badania IHC jest najczęściej zgodny z wynikiem FISH. Natomiast w przypadku heterogennych oraz punktowych, cytoplazmatycznych odczynów IHC wynik badania FISH na obecność rearanżacji ALK jest często ujemny, przy czym w takich przypadkach często stwierdza się polisomię genu ALK. Należy pamiętać, że jeśli badania IHC i FISH wskazują na niski odsetek komórek z ekspresją ALK i jąder z rearanżacją ALK (około 15%), to przewidywanie szansy odpowiedzi na terapię inhibitorami ALK jest niepewne. OnkoRoche 2017
19 PROF. DR HAB. N. MED. MACIEJ KRZAKOWSKI, CENTRUM ONKOLOGII INSTYTUT IM. MARII SKŁODOWSKIEJ-CURIE, WARSZAWA Niedrobnokomórkowy rak płuca z rearanżacją genu ALK optymalna sekwencja leczenia Zidentyfikowanie obecności rearanżacji w genie ALK i fuzyjnego białka EML4-ALK stało się podstawą opracowania drobnocząsteczkowych inhibitorów kinazy tyrozynowej. INHIBITORY KINAZY TYROZYNOWEJ ALK Obecnie w praktyce klinicznej zastosowanie ma kryzotynib, który został wprowadzony najwcześniej przede wszystkim na podstawie wyników badania 3. fazy PROFILE-1014. Kolejnymi inhibitorami ALK są m.in. cerytynib, alektynib i brygatynib. Wyniki badań alektynibu i cerytynibu (w tym badania z losowym doborem chorych) wskazują na większą skuteczność przeciwnowotworową obu inhibitorów w porównaniu do kryzotynibu, co wynika między innymi z osiągania wyższego stężenia w ośrodkowym układzie nerwowym i silniejszego działania na częste w przypadku chorych z rearanżacją w genie ALK przerzuty w mózgu. Leczenie alektynibem w porównaniu do stosowania kryzotynibu i cerytynibu jest związane z mniejszą częstością niepożądanych działań o poważnym nasileniu. Dostępność kilku inhibitorów ALK stanowi uzasadnienie dla prób ustalenia najlepszej sekwencji leczenia. Istotne znaczenie w wymienionym aspekcie mają wyniki badań 3. fazy J-ALEX i ALEX, które porównywały leczenie alektynibem i kryzotynibem. W obu badaniach stwierdzono znamienne i liczbowo bardzo znaczne zwiększenie prawdopodobieństwa przeżycia wolnego od progresji choroby (np. badania ALEX 12-miesięczne przeżycie wolne od zdarzeń w następstwie stosowania alektynibu i kryzotynibu wyniosło 68% i 48%). Wydaje się, że najbardziej wartościowe będzie rozpoczynanie leczenia od alektynibu pod warunkiem podjęcia w Polsce pozytywnych decyzji refundacyjnych. Opracowanie optymalnej sekwencji leczenia chorych na raka gruczołowego z rearanżacją genu ALK powinno obok wskaźników skuteczności i toksyczności uwzględniać również mechanizm działania (w tym aktywność w odniesieniu do mechanizmów oporności). PODSUMOWANIE Wydaje się, że najbardziej wartościowe będzie rozpoczynanie leczenia od alektynibu pod warunkiem podjęcia w Polsce pozytywnych decyzji refundacyjnych. Istnienie różnych zaburzeń, które są związane z występowaniem oporności na leczenie anty-alk, uzasadnia wykonywanie powtórnych biopsji w celu określenia charakteru mutacji u chorych z progresją nowotworu i ustalenia kolejnych możliwości postępowania.
20 PROF. DR HAB. N. MED. RAFAŁ DZIADZIUSZKO, UNIWERSYTET MEDYCZNY, GDAŃSK Skuteczność inhibitorów ALK w leczeniu chorych z przerzutami do OUN Rearanżacje genu ALK (ang. anaplastic lymphoma kinase) występują u ok. 3 5% chorych na gruczołowego raka płuca i wskazują na odmienny przebieg kliniczny choroby. ALK+ rak gruczołowy płuca często ma utkanie lite, niski stopień zróżnicowania, komórki zazwyczaj produkują śluz. Przebieg kliniczny charakteryzuje się częstym zajęciem węzłów chłonnych śródpiersia, przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz do kości i wątroby. Średnia wieku chorych wynosi ok. 50 lat, rozpoznanie dotyczy typowo osób w trzeciej lub czwartej dekadzie życia z niewielką ekspozycją na dym tytoniowy. SKUTECZNOŚĆ ALEKTYNIBU Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego w momencie rozpoznania dotyczy ok. 25 40% chorych w zależności od metody badania obrazowego wykorzystanego do oceny radiologicznej. W badaniu klinicznym ALEX, oceniającym skuteczność alektynibu w porównaniu do kryzotynibu, odsetek ten wyniósł 40%. W badaniu tym, w odróżnieniu od innych, zastosowano rezonans magnetyczny do oceny radiologicznej u większości chorych. PENETRACJA DO OUN Trzy zarejestrowane w UE inhibitory ALK kryzotynib, cerytynib i alektynib charakteryzują się znacząco różną penetracją do OUN. Stężenie kryzotynibu w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi zaledwie < 1% stężenia w osoczu, modele zwierzęce dla cerytynibu wskazują na penetrację do OUN wynoszącą ok. 15%, natomiast stężenie alektynibu w OUN jest zbliżone do stężenia w tkankach. Bardzo wysoka penetracja do OUN jest związana ze strukturą chemiczną leku, który w odróżnieniu od dwóch pozostałych nie jest substratem dla P-glikoproteiny, podstawowego mechanizmu zabezpieczającego barierę krew- -mózg. Wysoka penetracja alektynibu do OUN prowadzi do znacząco niższego odsetka niepowodzeń leczenia w mózgowiu w badaniu ALEX roczne ryzyko progresji w OUN wynosiło odpowiednio 40% i 10% dla kryzotynibu i alektynibu. W licznych doniesieniach udokumentowano ponadto skuteczność alektynibu u chorych, u których doszło do progresji w OUN w trakcie leczenia kryzotynibem lub cerytynibem. OnkoRoche 2017
