Wpływ amantadyny na działanie przeciwdepresyjne fluoksetyny i moklobemidu u myszy

Transkrypt

1 PRACE ORYGINALNE Adv Clin Exp Med 2004, 13, 4, ISSN X MARIA RUTKOWSKA, IWONA MIERNIK Wpływ mntdyny n dziłnie przeciwdepresyjne fluoksetyny i moklobemidu u myszy Influence of Amntdine on the Antidepressnt Activity of Fluoxetine nd Moclobemide in Mice Ktedr i Zkłd Frmkologii AM we Wrocłwiu Streszczenie Wprowdzenie. Depresje lekooporne są istotnym problemem klinicznym. Skuteczność terpeutyczn strtegii le czeni oprtych n teorii monominowej jest ogrniczon. Jest oczywiste, że istnieje konieczność wprowdzeni nowej genercji leków o innych mechnizmch dziłni. Amntdyn bezkompetycyjny ntgonist receptor N metylo D sprginowego (NMDA), stosowny w leczeniu choroby Prkinson i grypy, wykzuje dziłnie przeciwdepresyjne. Wydje się, że lek ten może być wykorzystny klinicznie w celu nsileni dziłni typowych leków przeciwdepresyjnych. Cel prcy. Bdno wpływ mntdyny n dziłnie przeciwdepresyjne fluoksetyny i moklobemidu. Mterił i metody. Bdni wykonno n myszch, smcch szczepu Albino Swiss. Dziłnie przeciwdepresyj ne ocenino w teście pływni i teście z L 5 HTP. Wyniki. W teście pływni mntdyn w dwkch 10 i 20 mg/kg i.p. dziłł przeciwdepresyjnie i wykzł sy nergizm z fluoksetyną i moklobemidem. W teście z L 5 HTP mntdyn był niektywn i nie wpływł n dzi łnie leków przeciwdepresyjnych. Wnioski. Uzyskne wyniki wskzują, że mntdyn może nsilć dziłnie typowych leków przeciwdepresyj nych (Adv Clin Exp Med 2004, 13, 4, ). Słow kluczowe: mntdyn, receptor NMDA, dziłnie przeciwdepresyjne, fluoksetyn, moklobemid. Abstrct Bckground. Tretment resistnt depression is n importnt clinicl problem. Therpeutic efficcy of monomine theory bsed tretment strtegies is limited. It is cler tht novel genertion of drugs with different mechnisms is needed. Amntdine, n uncompetitive N methyl D sprtte (NMDA) receptor ntgonist used in the tretment of Prkinson s disese nd influenz, shows ntidepressnt ctivity. It seems tht this drug my be used cliniclly to enhnce the efficcy of typicl ntidepressnt drug. Objectives. The influence of mntdine on the ntidepressnt ctivity of fluoxetine nd moclobemide ws studied. Mteril nd Methods. The experiments were crried out on mle Albino Swiss mice. The forced swimming test nd 5 HTP test were used to evlute ntidepressnt ctivity. Results. In the forced swimming test mntdine t doses of 10 nd 20 mg/kg i.p. showed n ntidepressnt ctiv ity nd produced synergistic effect with fluoxetine nd moclobemide. In the L 5 HTP test mntdine hd no effect nd did not lter the ction of ntidepressnt drugs. Conclusion. The obtined results indicte tht the mntdine my potentite the effect of typicl ntidepressnts (Adv Clin Exp Med 2004, 13, 4, ). Key words: mntdine, receptor NMDA, ntidepressnt ctivity, fluoxetine, moclobemide. Ogrniczon (60 70%) skuteczność terpeu tyczn leków przeciwdepresyjnych, dziłjących przez ukłd nordrenergiczny i/lub serotoniner giczny, niewiele wyższ od skuteczności plcebo (40%), niższ od efektywności nieswoiście dzi łjących elektrowstrząsów, wskzuje n zngżo wnie w mechnizmy przeciwdepresyjne również innych niż monominoergiczne ukłdów neuro przekźnikowych [1]. Szczególnie istotn wydje się rol neuroprzekźników minokwsowych z

2 536 M. RUTKOWSKA, I. MIERNIK równo hmujących (udził kws γ minomsło wego w ptogenezie depresji sugerowny jest od szeregu lt), jk i pobudzjących. W bdnich receptorowych, tkże funkcjo nlnych (elektrofizjologicznych, biochemicznych i behwiorlnych) stwierdzono desensytyzcję re ceptor N metylo D sprginowego (NMDA), jednego z podtypów jonotropowych receptorów kwsu glutminowego, po wielokrotnym stosow niu leków przeciwdepresyjnych lub elektrowstrzą sów [2, 3]. Wykzno też dziłnie przeciwdepre syjne ntgonistów receptor NMDA w wielu zwierzęcych modelch depresji [4]. Blokd receptorów NMDA stwrz ryzyko wystąpieni powżnych objwów niepożądnych, tkich jk: dziłnie psychozomimetyczne, zbu rzeni pmięci, tksj, zminy neurodegenercyj ne. Niemniej jednk leki tego typu, m.in. mnt dyn, są już stosowne klinicznie z niewielkimi skutkmi ubocznymi. Są to bezkompetycyjni nt goniści receptor NMDA (leki blokujące knł jo nowy), których wspólną cechą jest młe powino wctwo orz odwrotn zleżność blokdy knłu jonowego od potencjłu błony komórkowej. Pierwsz cech decyduje o szybkim odblokowniu knłu, drug sprwi, że przy normlnej trnsmi sji (krótkotrwł siln depolryzcj) blokd jest minimlizown, przy ptologicznej ktywcji (długotrwł umirkown depolryzcj) jest względnie stbiln [5]. Istnieją dne kliniczne potwierdzjące dził nie przeciwdepresyjne mntdyny [6, 7] i jej sku teczność w depresjch opornych n typowe leki przeciwdepresyjne [8]. Poniewż ktywność przeciwdepresyjn mntdyny wynik głównie z ntgonizmu do re ceptor NMDA, możn przypuszczć, iż lek ten będzie nsilł dziłnie typowych leków przeciw depresyjnych, dziłjących przez ukłdy mono minoergiczne [9,10]. Celem prcy było zbdnie wpływu mnt dyny n dziłnie przeciwdepresyjne leków nowej genercji o różnych mechnizmch dziłni: flu oksetyny selektywnego inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i moklobemidu inhibitor MAO A. Mterił i metody Bdni przeprowdzono n myszch, sm cch szczepu Albino Swiss (18 25 g) w stndr dowych wrunkch lbortoryjnych, w godzinch między Grupy kontrolne i bdne liczy ły po 6 10 zwierząt. Bdne substncje: mntdynę (Viregyt K. Egis), fluoksetynę (Prozc, Eli Lilly), moklobemid (Aurorix, Hoffmnn L Roche) i L 5 hydroksy tryptofn (L 5 HTP, Sigm) podwno w postci zwiesiny w 1% roztworze wodnym Tweenu 80 w objętości 10 ml/kg. Zwierzęt kontrolne otrzy mywły 1% Tween 80 w tkiej smej objętości. Dziłnie przeciwdepresyjne mntdyny i jej interkcję z fluoksetyną i moklobemidem ocenino w teście pływni według Porsolt [11]. Interkcję z fluoksetyną zbdno również testem z L 5 HTP stosownym do oceny dziłni leków nsilją cych trnsmisję serotoninergiczną. Protokół ekspe rymentów zostł zprobowny przez Loklną Ko misję Etyczną. Test pływni Mysz umieszczno pojedynczo w szklnym w pojemniku (w ksztłcie cylindr o wysokości 25 cm i średnicy 10 cm) wypełnionym wodą (21 23 o C) do wysokości 6 cm. U zwierząt znjdu jących się w tkich wrunkch występują n prze min okresy intensywnych ruchów i okresy bezru chu (rezygncji, odpowidjące depresji). Czs trwni bezruchu jest mirą depresji zwierzęci. Po 2 minutch przeznczonych n dptcję przez nstępne 4 minuty mierzono łączny czs trwni bezruchu. Leki podwno dootrzewnowo (i.p.), godzinę przed bdniem; pojedynczo w dwkch: mnt dyn 10 i 20 mg/kg, fluoksetyn 20 mg/kg, moklobemid 10 mg/kg orz łącznie w nstępują cych połączenich: mntdyn 10 mg/kg z flu oksetyną 20 mg/kg, mntdyn 20 mg/kg z fluoksetyną 20 mg/kg, mntdyn 20 mg/kg z moklobemidem 10 mg/kg. Wpływ n rekcję potrząsni głową wywołną L 5 HTP L 5 HTP w dwce 200 mg/kg wstrzykiwno i.p. godzinę po podniu bdnych leków lub ich połączeń. Potrząsni głową liczono w sześciu dwuminutowych przedziłch czsowych: 4 6, 14 16, 24 26, 34 36, 44 46, minut po po dniu L HTP. Leki stosowno pojedynczo w dwkch: fluo ksetyn 40 mg/kg p.o. (sondą dożołądkowo), mntdyn 10 i 20 mg/kg i.p. orz w nstępują cych kombincjch: mntdyn 10 mg/kg i.p. z fluoksetyną 40 mg/kg p.o., mntdyn 20 mg/kg i.p. z fluoksetyną 40 mg/kg p.o. Anlizę sttystyczną wyników przeprowdzo no testem t Student (różnice uznno z istotne dl p 0,05).