21 PROF. DR HAB. N. MED. RENATA LANGFORT, INSTYTUT GRUŹLICY I CHORÓB PŁUC, WARSZAWA Praktyczne aspekty i wyzwania w patomorfologicznej ocenie czynników prognostycznych i predykcyjnych w immunoonkologii raka płuca Wprowadzenie w ostatnich latach nowych metod leczenia pierwotnego raka płuca wpłynęło w istotny sposób na zmianę sposobu postępowania i oceny materiału nadsyłanego do badania patomorfologicznego. PODTYP HISTOLOGICZNY NIEOPERACYJNEGO NDRP Obecnie istotne jest nie tylko rozpoznanie raka, zróżnicowanie pomiędzy postacią drobno- i niedrobnokomórkową, ale w przypadku zaawansowanej postaci raka niedrobnokomórkowego (NDRP) również określenie jego postaci morfologicznej. Konieczność ustalenia podtypu histologicznego nieoperacyjnego NDRP wynika z możliwości zastosowania terapii ukierunkowanej molekularnie, przede wszystkim w grupie chorych, u których zostanie potwierdzona obecność mutacji EGFR lub rearanżacja w genie ALK w komórkach nowotworowych. Potencjalnymi kandydatami do wykonania badań kwalifikujących do leczenia celowanego są chorzy z rozpoznanym gruczolakorakiem pierwotnym płuca, jak również pacjenci z NDRP o morfologii lub immunofenotypie sugerującym różnicowanie gruczołowe NDRP oraz z NDRP określanym mianem NOS (not otherwise specified). Pod tą nazwą mieszczą się przypadki NDRP, w których ani standardowym barwieniem HE, ani immunohistochemicznym (IHC) nie można precyzyjnie ustalić postaci morfologicznej NDRP. DIAGNOSTYKA IHC Do najczęściej używanych markerów IHC, o największej czułości i swoistości należą: TTF-1, którego ekspresja wskazuje na różnicowanie gruczołowe raka, oraz p40, umożliwiające rozpoznanie raka płaskonabłonkowego. W przypadku negatywnej reakcji z obu przeciwciałami raka określa się NDRP-NOS. W sytuacjach, gdy ilość materiału jest znacznie ograniczona, a obraz morfologiczny raka nie pozwala na ustalenie podtypu, możliwe jest odstąpienie od wykonania diagnostyki IHC, w celu zabezpieczenia materiału do predykcyjnych testów molekularnych. IMMUNOTERAPIA W ostatnim czasie pojawiła się nowa szansa na leczenie chorych z zaawansowaną postacią NDRP immunoterapia, której zasada działania polega na blokowaniu immunologicznych punktów kontroli przeciwciałami anty-pd-1 lub anty-pd- -L1. Immunoterapia umożliwia zniesienie anergii limfocytów cytotoksycznych znajdujących się w mikrośrodowisku nowotworu, przywracając ich zdolność do ograniczenia procesu nowotworowego. Spektakularny efekt działania immunoterapii w leczeniu innych nowotworów, zwłaszcza czerniaka, budzi ogromne nadzieje na skuteczne działanie również w grupie chorych na zaawansowanego raka płuca. Nadzieje te są tym większe, że leczeniem mogłaby być objęta również grupa pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym. EKSPRESJA PD-L1 Obecnie jedynym znanym czynnikiem predykcyjnym kwalifikującym chorych z NDRP do immunoterapii jest ekspresja PD-L1 na komórkach nowotworowych i/lub immunologicznych znajdujących się w utkaniu guza oceniana badaniem immunohistochemicznym. Jednak czynnik ten budzi pewne kontrowersje. Przede wszystkim są one związane z różnorodnością stosowanych testów, które wykorzystują odmienne klony przeciwciał monoklonalnych łączących się z cząsteczkami PD-L1 na powierzchni komórek i ze zróżnicowaną ekspresją występujących reakcji. Wykorzystywane są różne skale oceny odczynów i punkty odcięcia charakterystyczne dla poszczególnych przeciwciał. O ile ocena ekspresji na komórkach nowotworowych jest powtarzalna, o tyle jej występowanie na komórkach immunologicznych wykazuje duże rozbieżności. Najistotniejszym jednak problemem jest fakt, że ocena ekspresji PD-L1 została zwalidowana w odniesieniu do materiału pooperacyjnego, który jest lepszym odzwierciedleniem utkania nowotworu niż
22 drobne wycinki. Pojawiają się wątpliwości, czy przy heterogenności NDRP ekspresja oceniana w drobnych wycinkach jest wystarczająco miarodajna, zwłaszcza ekspresja na komórkach immunokompetentnych. Ponadto materiał pooperacyjny stanowi tylko ok. 15% diagnozowanych raków pierwotnych płuca, pozostałe 85% przypadków jest rozpoznawane w oparciu o małe, kilkumilimetrowe wycinki lub tylko na podstawie materiału cytologicznego. OGRANICZENIA Unikatowość materiału, zwłaszcza rozmazów cytologicznych, nawet wzbogaconych o tzw. cytobloczki (materiał zaaspirowany i utrwalony jak tkankowy) w dużym stopniu ogranicza możliwości wykonania wielu badań dodatkowych. Poza tym wymaga nie tylko doświadczenia patomorfologa, ale również szkolenia zespołu techników i diagnostów laboratoryjnych, którzy opracowują materiał histologiczny oraz cytologiczny. Od ich świadomości i umiejętności zależy nie tylko jakość preparatów mikroskopowych, ale przede wszystkim racjonalne wykorzystanie materiału. BRAK ALGORYTMU POSTĘPOWANIA Dotychczas nie ma wypracowanego algorytmu postępowania, co często doprowadza do