3 Interkcj mntdyny z fluoksetyną i moklobemidem 537 Wyniki Test pływni Amntdyn w dwkch 10 i 20 mg/kg i.p. w sposób proporcjonlny do zstosownej dwki skrcł czs bezruchu myszy w teście pływni odpowiednio o 20,2 i 55,6%. Fluoksetyn w dw ce 20 mg/kg i.p. skrcł czs bezruchu o 36,8%, moklobemid w dwce 10 mg/kg i.p. o 30,6%. Łączne podnie mntdyny w dwce 10 mg/kg z fluoksetyną w dwce 20 mg/kg wywoływło efekt zbliżony do obserwownego po smej fluo ksetynie. Po łącznym zstosowniu leków z dw ką mntdyny 20 mg/kg wystąpiło znczne skrócenie czsu bezruchu myszy (o 92,9%), uzy skne różnice były sttystycznie istotne zrówno w porównniu do grupy kontrolnej, jk i obu le ków podnych smodzielnie. Podobny, le słbiej wyrżony efekt, uzyskno stosując mntdynę (20 mg/kg) z moklobemidem (10 mg/kg) (tb. 1). Wpływ n rekcję potrząsni głową wywołną L 5 HTP Amntdyn w dwkch 10 i 20 mg/kg nie wpływł n rekcję potrząsni głową wywołną L 5 HTP. Fluoksetyn w dwce 40 mg/kg zwięk szł liczbę epizodów potrząsni głową do 465,6% Po jednoczesnym podniu mntdyny w dwce 10 lub 20 mg/kg z fluoksetyną w dwce 40 mg/kg ntężenie rekcji potrząsni głową by ło zbliżone do obserwownego po smej fluokse tynie, przy czym u części zwierząt, któr otrzym ł 2 leki z większą dwką mntdyny wystąpił pełnoobjwowy zespół serotoninowy (płsk po stw cił, bdukcj kończyn tylnych, kloniczne drgwki łp przednich, drżenie głowy i drżeni c łego cił, ogon Strub) (tb. 2). Omówienie W teście pływni mntdyn bezkompety cyjny ntgonist receptor NMDA, wykzł dziłnie przeciwdepresyjne u myszy porówny wlne z dziłniem leków przeciwdepresyjnych nowej genercji: fluoksetyny i moklobemidu. Jest to zgodne z wynikmi wcześniejszych bdń prze prowdzonych n szczurch [12]. Poniewż mntdyn jest lekiem niewybiór czym [13], jej ktywność w teście pływni może wynikć z kilku mechnizmów wrunkujących pozytywny wynik w tym teście, minowicie: blokowni receptor NMDA [14], nsileni prze kźnictw nordrenergicznego [12] i pobudzeni Tbel 1. Wpływ mntdyny n dziłnie przeciwdepre syjne fluoksetyny i moklobemidu w teście pływni Tble 1. The effect of mntdine on the ntidepressnt ction of fluoxetine nd moclobemide in the forced swimming test Dwk Czs bezruchu % (Dose) (Immobility time) mg/kg (s) ± SEM Kontrol 121,9 ± 4,3 100 (Control) Amntdyn 10 97,3 ± 2,3* 79,8 Amntdyn 20 54,1 ± 8,2* 44,4 Fluoksetyn 20 77,0 ± 6,1* 63,2 Moklobemid 10 84,6 ± 9,2* 69,4 (Moclobemide) Amntdyn 10 72,8 ± 7,4* 59,7 Fluoksetyn 20 8,6 ± 1,8* b 7,1 Amntdyn 20 Fluoksetyn 20 Amntdyn 20 26,1 ± 4,5* c 21,4 Moklobemid 10 (Moclobemide) * p 0,05 w porównniu do kontroli. p 0,05 w porównniu do odpowiedniej mntdyny. b p 0,05 w porównniu do fluoksetyny. c p 0,05 w porównniu do moklobemidu. * p 0.05 compred to control. p 0.05 compred to respective mntdine. b p 0.05 compred to fluoxetine. c p 0.05 compred to moclobemide. receptor sigm 1 [15]. Nie wydje się, by skróce nie czsu bezruchu było skutkiem pobudzeni k tywności ruchowej, gdyż nie obserwowno tkie go efektu