niepotrzebnej utraty materiału, a w konsekwencji może wymagać wykonania ponownego inwazyjnego badania w celu pobrania wycinków do testów IHC i molekularnych. Istotne jest dążenie do tworzenia współpracujących ze sobą zespołów specjalistów, obejmujących klinicystę (pulmonologa, torakochirurga, onkologa), patomorfologa i biologa molekularnego. Współpraca taka gwarantowałaby odpowiedni przepływ informacji, dotyczący zaawansowania choroby, planowanego leczenia i wskazań do wykonania testów predykcyjnych, ułatwiając patomorfologowi wybór najwłaściwszego sposobu postępowania. Ze względu na ograniczoną ilość materiału najkorzystniejsze byłoby również opracowywanie go w ośrodkach dysponujących możliwością wykonania nie tylko predykcyjnych testów IHC, ale także molekularnych. REFERENCJE 1. Guan J., Lim K.S., Mekhail T., Chang Ch.Ch., Programmed Death Ligand-1 (PD-L1) Expression in the Programmed Death Receptor-1 (PD-1)/PD-L1 Blockade. A Key Player Against Various Cancers, Arch. Pathol. Lab. Med. 2017; 141: 851-861. 2. Hirsch F., McElhinny A., Stanforth D. i wsp., PD-L1 Immunohistochemistry Assays for Lung Cancer: Results from Phase 1 of the Blueprint PD-L1 IHC Assay Comparison Project, Journal of Thoracic Oncology, 2017; 12: 208-222. 3. Kerr K.M., Nicolson M.N., Non-Small Cell Lung Cancer, PD-L1, and the Pathologist, Arch. Pathol. Lab. Med. 2016; 140: 249-254. 4. Meng X., Huang Z., Teng F. i wsp., Czynniki predykcyjne w terapii immunologicznej hamującej punkt kontrolny PD-1/ PD-L1, Cancer Treatment Reviews, 2015; 41: 868-876. 5. Ratcliffe M.J., Alan Sharpe A., Midha A. i wsp., Agreement between Programmed Cell Death Ligand-1 Diagnostic Assays across Multiple Protein Expression Cutoffs in Non-Small Cell Lung Cancer, Clin. Cancer Res., 2017; doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2375. 6. Rimm D.L., Han G., Taube J.M. i wsp., A Prospective, Multi-institutional, Pathologist-Based Assessment of 4 Immunohistochemistry Assays for PD-L1 Expression in Non-Small Cell Lung Cancer, JAMA Oncology, 2017; doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0013. 7. Sholl L.M., Aisner D.L., Allen T.C. i wsp., Programmed Death Ligand-1 Immunohistochemistry A New Challenge for Pathologists. A Perspective From Members of the Pulmonary Pathology Society, Arch. Pathol. Lab. Med. 2016; 140: 341-344. 8. Tsao M.S., Kerr K., Dacic S., Yatabe Y., Hirsch F., IASLC Atlas od PD-L1 immunohistochemistry testing in lung cancer, IASLC, Aurora, CO, USA, 2017. 9. Yaziji H., Taylor C.R., PD-L1 Assessment for Targeted Therapy Testing in Cancer: Urgent Need For Realistic Economic and Practice Expectations, Appl Immunohistochem. Mol. Morphol., 2017; 25: www.appliedimmunohist.com. 10. Yu H., Boyle T.A., Zhou C., Rimm D., Hirsch F.R., Ekspresja białka PD-L1 w raku płuca, Journal of Thoracic Oncology, 2016; 11: 964-975. OnkoRoche 2017
23 DR HAB. N. MED. KAMILA WOJAS-KRAWCZYK, KATEDRA I KLINIKA PNEUMONOLOGII, ONKOLOGII I ALERGOLOGII, UNIWERSYTET MEDYCZNY, LUBLIN Przeciwciała anty-pd-1 i anty-pd-l1 mechanizm działania, różnice i podobieństwa Immunoterapia została zdefiniowana jako terapia, która pobudza układ immunologiczny do walki z nowotworem. Niewątpliwie przełomem w tej metodzie leczenia chorób nowotworowych okazały się przeciwciała skierowane przeciwko immunologicznym punktom kontroli układu immunologicznego. Immunologiczne punkty kontroli to cząsteczki obecne na powierzchni komórek układu immunologicznego, które pełnią funkcję regulującą aktywność układu immunologicznego. W chwili obecnej największe zainteresowanie immunoterapii skierowane jest na dwie cząsteczki: PD-1 i PD-L1. RECEPTOR PROGRAMOWANEJ ŚMIERCI KOMÓRKI Cząsteczka PD-1 (CD279), czyli receptor programowanej śmierci komórki, występuje na powierzchni przede wszystkim limfocytów T, komórek NK i nieaktywnych limfocytów B. Ligand dla PD-1, czyli cząsteczka PD-L1 (CD274, B7-H1), wystę-
24 puje natomiast na powierzchni komórek prezentujących antygen (komórki dendrytyczne, makrofagi) i innych komórek odpowiedzi nieswoistej. Należy pamiętać, że wysoka ekspresja PD-L1 występuje również na powierzchni komórek nowotworowych, co skutkuje wyhamowaniem aktywności limfocytów infiltrujących tkankę nowotworową w momencie receptorowego kontaktu cząsteczki PD-1 i PD-L1. Oddziaływanie cząsteczki PD-1 z jej ligandami pełni ogromnie ważną rolę w indukcji programowanej śmierci limfocytów i w wygaszaniu odpowiedzi immunologicznej. Interakcja ta przyczynia się do aktywacji w limfocytach T wewnątrzkomórkowych szlaków odpowiedzialnych za produkcję immunosupresyjnych cytokin (np. IL-10) oraz do wzbudzenia apoptozy limfocytów. W efekcie doprowadza to do wygaszenia aktywności limfocytów. Obecnie możemy przywrócić funkcję cytotoksyczną limfocytów, blokując cząsteczki PD-1 lub PD-L1 specyficznymi przeciwciałami monoklonalnymi. NIWOLUMAB I PEMBROLIZUMAB Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko cząsteczce PD-1 (niwolumab i pembrolizumab) zostały stworzone jako pierwsze. Oba przeciwciała to immunoglobuliny klasy IgG4, ale niwolumab Obecnie możemy przywrócić funkcję cytotoksyczną limfocytów, blokując cząsteczki PD-1 lub PD-L1 specyficznymi przeciwciałami monoklonalnymi. jest przeciwciałem w pełni ludzkim, natomiast pembrolizumab humanizowanym. Zablokowanie cząsteczki PD-1 na powierzchni limfocytów przez swoiste przeciwciała anty-pd-1 przywraca ich aktywność cytotoksyczną w tzw. fazie efektorowej (ang. effector phase), toczącej się w tkankach obwodowych, w tym w tkance nowotworowej. Dzięki zablokowaniu cząsteczki PD-1 na powierzchni limfocytów dochodzi do reaktywacji ich funkcji, która była wygaszona w wyniku oddziaływania z cząsteczką PD-L1 na komórkach nowotworowych lub komórkach immunologicznych naciekających guz. ATEZOLIZUMAB, DURWALUMAB I AWELUMAB Są przeciwciałami skierowanymi przeciwko cząsteczce PD-L1. Przeciwciała anty-pd-l1 to immunoglobuliny klasy IgG1. Durwalumab i awelumab są przeciwciałami ludzkimi, natomiast atezolizumab jest przeciwciałem humanizowanym. Przeciwciała anty-pd-l1 blokują oddziaływanie PD-1 z PD-L1, pozostawiają jednak aktywny szlak PD-1:PD-L2, co może zabezpieczyć układ immunologiczny przed nadmierną stymulacją, a tym samym zmniejszyć toksyczność omawianej grupy przeciwciał. OGRANICZENIA Z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych w immunoterapii chorób nowotworowych związane są pewne ograniczenia. Przeciwciała klasy IgG1 mają silną zdolność wzbudzania cytotoksyczności zależnej od przeciwciał (ADCC) lub cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (CDC). ADCC i CDC jest pozytywnym zjawiskiem w momencie, gdy aktywowane w tym mechanizmie komórki NK lub białka dopełniacza doprowadzają do zniszczenia komórek nowotworowych opłaszczonych przeciwciałami anty-pd-l1. Jednak gdy ta aktywność zostaje skierowana przeciwko komórkom układu immunologicznego opłaszczonym przeciwciałami anty-pd-l1, aktywacja ADCC czy CDC nie wydaje się pożądanym zjawiskiem. Mechanizm ADCC udało się wyłączyć w przypadku atezolizumabu i durwalumabu poprzez modyfikację fragmentu Fc obu przeciwciał. Ponadto przeciwciała monoklonalne, jako duże cząsteczki, mogą wykazywać ograniczoną penetrację do niektórych tkanek. Bardzo oczekiwane są zatem drobnocząsteczkowe inhibitory zakłócające szlak hamowania PD-1/PD-L1. Dzięki poznaniu struktury rentgenowskiej wiązania się cząsteczek PD-1 i PD-L1 oraz zdefiniowaniu regionów aminokwasowych w obu cząsteczkach możliwe będzie ukierunkowanie na ten szlak drobnych cząsteczek blokujących przekaźnictwo między PD-1 a PD-L1. OnkoRoche 2017
25 DR N. MED. MAGDALENA KNETKI-WRÓBLEWSKA, CENTRUM ONKOLOGII INSTYTUT IM. MARII SKŁODOWSKIEJ-CURIE, WARSZAWA Przeciwciała anty-pd-1 i anty-pd-l1 skuteczność kliniczna w II linii leczenia chorych na NDRP Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca pozostaje nowotworem o złym rokowaniu. W ogólnej populacji chorych leczeniem z wyboru, u chorych wcześniej niepoddawanych chemioterapii pozostają dwulekowe schematy oparte na pochodnych platyny. W przypadku chorych, u których dochodzi do progresji choroby, sposób postępowania uzależniony jest przede wszystkim od stopnia sprawności chorego i korzyści, jakie uzyskano po zastosowaniu wcześniejszego schematu leczenia. U chorych, którzy mogą być kwalifikowani do chemioterapii drugiej linii, można rozważyć zastosowanie pemetreksedu lub docetakselu (u chorych z rozpoznaniem raka gruczołowego w połączeniu z nintedanibem lub ramucirumabem w Polsce leki nie uzyskały jeszcze finansowania stan na grudzień 2017) [1]. Skuteczność paliatywnej chemioterapii jest jednak ograniczona, mediana czasu przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) dla ogólnej populacji chorych nie przekracza 10 miesięcy [1]. Istnieje zatem potrzeba poszukiwania nowych opcji terapeutycznych, skutecznych szczególnie u chorych, u których brak jest wskazań do stosowania leków ukierunkowanych molekularnie. W ostatnich latach u chorych z rozpoznaniem zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca oceniano skuteczność leków immunokompetentnych. W chwili obecnej rejestrację w tym wskazaniu uzyskały dwa leki oddziałujące na receptor PD-1 (ang. programmed death receptor type 1) pembrolizumab i niwolumab oraz jeden lek oddziałujący na ligand receptora PD-L1 atezolizumab. Skuteczność wymienionych leków u chorych po niepowodzeniu chemioterapii oceniano w badaniach z losowym doborem chorych, w których punktem odniesienia dla leku immunokompetentnego był docetaksel. PEMBROLIZUMAB Wartość pembrolizumabu oceniono w badaniu KEYNOTE-010 dedykowanym chorym po niepowodzeniu chemioterapii, u których potwierdzono ekspresję PD-L1 w 1% komórek [2]. To kryterium spełniło około 70% chorych poddawanych wstępnej ocenie. Uzyskano korzyść kliniczną z zastosowania pembrolizumabu w odniesieniu do założonych punktów końcowych, przy czym szczególnie zadowalające wyniki uzyskano w grupie chorych z ekspresją PD-L1 > 50%. W tabeli 1 przedstawiono dane dotyczące skuteczności pembrolizumabu w omawianej grupie chorych.