po dwkch mntdyny zstosownych w bdnich [16, 17]. W bdnich interkcji, po łącznym podniu mntdyny z fluoksetyną i moklobemidem, stwierdzono znczne skrócenie czsu bezruchu myszy był istotnie krótszy od czsu pływni myszy, którym podwno mntdynę i leki prze ciwdepresyjne smodzielnie. Uzyskne wyniki potwierdzją wcześniejsze doniesieni o syner gicznym dziłniu mntdyny z lekmi przeciw depresyjnymi. Tego typu interkcje stwierdzili Mj et l. [16] orz Rogoż et l. [17] bdjąc n szczurch wpływ mntdyny n ktywność imi prminy, fluoksetyny i wenlfksyny. Stwierdzony synergizm wynik prwdopo dobnie z różnych mechnizmów leżących u podło ż dziłni przeciwdepresyjnego bdnych w te

4 538 M. RUTKOWSKA, I. MIERNIK Tbel 2. Wpływ mntdyny n ktywność fluoksetyny w teście z L 5 HTP Tble 2. The effect of mntdine on the ctivity of fluo xetine in the 5 HTP test Dwk Liczb rekcji % (Dose) potrząsni głową mg/kg (Number of hed twitches responses) ± SEM Kontrol 3,20 ± 0, (Control) Amntdyn 10 3,63 ± 0,80 113,3 Amntdyn 20 3,13 ± 0,60 97,7 Fluoksetyn 40 14,90 ± 1,60* 465,6 Amntdyn 10 13,40 ± 1,60* 418,7 Fluoksetyn 40 Amntdyn 20 14,88 ± 1,90* 464,8 Fluoksetyn 40 * p 0,05 w porównniu do kontroli. p 0,05 w porównniu do odpowiedniej mntdyny. * p 0.05 compred to control. p 0.05 compred to respective mntdine. ście pływni leków. Dziłnie fluoksetyny jest skutkiem pośredniej stymulcji receptor serotoni nergicznego 5 HT 2C [18], moklobemid, hmując MAO A, pobudz przekźnictwo nordrenergicz ne i serotoninergiczne. Efekty te są nsilne przez blokdę receptor NMDA wywołną podniem mntdyny [13, 14]. W teście z L 5 HTP, służącym do oceny leków przeciwdepresyjnych o serotoninergicznym me chnizmie dziłni, mntdyn był niektywn i nie wpływł w sposób istotny n dziłnie fluo ksetyny. Rekcj potrząsni głową wywoływn przez L 5 HTP jest skutkiem pobudzeni recepto r 5 HT 2A [19], nsilją ją leki pobudzjące prze kźnictwo serotoninergiczne. Bdni neurochemiczne wskzują, że mnt dyn stymuluje przekźnictwo serotoninergiczne, efekt ten pojwi się jednkże po zstosowniu większych dwek (> 50 mg/kg). W teście stosow no dwkę 20 mg/kg, co może tłumczyć brk wpływu mntdyny n rekcję potrząsni głową. Wydje się jednk, że powinowctwo mnt dyny do struktur serotoninergicznych może mieć istotne znczenie w sytucji jednoczesnego zsto sowni selektywnego inhibitor wychwytu sero toniny. W teście z L 5 HTP łączne podnie mn tdyny z fluoksetyną nie zmieniło co prwd n tężeni rekcji potrząsni głową, spowodowło jednk wystąpienie innych objwów zespołu sero toninowego, chrkterystycznych dl stymulcji receptor 5 HT 1A [19]. Podsumowując wyniki przeprowdzonych b dń, możn stwierdzić, że mntdyn m włści wości przeciwdepresyjne. Nsil też dziłnie ty powych leków przeciwdepresyjych, co może być wykorzystne w leczeniu skojrzonym depresji le koopornej. Piśmiennictwo [1] Pilc A, Bijk M, Nowk G: Perspektywy bdń nd lekmi przeciwdepresyjnymi. W: Neuropsychofrmkolo gi dziś i jutro. Red. Bijk M, Lsoń W, Instytut Frmkologii