26 Tabela 1. Parametry przeżycia i częstość odpowiedzi po zastosowaniu pembrolizumabu w 2. i kolejnych liniach leczenia [2] Tabela 2. Parametry przeżycia i częstość odpowiedzi po zastosowaniu niwolumabu w 2. linii leczenia [3, 4] CheckMate-017 CheckMate-057 Niwolumab Docetaksel Niwolumab Docetaksel Pacjenci (n) 135 137 292 290 ORR, % 20 9 19 12 PFS (mies.) 3,5 2,8 2,3 4,2 * OS (mies.) 9,2 6,0 12,2 9,4 * bez istotności statystycznej, p=0,39 Pembrolizumab 2 mg/kg mc. PD-L1 50% NIWOLUMAB Skuteczność niwolumabu względem docetakselu oceniono w dwóch badaniach III fazy przeprowadzonych w grupie chorych z rozpoznaniem raka płaskonabłonkowego lub gruczołowego (odpowiednio: CheckMate-017 oraz CheckMate-057) [3,4]. Chorzy byli kwalifikowani do leczenia niezależnie od statusu ekspresji PD-L. W obydwu wymienionych badaniach wykazano przewagę niwolumabu nad chemioterapią, a uzyskane wyniki podsumowano w tabeli 2. ATEZOLIZUMAB Skuteczność atezolizumabu względem docetakselu u dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca oceniono w prospektywnym, wieloośrodkowym, badaniu klinicznym fazy III z randomizacją (OAK), w drugiej i trzeciej linii leczenia w grupie 850 chorych [5]. Większość (74%) stanowiły osoby z rozpoznaniem raka niepłaskonabłonkowego. Chorych włączano do badania niezależnie od poziomu ekspre- Tabela 3. Parametry przeżycia i częstość odpowiedzi po zastosowaniu atezolizumabu w 2. i kolejnych liniach leczenia badanie OAK [5] Atezolizumab 1200 mg i.v. Docetaksel PD-L1 TC3 lub IC3 PD-L1 1% PD-L1 ITT Pembrolizumab 10 mg/kg mc. PD-L1 50% PD-L1 1% PD-L1 TC3 lub IC3 PD-L1 ITT Pacjenci (n) 136 425 136 425 ORR, % 31 14 11 13 PFS 4,2 2,8 3,3 4,0 OS 20,5 13,8 8,9 9,6 TC3 ekspresja PD-L1 w > 50% komórek guza (TC) IC3 ekspresja PD-L1 w > 10% komórek układu immunologicznego infiltrujących guz (IC) PD-L1 50% Docetaksel PD-L1 1% Pacjenci (n) 139 344 151 346 152 343 ORR, % 30 18 29 19 8 9 PFS 5 3,9 5,2 4,0 4,1 4,0 OS 14,9 10,4 17,3 12,7 8,2 8,5 sji PD-L1. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (OS) w grupie ITT (ang. intent to treat). Uzyskano korzyść z zastosowania atezolizumabu w stałej dawce 1200 mg i.v. co 21 dni w odniesieniu do założonych punktów końcowych. Jakkolwiek, największą redukcję ryzyka zgonu stwierdzono w grupie chorych z najwyższym poziomem ekspresji PD-L1 (IC3 lub TC3) warto podkreślić, że wykazano klinicznie istotną i znamiennie statystyczną różnicę w ocenie przeżycia całkowitego u wszystkich chorych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT) niezależnie od poziomu ekspresji PD-L1. W tabeli 3. przedstawiono podsumowanie danych dotyczących parametrów przeżycia i odpowiedzi na leczenie dla analizowanej populacji. KRYTERIA KWALIFIKACJI DO LECZENIA W wymienionych wyżej badaniach III fazy kryteria kwalifikacji chorych do leczenia były zbliżone. Podsumowano je w tabeli 4. Istotna różnica dotyczyła statusu ekspresji PD-L1. U chorych kwalifikowanych do leczenia pembrolizumabem wymagana była obecność PD-L1 w 1% komórek. Przy kwalifikacji do leczenia atezolizumabem i niwolumabem warunek ten nie był wymagany. Należy zwrócić uwagę, że większość chorych (> 70%), którzy zostali zakwalifikowani do leczenia immunokompetentnego, wcześniej otrzymała tylko jedną linię leczenia systemowego. CZYNNIKI PREDYKCYJNE Czynnikiem o największym znaczeniu u chorych z rozpoznaniem zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca wydaje się obecnie ekspresja PD-L1. Analizy podgrup, które przeprowadzono w wymienionych badaniach klinicznych, wskazują, że największą korzyść z leczenia immunokompetentnego odnoszą chorzy z ekspresją PD-L1 w > 50% komórek. Ponadto wstępne doniesienia sugerują wartość predykcyjną ładunku mutacyjnego (ang. Tumor Mutation Burden). W formie doniesienia zjazdowego OnkoRoche 2017
27 Tabela 4. Kryteria kwalifikacji do leczenia immunokompetentnego 2. linii [2, 3, 4, 5] Kryteria włączenia Zaawansowany rak niedrobnokomórkowy płuca (IIIB lub IV). Niepowodzenie jednej lub więcej linii chemioterapii (w tym opartej na pochodnych platyny. Dopuszczalna kwalifikacja chorych z mutacją aktywującą EGFR lub rearanżacją ALK po leczeniu TKI). Obecność zmian mierzalnych wg kryteriów RECIST 1.1. Kryteria wykluczające Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca przewlekłej steroidoterapii. Objawowa choroba śródmiąższowa płuc. Wcześniejsze leczenie lekami immunokompetentnymi. Aktywne zmiany wtórne w OUN. ECOG 0-1. PD-L >1% (tylko pembrolizumab). przedstawiono dane dotyczące skuteczności atezolizumabu determinowanej wartością tego parametru. PODSUMOWANIE Leki immunokompetentne stanowią nową opcję terapeutyczną u chorych z rozpoznaniem zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca. Zastosowanie niwolumabu, pembrolizumabu lub atezolizumabu u chorych po niepowodzeniu chemioterapii pozwala na uzyskanie istotnej korzyści klinicznej w odniesieniu do docetakselu wykazano zwiększenie odsetka obiektywnych odpowiedzi, wydłużenie czasu do progresji choroby i wydłużenie czasu przeżycia całkowitego. Przy kwalifikacji chorych do leczenia należy wziąć pod uwagę przede wszystkim parametry kliniczne. Przeciwwskazanie do leczenia stanowią: gorszy stopień sprawności chorego, choroby autoimmunologiczne wymagające przewlekłej steroidoterapii czy obecność aktywnych przerzutów do mózgu. Ponadto należy zwrócić uwagę na fakt, że większość chorych, których przypadki były analizowane w badaniach rejestracyjnych omawianych leków, wcześniej otrzymała tylko jeden schemat chemioterapii (opartej na pochodnych platyny). Należy również zwrócić uwagę, że chorzy z obecnością mutacji aktywującej w genie EGFR lub rearanżacji w genie ALK odnosili znikomą korzyść kliniczną. REFERENCJE 1. S. Novello, Barlesi F., Califano R. i wsp., Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology 2016; 5:27. 2. Herbst R., Baas P., Kim D., Felip E.E., Perez-Gracia J. i wsp., Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial, Lancet 2016; 387: 1540-50. 3. Brahmer J. i wsp., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer, N. Engl. J. Med. 2015, 9; 373(2): 123-35. 4. Borghaei H. i wsp., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer, N. Engl. J. Med. 2015, 22; 373(17): 1627-39. 5. Rittmeyer A., Barlesi F., Waterkamp D. i wsp., OAK Study Group. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell-lung cancer (OAK): a phase 3,open-label, multicentre randomised controlled trial, Lancet 2017; 389 (1066): 255-265, doi. 6. Gandara D., Kowantz M., Mok T. i wsp., Blood- -based biomarkers for cancer immunotherapy: Tumor mutational burden in blood (btmb) is associated with improved atezolizumab (atezo) efficacy in 2L+ NSCLC (POPLAR and OAK) ESMO 2017 abs. 1295O.
28 DR N. MED. EWA KALINKA-WARZOCHA, INSTYTUT CENTRUM ZDROWIA MATKI POLKI, ŁÓDŹ Zdarzenia niepożądane immunoterapii związane z wpływem na układ immunologiczny Immunoterapia stanowi metodę leczenia chorych na nowotwory, która w ostatnich latach jest źródłem istotnego postępu w zakresie skuteczności terapii, przekładającej się na wydłużenie przeżycia wolnego od progresji choroby, a przede wszystkim czasu przeżycia całkowitego. Wyniki licznych badań randomizowanych wykazały skuteczność immunoterapii, ale pokazały także, że w jej trakcie może dojść do objawów niepożądanych o odmiennym profilu wobec toksyczności chemioterapii. Zdarzenia niepożądane (ang. adverse events AE) mogą być zależne od mechanizmu działania stosowanych leków lub nie. Niniejsza prezentacja skupia się jedynie na AE związanych z wpływem na układ immunologiczny (ang. immune related AE irae). Zasadniczy mechanizm działania inhibitorów punktów kontroli immunologicznej polega na zablokowaniu hamującego wpływu nowotworu na aktywność wyczerpanych limfocytów T, co pozwala odtworzyć fizjologiczną odpowiedź immunologiczną, ale czasem doprowadza do jej nadmiernej stymulacji. W przypadku nadmiernej aktywacji układu immunologicznego pojawiają się zjawiska analogiczne do obserwowanych w chorobach autoimmunologicznych. Takie irae mają podobny obraz kliniczny do odpowiadających im chorób z autoagresji. Strategia postępowania z chorym, u którego występują irae, polega przede wszystkim na jak najwcześniejszym rozpoznaniu takich niepożądanych zdarzeń. Celem postępowania jest ograniczenie toksyczności na etapie niewielkiego stopnia ich nasilenia, tak by prowadząc dalsze leczenie, nie doprowadzić do konieczności jego przerwania. Wystąpienie irae jest OnkoRoche 2017
29 dowodem pośrednim pobudzenia wyczerpanych limfocytów T, a zatem dowodem skutecznego zadziałania leku względem układu immunologicznego. Wystąpienie zdarzeń niepożądanych w stopniu zagrażającym życiu wymaga natomiast natychmiastowych działań zarówno skierowanych na błyskawiczną diagnostykę różnicową, jak i na włączenie leczenia immunosupresyjnego bez zbędnej zwłoki w ośrodku wieloprofilowym. Dlatego, rozpoczynając leczenie immunoterapią, należy znać potencjalne działania niepożądane, ale także mieć zapewniony całodobowy dostęp do diagnostyki i leczenia immunosupresyjnego, w tym leków stosowanych w przypadku sterydooporności, takich jak infliksymab czy mykofenolan mofetilu. Znacznie nasilone irae niemal w każdym przypadku prowadzą do przerwania immunoterapii, u większości chorych na stałe. Pierwszym ważnym momentem jest sama kwalifikacja do leczenia, w trakcie której należy wykluczyć czynniki ryzyka irae, takie jak stwierdzona już choroba autoimmunologiczna. Immunoterapia u chorych na choroby tkanki łącznej, autoimmunologiczne zapalenie wątroby czy inne choroby z autoagresji jest przeciwwskazana z powodu wysokiego ryzyka wyindukowania nasilonego rzutu choroby o podłożu autoimmunologicznym, co samo w sobie stanowi ryzyko zagrożenia życia lub zdrowia. Choroby przewlekłe określonych układów mogą także zwiększać ryzyko irae w tych lokalizacjach. Dlatego należy dokładnie zebrać wywiad odnośnie do schorzeń, które mogą zwiększać ryzyko zapalenia pęcherzyków płucnych: astmy oskrzelowej czy przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Natomiast ze względu na to, że w rejestracyjnych badaniach czynna infekcja wirusami zapalenia wątroby czy wirusem HIV należała do kryteriów wyłączających z udziału w badaniu, nie zaleca się włączania immunoterapii w tych grupach chorych. W trakcie włączonej już immunoterapii należy regularnie monitorować objawy kliniczne i laboratoryjne towarzyszące irae. Rutynowo wykonywana ocena powinna obejmować parametry wymienione w tabeli 1. Tabela 1. Parametry, które należy rutynowo oceniać przed włączeniem immunoterapii oraz w trakcie jej trwania Ocena wyjściowa Badanie podmiotowe i przedmiotowe: stan sprawności wzrost, waga, stan odżywienia wywiad odnośnie do nasilenia, osłabienia i zaburzeń łaknienia wywiad odnośnie do chorób autoimmunologicznych i przewlekłych infekcji ocena leków towarzyszących ocena ewentualnych objawów czynnej infekcji ciśnienie tętnicze i tętno elektrokardiogram pełna morfologia z rozmazem krwinek białych panel wątrobowy: AST, ALT, ALP, bilirubina, GGTP serologiczna ocena infekcji wirusowych (HCV, HBV, HIV) ocena infekcji prątkiem gruźlicy w przypadku podejrzenia ekspozycji w wywiadzie test ciążowy w przypadku podejrzenia chorób układowych ocena ANA lub innych testów serologicznych glukoza na czczo ocena GFR, stężenia sodu, potasu, wapnia, fosforu RTG klatki piersiowej badanie ogólne moczu Ocena w trakcie leczenia: stan sprawności wzrost, waga, stan odżywienia wywiad odnośnie do nasilenia, osłabienia i zaburzeń łaknienia ocena ewentualnych objawów czynnej infekcji ciśnienie tętnicze i tętno elektrokardiogram pełna morfologia z rozmazem krwinek białych panel wątrobowy: AST, ALT, ALP, bilirubina, GGTP test ciążowy w przypadku podejrzenia chorób układowych ocena ANA lub innych testów serologicznych glukoza na czczo ocena GFR, stężenia sodu, potasu, wapnia, fosforu specyficzne dla lokalizacji badania w przypadku podejrzenia toksyczności (lipaza i amylaza przy podejrzeniu zapalenia trzustki, przeciwciała przeciwtarczycowe przy podejrzeniu zapalenia tarczycy itd.)
30 Najczęściej stwierdzane irae w trakcie leczenia inhibitorami punktów kon- troli immunologicznej wymieniono w tabeli 2. Tabela 2. Najczęściej występujące zdarzenia niepożądane w trakcie leczenia inhibitorami punktów kontroli układu immunologicznego Układ wydzielania wewnętrznego nadczynność i niedoczynność tarczycy niedoczynność przysadki niedoczynność nadnerczy cukrzyca (najczęściej typu 1) Wątroba autoimmunologiczne zapalenie wątroby Skóra wysypka świąd skóry zmiany łuszczycowe bielactwo choroby pęcherzowe Układ pokarmowy zapalenie jelita grubego zapalenie trzustki zapalenie żołądka Układ oddechowy zapalenie pęcherzyków płucnych choroby ziarniniakowe (podobne do sarkoidozy) zapalenie opłucnej Układ sercowo-naczyniowy zapalenie mięśnia sercowego zapalenia naczyń zapalenie osierdzia Oko zapalenie naczyniówki zapalenie spojówek zapalenie twardówki zapalenie siatkówki zapalenie powiek Układ nerwowy neuropatie zespół Guillaina-Barrégo mielopatie zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych miastenie zapalenie mózgu Układ mięśniowo-szkieletowy zapalenie skórno-mięśniowe zapalenie stawów Nerki zapalenie nerek niewydolność nerek Układ krwiotwórczy niedokrwistość autoimmunohemolityczna małopłytkowość neutropenia Ważna jest kwalifikacja do leczenia, w trakcie której należy wykluczyć czynniki ryzyka irae, np. stwierdzoną już chorobę autoimmunologiczną. Choroby przewlekłe określonych układów również mogą zwiększać ryzyko irae w tych lokalizacjach. Strategia związana z uniknięciem ciężkich irae polega zatem poza przygotowaniem merytorycznym leczącego onkologa głównie na tym, aby: wyjściowo ocenić czynniki ryzyka toksyczności i nie włączać chorych o wysokim ryzyku ciężkich irae, szczegółowo edukować chorego na temat sposobów postępowania przy wystąpieniu objawów irae celem skrócenia czasu do właściwej interwencji diagnostyczno-leczniczej, właściwie diagnozować irae w oparciu o porównanie zaburzeń z parametrami wyjściowymi, z uwzględnieniem wielospecjalistycznej diagnostyki różnicowej występujących objawów klinicznych i laboratoryjnych, adekwatnie leczyć irae i rozważnie podejmować decyzje o zawieszeniu leczenia, włączeniu leczenia immunosupresyjnego oraz włączeniu innego specjalisty do opieki nad chorym (endokrynologa, nefrologa, kardiologa itd.), monitorować chorego także po zdiagnozowaniu irae celem oceny kinetyki zmian i możliwych powikłań leczenia immunosupresyjnego. OnkoRoche 2017
31 DR N. MED. ADAM PŁUŻAŃSKI, CENTRUM ONKOLOGII INSTYTUT IM. MARII SKŁODOWSKIEJ-CURIE, WARSZAWA Kryteria oceny skuteczności immunoterapii 1.1. Z uwagi na odmienny od chemioterapii mechanizm działania leków immunokompetentnych u niektórych chorych obserwuje się nietypowy przebieg odpowiedzi na leczenie. W trakcie trwania immunoterapii może dojść do pojawienia się nowej zmiany lub powiększenia się istniejących zmian mierzalnych przy braku klinicznych cech progresji choroby. Zjawisko takie, zwane pseudoprogresją, wynika z gromadzenia się komórek układu immunologicznego w okolicy komórek nowotworowych i sugeruje radiologiczne cechy progresji choroby według klasycznych kryteriów oceny odpowiedzi RECIST lub WHO. W przypadku kontynuowania leczenia może dojść do zmniejszenia się istniejących zmian mierzalnych. Jednak w praktyce klinicznej u chorych otrzymujących przeciwciała anty-pd-1 lub anty-pd-l1 zjawisko takie i korzyść z kontynuowania leczenia po progresji choroby nie są częste i dotyczą maksymalnie kilku procent chorych. Immunoterapia jest nową opcją terapeutyczną w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca. U chorych w drugiej linii leczenia wpływa na poprawę przeżycia całkowitego i poprawę jakości życia. Obiektywną odpowiedź na leczenie immunokompetentne uzyskuje się u około 20-30% chorych. KRYTERIA RECIST 1.1 W standardowej ocenie radiologicznej odpowiedzi na leczenie stosuje się kryteria oceny odpowiedzi RECIST w wersji NOWE KRYTERIA ODPOWIEDZI Postuluje się wprowadzenie nowych kryteriów odpowiedzi na leczenie immunologiczne, w których pojawienie się nowej zmiany lub powiększenie się zmian mierzalnych wymagałoby potwierdzenia w kolejnym badaniu radiologicznym. Do najczęściej stosowanych należą zmodyfikowane dla immunoterapii kryteria odpowiedzi irwho i irrecist. Nową propozycję stanowią oparte na klasycznych kryteriach RECIST kryteria ire- CIST, w których dodatkowo wprowadza się określenie potwierdzonej i niepotwierdzonej progresji choroby. Z drugiej strony zwraca się uwagę na zjawisko wystąpienia gwałtownej progresji choroby po rozpoczęciu leczenia immunokompetentnego, które według wstępnych doniesień może dotyczyć nawet 15% chorych. PODSUMOWANIE Obecnie w codziennej praktyce klinicznej w trakcie immunoterapii zaleca się stosowanie kryteriów RECIST, a nowe propozycje zmodyfikowanych kryteriów wymagają potwierdzenia swojej przydatności w szczegółowo określonych sytuacjach klinicznych.
32 DR N. MED. ANNA WRONA, UNIWERSYTET MEDYCZNY, GDAŃSK Rola immunoterapii u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca poddanych radioterapii Około 30% chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca diagnozowanych jest w III stopniu zaawansowania klinicznego i kwalifikowanych do radykalnej chemioradioterapii. Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) po zastosowaniu tego terapeutycznego standardu wynosi jedynie 8 miesięcy i tylko 15% chorych przeżywa 5 lat od momentu rozpoznania choroby. Wydawało się, że osiągnęliśmy plateau skuteczności terapeutycznej w tej populacji chorych wyniki projektowanych kolejno badań klinicznych oceniających potencjał eskalacji dawki radioterapii lub nowych schematów leczenia systemowego okazały się negatywne. RADIOTERAPIA, A UKŁAD ODPORNOŚCIOWY W badaniach przedklinicznych potwierdzono wpływ immunomodulujący radioterapii na układ odpornościowy. Ekspozycja na promieniowanie jonizujące indukuje odpowiedź immunologiczną, która może prowadzić do immunologicznej śmierci komórki. Zastosowanie radioterapii powoduje m.in. uwolnienie antygenów nowotworowych, stymuluje ekspresję kalretyniny na powierzchni komórki oraz syntezę ATP i HMGB1. W modelach przedklinicznych wykazano ponadto zwiększenie ekspresji liganda PD-L1 w mikrośrodowisku guza po ekspozycji na promieniowanie jonizujące. Skojarzenie leków immunokompetentnych, których aktywność potwierdzono dotychczas w niedrobnokomórkowym raku płuca w stadium uogólnienia, z napromienianiem może potencjalnie poprawić skuteczność terapeutyczną radioterapii w mechanizmie zależnym od cytotoksycznych limfocytów T. PACIFIC We wrześniu tego roku na kongresie ESMO ogłoszono wyniki badania klinicznego PACIFIC. W tym podwójnie zaślepionym, międzynarodowym badaniu III fazy z losowym doborem chorych porównano zastosowanie durwalumabu (przeciwciała anty-pd-l1) z placebo OnkoRoche 2017
33 w leczeniu podtrzymującym chorych z rozpoznaniem niedrobnokomórkowego raka płuca w III stopniu zaawansowania poddanych radykalnej chemioradioterapii. Chorych przydzielono losowo w stosunku 2:1 do durwalumabu (w dawce 10 mg/kg mies.) lub placebo podawanego co 2 tygodnie przez okres 12 miesięcy. 473 chorych przydzielono do durwalumabu, 236 chorych otrzymało placebo. Mediana czasu wolnego od progresji wyniosła 16,8 miesiąca (95% przedział ufności [CI] 13,0-18,1) w grupie otrzymującej durwalumab w porównaniu do 5,6 miesiąca (95% CI 4,6-7,8) w grupie otrzymującej placebo (stratyfikowany współczynnik ryzyka progresji lub zgonu 0,52; 95% CI 0,42-0,65; p < 0,001). 12-miesięczny odsetek czasu przeżycia wolnego od progresji wyniósł odpowiednio 55,9% w porównaniu do 35,3%, a wyniki te obserwowano niezależnie od statusu liganda PD-L1. Odsetek odpowiedzi był wyższy w grupie otrzymującej durwalumab w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (28,4% vs 16%; p < 0,001). Mediana czasu do zgonu lub uogólnienia choroby była dłuższa w grupie chorych poddanych immunoterapii w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (23,2 miesiąca vs 14,6 miesiąca; p < 0,001). Największe obawy dotyczyły spodziewanego ryzyka skumulowanych toksyczności obu metod leczenia. Skojarzenie chemioradioterapii z durwalumabem stosowanym w leczeniu podtrzymującym okazało się bezpieczne i dobrze tolerowane. Działania niepożądane w stopniu 3. i 4. nasilenia odnotowano u 29,9% chorych otrzymujących durwalumab i 26,1% chorych otrzymujących placebo. Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym w stopniu 3. i 4. nasilenia było zapalenie płuc, które wystąpiło u 4,4% chorych poddanych immunoterapii i 3,8% chorych, którzy otrzymali placebo. Publikacja wyników analizy przeżycia całkowitego planowana jest na połowę przyszłego roku. PODSUMOWANIE Pozytywne wyniki badania PACIFIC uzasadniają dalszą eksplorację potencjału kojarzenia radioterapii z immunoterapią. Obecnie na tym polu toczy się wiele badań klinicznych, które mają dać odpowiedź na pytanie o najwłaściwszą selekcję chorych do takiego postępowania terapeutycznego. Ponadto poszukuje się potencjalnych markerów predykcyjnych i optymalnego schematu radioterapii do stosowania we wspomnianym skojarzeniu. Niezbędne są dalsze analizy mechanizmu interakcji obu metod, a także długoterminowa, wnikliwa ocena bezpieczeństwa stosowania radioterapii w skojarzeniu z lekami immunokompetentnymi.