PAN, Krków 2000, [2] Nowk G: Czy osłbienie trnsmisji glutminergicznej jest efektem dziłni leków przeciwdepresyjnych? Frm Pol 2000, 56, [3] Nowk G, Pilc A: Wszystkie drogi prowdzą do NMDA, czyli mechnizm dziłni LPD w świetle njnowszych bdń. Frm Pol 2000, 56, [4] Skolnick P: Antidepressnts for the new millennium. Eur J Phrmcol 1999, 375, [5] Dnysz W, Frnkiewicz T, Prsons ChG: Receptory glutminergiczne. W: Receptory: struktur, chrkterysty k, funkcj. Red. Nowk JZ, Zwilsk JB, PZWL, Wrszw 1997, [6] Ferszt R, Kuhl KP, Bode L, Severus EW, Winzer B, Berghofer A, Beelitz G, Brodhun B, Muller Oerlinghu sen B, Ludwig H: Amntdine revisited: n open tril of mntdine sulfte tretment in chroniclly depressed ptients with Born disese virus infection. Phrmcopsychitry 1999, 19, [7] Huber TJ, Dietrich DE, Emrich HM: Possible use of mntdine in depression. Phrmcopsychitry 1999, 32, [8] Stryjer R, Strous RD, Shked G, Br F, Feldmn B, Kotler M, Polk L, Rosenzcwig S, Weizmn A: Amn tdine s ugmenttion therpy in the mngement of tretment resistnt depression. Int Clin Psychophrmcol 2003,18, [9] Koszewsk I: Wybrne frmkologiczne metody potencjlizcji LPD. Frmkoter Psychit Neurol 2000, [10] Lndowski J: Leczenie skojrzone depresji. Frmkoter Psychit Neurol 1999, 2, [11] Porsolt RD, Anton G, Blvet N, Jlfre M: Behviorl despir in rts, new model sensitive to ntidepressnt tretments. Eur J Phrmcol 1978, 47, [12] Moryl E, Dnysz W, Quck G: Potentil ntidepressive properties of mntdine, memntine nd bifemelne. Phrmcol Toxicol 1993, 72,

5 Interkcj mntdyny z fluoksetyną i moklobemidem 539 [13] Dnysz W, Prsons CG, Kornhuber J, Schmidt WJ, Quck G: Amino dmntnes s NMDA receptor nt gonists nd ntiprkinsonin gents preclinicl studies. Neurosci Biobehv Rev 1997, 21, [14] Prsons CG, Dnysz W, Brtmnn A, Spielmnns P, Frnkiewicz T, Hesselink M, Eilbcher B, Quck G: Amino lkyl cyclohexnes re novel uncompetitive NMDA receptor ntgonists with strong voltge dependency nd fst blocking kinetics; in vitro nd in vivo chrcteriztion. Neurophrmcology 1999, 38, [15] Kornhuber J, Schoppmeyer K, Riederer P: Affinity of 1 minodmntnes for the sigm binding site in post mortem humn frontl cortex. Neurosci Lett 1993, 163, [16] Mj J, Rogoż Z: Synergistic effect of mntdine nd imiprmine in the forced swimming test. Pol J Phrmcol 2000, 51, [17] Rogoż Z, Skuz G, Mj J, Dnysz W: Synergistic effect of uncompetitive NMDA receptor ntgonists nd n tidepressnt drugs in the forced swimming test in rts. Neurophrmcology 2002, 42, [18] Clenet F, De Vos A, Bourtin M: Involvement of 5 HT 2C receptors in the nti immobility effects of ntidepres snts in the forced swimming test in mice. Eur Neuropsychophrmcology 2001, 11, [19] Chojnck Wójcik E: 5 hydroxytryptmine in the centrl nervous system. Pol J Phrmcol 1995, 3, Adres do korespondencji: Mri Rutkowsk Ktedr i Zkłd Frmkologii AM ul. Mikulicz Rdeckiego Wrocłw Prc wpłynęł do Redkcji: r. Po recenzji: r. Zkceptowno do druku: r. Received: Revised: Accepted: