KLINIKA NOWOTWORÓW PŁUCA I PIERSI ZASTOSOWANIE MARKERÓW NOWOTWOROWYCH

Transkrypt

1 1 KLINIKA NOWOTWORÓW PŁUCA I PIERSI ZASTOSOWANIE MARKERÓW NOWOTWOROWYCH WYKONANO W RAMACH NARODOWEGO GRANTU: MODYFIKACJA I WDROŻENIE PROGRAMU NAUCZANIA ONKOLOGII W POLSKICH UCZELNIACH MEDYCZNYCH PRZYGOTOWANO W KATEDRZE ONKOLOGII AKADEMII MEDYCZNEJ, WROCŁAW 2008 r.

2 2 RAK PIERSI

3 3 RAK PIERSI Jest najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet.

4 4 EPIDEMIOLOGIA Stanowi ponad nowotwory złośliwe. 20% zachorowań na Obserwowany jest wzrost liczby zachorowań. rocznie stwierdza się ponad nowych zachorowań i zgonów z powodu raka piersi.

5 5 ETIOLOGIA Czynniki zwiększające ryzyko rozwoju raka piersi: Wiek (istotny wzrost zachorowań po 50 rż.) Czynniki hormonalne: wczesna pierwsza miesiączka późna menopauza kobiety które nie rodziły Egzogenne hormony płciowe (długotrwała hormonoterapia zastępcza)

6 6 ETIOLOGIA Czynniki zwiększające ryzyko rozwoju raka piersi: Promieniowanie jonizujące Dieta bogata w tłuszcze zwierzęce Alkohol

7 7 ETIOLOGIA Czynniki zwiększające ryzyko rozwoju raka piersi: Rak piersi w wywiadzie (3x wzrost ryzyka wystąpienia raka w drugiej piersi). Obciążenie rodzinne (ryzyko wzrasta wraz z liczbą chorych krewnych, przedmenopauzalnego wieku wystąpienia raka lub raka jajnika). Czynniki dziedziczne (około 5% uwarunkowane genetycznie mutacje genów BRCA1 i BRCA2)

8 8 DZIEDZICZNY RAK PIERSI LUB JAJNIKA - KRYTERIUM RODOWODOWO KLINICZNE Diagnoza definitywna przynajmniej 3 krewnych dotkniętych rakiem piersi/jajnika w dowolnym wieku Diagnoza z dużym prawdopodobieństwem 2 raki piersi lub jajnika wśród krewnych I (lub II przez mężczyznę) 1 rak piersi i 1 rak jajnika wśród krewnych I (lub II przez mężczyznę)

9 DZIEDZICZNY RAK PIERSI LUB JAJNIKA - KRYTERIUM RODOWODOWO KLINICZNE Diagnoza z dużym prawdopodobieństwem: rak piersi poniżej 40 rż. obustronny rak piersi (jeden w wieku <50rż) rak piersi rdzeniasty lub atypowy rdzeniasty rak piersi i jajnika u tej samej osoby rak piersi u mężczyzny rak jajnika w wieku lat, w stopniu G3 i/lub III lub IV klinicznym rak jajnika w wieku lat, w stopniu G1/2 i/lub I lub II klinicznym 9

10 MUTACJA BRCA1 U nosicielek genu BRCA1 istnieje: 50-80% ryzyko rozwoju raka piersi 40% ryzyko rozwoju raka jajnika około 10% ryzyko raka jajowodu i otrzewnej Średni wiek zdiagnozowania raka piersi lat Średni wiek zdiagnozowania raka jajnika 54 lata Cechują się szybkim rozwojem w 90% rak piersi jest w stopniu G3, ER -, a rak jajnika w III/IV st. FIGO 10

11 MUTACJA BRCA2 U nosicielek genu BRCA2 istnieje: 31-56% ryzyko rozwoju raka piersi 11-27% ryzyko rozwoju raka jajnika Średni wiek zdiagnozowania raka piersi u kobiet 52 lata Średni wiek zdiagnozowania raka piersi u mężczyzn 53 lata Średni wiek zdiagnozowania raka jajnika 62 lata 11

12 BRCAX 12 U 30% rodzin z rozpoznanymi definitywnie zespołami Dziedzicznego Raka Piersi, Dziedzicznego Raka Piersi i Jajnika, oraz u 40% z zespołem Dziedzicznego Raka Jajnika nie wykrywa się mutacji genów BRCA1 i BRCA2. W pojedynczych przypadkach można rozpoznać zespół Li-Fraumeni (p53), chorobę Cowdena (PTEN), HNPCC (MSH2, MLH1), heterozygotyczne nosicielstwo mutacji genu ATM (ataksja teleangiektazja)

13 POSTĘPOWANIE PROFILAKTYKA 13 przeciwwskazana doustna antykoncepcja przy mutacji BRCA1 do 25rż. (stosowanie przez 5 lat zwiększa ryzyko r. piersi o 35%), ale o 50% zmniejszają ryzyko r. jajnika stosowanie w późniejszym wieku. hormonalna terapia zastępcza w rodzinach z obciążonym wywiadem w kierunku r. piersi 3 krotny wzrost zachorowania. karmienie piersią u nosicielek BRCA1 karmienie przez 18 m-cy redukuje ryzyko r.p. o 50% czyli z 50-80% do 25-40% chemoprewencja Tamoxifen redukuje ryzyko o 50%, selen Mastektomia, adneksektomia W pojedynczych przypadkach można rozpoznać zespół LiFraumeni (p53), chorobę Cowdena (PTEN), HNPCC (MSH2, MLH1), heterozygotyczne nosicielstwo mutacji genu ATM (ataksja teleangiektazja)

14 14 BADANIA KONTROLNE Samokontrola od 20 rż, Usg od 25 rż, Rezonans Magnetyczny od rż, Mammografia od 35 rż usg dopochwowe i Ca125 od rż badania 5 lat wcześniej niż najwcześniejsze zachorowanie w rodzinie Nawet w prawidłowo prowadzonych badaniach tylko u 10 % rozpoznaje się raka piersi lub raka jajnika w I zaawansowania

15 15 OBJAWY KLINICZNE Początkowo przebiega bezobjawowo Rozpoznawany przypadkiem jako twardy guzek w piersi Coraz częściej rozpoznawany w stadium przedklinicznym, dzięki badaniom obrazowym

16 16 OBJAWY KLINICZNE Guz najczęstszy objaw Zmiana w obrębie brodawki Zmiany skórne Zmiana kształtu piersi Powiększenie węzłów chłonnych Ból (pojawia się późno, wczesne postaci nie dają dolegliwości bólowych) Zapalenie

17 GUZ Najczęstszy objaw. Zwykle dopiero wyczuwalny przy palpacji przez powłoki. Istotne: wielkość, położenie, konsystencja, ruchomość względem podłoża i skóry, wygląd skóry nad guzem, ból. 17

18 ZMIANY W OBRĘBIE BRODAWKI Wciągnięcie brodawki. U części kobiet wynika nie z choroby, ale niedorozwoju przewodów wyprowadzających. 18

19 ZMIANY W OBRĘBIE BRODAWKI Owrzodzenie brodawki. Charakter nadżerki lub wyprysku typowe dla raka Pageta. Rozpoznanie po badaniu histopatologicznym wycinka ze zmiany. 19

20 ZMIANY W OBRĘBIE BRODAWKI Wyciek z brodawki. Nie jest typowe dla raka piersi. Towarzyszy rakowi w kilku procentach przypadków. 20

21 21 ZMIANY SKÓRNE Wciągnięcie skóry nad guzem. Objaw często towarzyszący rakowi piersi.

22 22 ZMIANY SKÓRNE Owrzodzenie i naciek skóry. Objaw zaawansowane go raka piersi. Skóra jest twarda, pogrubiała i często zaczerwieniona.

23 23 ZMIANY SKÓRNE Guzki satelitarne. Drobne guzki w skórze klatki piersiowej przerzuty do skóry. Świadczy o dużym zaawansowaniu. Po leczeniu o nawrocie choroby.

24 24 ZMIANY SKÓRNE Skórka pomarańczy. Zaczopowanie komórkami nowotworowymi naczyń limfatycznych w piersi obrzęk skóry. Częsty objaw raka zapalnego.

25 25 ZMIANA KSZTAŁTU PIERSI Oglądaniem można zauważyć zmianę kształtu piersi.

26 26 POWIĘKSZENIE WĘZŁÓW CHŁONNYCH Najczęściej węzły chłonne pachowe po stronie guza Przerzuty do węzłów chłonnych nadobojczykowych duże zaawansowanie regionalne Po leczeniu powiększenie węzłów chłonnych może być objawem nawrotu choroby

27 27 POSTAĆ ZAPALNA RAKA PIERSI Obrzęk, zaczerwienienie skóry, zwiększone ucieplenie piersi, guz może nie być wyczuwalny.

28 28 ROZPOZNANIE Wywiad lekarski: Ginekologiczny Hormonoterapia Choroby piersi i innych narządów Wywiad rodzinny Badanie przedmiotowe: Oglądanie Badanie palpacyjne piersi i węzłów chłonnych

29 29 BADANIA OBRAZOWE Mammografia - Podstawowa metoda w badaniach przesiewowych. Ultrasonografia jest mniej czuła i mniej swoista od mammografii. Dobrze rozróżnia zmiany torbielowate od litych. Kobiety młode gęste utkanie gruczołowe. Bezpieczna w ciąży. Galaktografia badanie kontrastowe przewodów mlecznych, w diagnostyce raka minimalne znaczenie. Rezonans magnetyczny czuły i bezpieczny.

30 30 BADANIA PRZESIEWOWE Mammografia wykonywana u kobiet między rokiem życia, co 2-3 lata. Powoduje 30% zmniejszenie umieralności na raka piersi. Skyning w wieku lat niewielka korzyść. Należy prowadzić gdy istnieją czynniki ryzyka. Mogą być prowadzone tylko przez wyspecjalizowane ośrodki.

31 31 MAMMOGRAFIA Mammografia wykonywana w 2 projekcjach skośnej i pionowej. Zawsze obu piersi. Niepokojące - okrągłe przejaśnienia o nierównych brzegach i gwiazdkowatych wypustkach, oraz mikrozwapnienia.

32 32 ZALECENIA Samobadanie od 20 roku życia - raz na miesiąc, po ustąpieniu krwawienia. Palpacyjne badanie lekarskie raz na rok Mammografia wykonywana u kobiet od 40? lub rokiem życia, co 2-3 lata.

33 33 BADANIA MIKROSKOPOWE Badanie cytologiczne Biopsja aspiracyjna cienkoigłowa, gdy guz nie jest wyczuwalny pod nadzorem usg lub mammografii Rozmaz wycieku z brodawki Badanie histopatologiczne podstawa rozpoznania raka piersi Biopsja gruboigłowa (między innymi biopsja mammotomiczna) Biopsja chirurgiczna (albo wycinek, albo cały guz)

34 ROZPOZNANIE HISTOPATOLOGICZNE Raki nienaciekające Raki naciekające 34

35 35 ZMIANY PRZEDNOWOTWOROWE Choroby łagodne przebiegające z rozrostem atypowym: Hyperplasia ductalis atypica Hyperplasia ductalis atypica

36 RAKI NIENACIEKAJĄCE Carcinoma ductale in situ (przedinwazyjny rak przewodowy) Carcinoma lobulare in situ (przedinwazyjny rak zrazikowy) 36

37 RAKI NACIEKAJĄCE Carcinoma ductale infiltrans (rak przewodowy) NOS raki niesklasyfikowane Postaci specjalne: Rak śluzowy Rak rdzeniasty Rak brodawkowaty Rak cewkowy Carcinoma lobulare infiltrans (rak zrazikowy) 37

38 38 ROKOWANIE W ZALEŻNOŚCI OD ROZPOZNANIA PATOMORFOLOGICZNEGO Najlepsze rokowanie w przypadku rakaprzedinwazyjnego nie daje przerzutów. Dobre w postaciach specjalnych. W raku zrazikowym zbliżone do raka przewodowego.

39 39 DROGI SZERZENIA SIĘ RAKA PIERSI Bezpośrednie naciekanie okolicznych tkanek Droga chłonna Droga krwionośna

40 40 SZERZENIE SIĘ LOKOREGIONALNE Wzrost guza pierwotnego cecha T (T4 naciek skóry lub ściany klatki piersiowej) Pojawienie się przerzutów do węzłów chłonnych cecha N

41 41 PRZERZUTY DROGĄ CHŁONNĄ Węzły chłonne pachowe zbierają chłonkę głównie z kwadrantów zewnętrznych piersi i ogona Spence a. Węzły przymostkowe położone wzdłuż t. piersiowej wewnętrznej niedostępne badaniu klinicznemu zbierają chłonkę z kwadrantów wewnętrznych. Węzły nadobojczykowe zajęcie ich świadczy o bardzo dużym zaawansowaniu regionalnym cecha N3

42 PRZERZUTY KRWIONOŚNE Cecha M+. Rak piersi charakteryzuje się dużą skłonnością do rozsiewu drogą naczyń krwionośnych. Przerzuty mogą lokalizować się w każdym narządzie. Najczęstsze lokalizacje: Kości Wątroba Płuca Centralny układ nerwowy 42

43 43 DIAGNOSTYKA Po ustaleniu rozpoznania raka piersi, przed podjęciem decyzji terapeutycznej konieczne są informacje o wyniku badania: Mammografia Badania krwi morfologia, biochemia Rtg klatki piersiowej Usg jamy brzusznej Dodatkowo w zależności od zaawansowania scyntygrafia kośćca, biopsja szpiku

44 PODSTAWOWE CZYNNIKI ROKOWNICZE Stopień zaawansowania nowotworu Liczba zajętych węzłów chłonnych Wielkość guza Typ histopatologiczny i stopień złośliwości guza Stopień ekspresji receptorów estrogenowych (ER) i progesteronowych (PgR) Stopień ekspresji HER 2 Wiek i stan menopauzalny Zajęcie przestrzeni naczyń chłonnych i krwionośnych 44

45 LECZENIE RAKA PIERSI Leczenie ma charakter skojarzony. Metody leczenia loko-regionalnego: Chirurgia Radioterapia Wielkość guza Metody leczenia ogólnoustrojowego: Chemioterapia Hormonoterapia 45

46 46 CHIRURGIA Jest podstawową metodą leczenia. Ma zastosowanie jako zabieg: Diagnostyczny Leczniczy radykalny Paliatywny Odtwórczy

47 47 CHIRURGICZNE ZABIEGI DIAGNOSTYCZNE Mają na celu pobranie tkanki do badania histopatolgicznego. Wycięcie fragmentu lub całego guza. Biopsja węzła wartowniczego. Wycięcie łatwo dostępnych zmian przerzutowych.

48 48 LECZENIE CHIRURGICZNE Amputacja prosta Amputacja podskórna Zmodyfikowana radykalna amputacja piersi według Maddena Zmodyfikowana radykalna amputacja piersi według Pateya Zmodyfikowana radykalna amputacja piersi według Halsteda Zabieg oszczędzający (tumorektomia, kwadrantektomia)

49 49 AMPUTACJA PROSTA Usunięcie piersi z powięzią mięśnia piersiowego większego. Wskazania: Wieloogniskowy rak wewnątrzprzewodowy Mięsak piersi Nawrót miejscowy po leczeniu oszczędzającym Zaawansowana choroba zabieg paliatywny

50 50 AMPUTACJA PODSKÓRNA Forma amputacji prostej pozostawienie skóry, otoczki i brodawki. Przygotowanie do zabiegu odtwórczego. Wskazania: Rozległe zmiany przednowotworowe atypowe Mutacje w genach BRCA1 i BRCA2

51 51 ZMODYFIKOWANA AMPUTACJA METODĄ MADDENA Najczęściej wykonywany zabieg chirurgiczny. Przeciwwskazania III i IV stopień choroby.

52 ZMODYFIKOWANA AMPUTACJA METODĄ MADDENA Wycięcie gruczołu piersiowego wraz z powięzią mięśnia piersiowego większego i węzłami chłonnymi dołu pachowego w jednym bloku. 52

53 53 AMPUTACJA PATEYA I HALSTEDA Operacja Pateya różni się od operacji Maddena usunięciem mięśnia piersiowego mniejszego Operacja Halsteda usunięciem mięśnia piersiowego większego

54 54 LECZENIE OSZCZĘDZAJĄCE Możliwe dzięki skojarzeniu chirurgii i radioterapii. Efekt odległy taki sam jak po mastektomii. Wskazania: Guz mniejszy niż 3 cm, pojedyncze ruchome węzły chłonne (cecha do cn1).

55 55 LECZENIE OSZCZĘDZAJĄCE Kwadrantektomianiekoniecznie oznacza usunięcie ¼ piersi, wycięcie guza z co najmniej 2 cm marginesem, i z węzłami chłonnymi pachy Tumorektomia wycięcie guza z marginesem 1 cm i z węzłami pachy. Węzeł wartowniczy?

56 56 ZABIEGI ODTWÓRCZE Wskazania najczęściej psychologiczne, może być przeprowadzone u kobiet po amputacji piersi. Zabiegi typu wszczepienia endoprotezy, zastosowania płatów wyspowych lub wolnych płatów skórno - mięśniowych. Przeciwwskazania: Uogólniony proces chorobowy Przeciwwskazania medyczne do zabiegu operacyjnego

57 57 RADIOTERAPIA Stosowana jako metoda leczenia radykalnego w skojarzeniu z chirurgią, oraz metoda leczenia paliatywnego w zaawansowanych przypadkach. W skojarzeniu z chirurgią: Jako stały element w leczeniu oszczędzjącym Jako leczenie uzupełniające po amputacji piersi, gdy istnieje duże ryzyko nawrotu choroby.

58 58 LECZENIE OSZCZĘDZAJĄCE ROLA RADIOTERAPII Radioterapia zawsze stanowi integralną część leczenia oszczędzającego pierś.

59 59 LECZENIE OSZCZĘDZAJĄCE ROLA RADIOTERAPII Przeciwwskazania do BCT: Rak wieloogniskowy Ciąża Rak obustronny Nawrót po leczeniu oszczędzającym Lokalizacja zabrodawkowa Brak możliwego dobrego efektu kosmetycznego.

60 60 RADIOTERAPIA PO AMPUTACJI PIERSI Wskazania duże ryzyko nawrotu lokoregionalnego choroby - Duży guz, Mały margines zdrowych tkanek, Zajęcie więcej niż 3 węzłów chłonnych.

61 61 RADIOTERAPIA PALIATYWNA Stosowana w zaawansowanych stadiach choroby najczęściej z powodu przerzutów do kości lub OUN. Również przy nawrocie miejscowym i zaawansowanych nieoperacyjnych guzach piersi.

62 62 POWIKŁANIA PO LECZENIU Najczęstszym powikłaniem po operacji, którego częstość i nasilenie zwiększa radioterapia jest obrzęk ręki po stronie leczonej (lymphoedema). Możliwość ograniczenia poprzez stosowanie biopsji węzła wartownika, zamiast limfangiektomii pachowej.

63 63 LECZENIE SYSTEMOWE Większość kobiet chorych na rak piersi umiera z powodu przerzutów odległych. Rak piersi jest chorobą ogólnoustrojową. Leczenie systemowe stosowane jest jako: Leczenie neoadjuwantowe (przedoperacyjne, indukcyjne) Leczenie adjuwantowe (pooperayjne, uzupełniające) Leczenie paliatywne (u pacjentek z rozsiewem choroby nowotworowej)

64 64 LECZENIE NEOADJUWANTOWE W sytuacji gdy z powodu dużego zaawansowania lokoregionalnego nie można przeprowadzić zabiegu operacyjnego lub bardzo złośliwy nowotwór, o szybkim przebiegu (nie ma przerzutów odległych). Cel umożliwić zabieg operacyjny (zmniejszenie guza i przerzutów w węzłach chłonnych), poprawa wyników leczenia.

65 65 LECZENIE ADJUWANTOWE Na podstawie pooperacyjnego wyniku histopatologicznego niekorzystne czynniki rokownicze. Cel poprawa wyników leczenia.

66 66 CHEMIOTERAPIA Na podstawie pooperacyjnego wyniku histopatologicznego niekorzystne czynniki rokownicze (wielkość guza, zajęcie węzłów chłonnych, stan receptorów, wiek, stan hormonalny). Prawie zawsze programy wielolekowe polichemioterapia (CMF, programy oparte o antracykliny, taksany).

67 67 HORMONOTERAPIA Rak piersi jest nowotworem hormonozależnym, reaguje na bodźce hormonalne głównie estrogeny. Wdrażana w przypadku obecności receptorów estrogenowych i progesteronowych najistotniejszy czynnik predykcyjny. Zablokowanie receptorów. Podstawowy lek tamoksyfen.

68 68 RAK PIERSI U MĘŻCZYZN Stanowi poniżej 0,5% wszystkich raków piersi. Standardem jest operacja Maddena. Leczenie uzupełniające według wskazań.

69 69 PRZEŻYCIA 5-LETNIE Obserwowany jest wzrost odsetka przeżyć 5 letnich. W województwie dolnośląskim wyniósł on w latach ,9%. Odsetek przeżyć zależy od wielu czynników. 10 letnie przeżycia u kobiet z małymi guzami bez przerzutów w węzłach chłonnych wynoszą 75-80% i spadają do 30-40% gdy zajęte są co najmniej 4 węzły chłonne.

70 70 RAK PŁUCA

71 71 RAK PŁUCA Najczęstszy nowotwór złośliwy u mężczyzn.

72 72 EPIDEMIOLOGIA U mężczyzn stanowi około 27% rozpoznań nowotworów złośliwych. U kobiet stanowi około 8% rozpoznań nowotworów złośliwych. Rocznie rozpoznaje się w Polsce około nowych zachorowań i stwierdza tyle samo zgonów. Częstość rozpoznań wzrasta po 40 roku życia. Szczyt zachorowań około 70 roku życia.

73 73 ETIOLOGIA Nawyk kulturowy palenie tytoniu. Czynnik środowiskowy radon. Czynniki chemiczne azbest, chrom, nikiel, ołów, arsen, benzydyna, CHME, BCME, chlorek winylu, węglowodory aromatyczne. Polimorfizm genów metabolizm karcynogenów i naprawa DNA.

74 74 PALENIE TYTONIU Dym tytoniowy zawiera ponad 300 substancji chemicznych z czego 40 to uznane karcynogeny. Powoduje 80-90% zachorowań na raka płuca. Ryzyko wzrasta wraz z ilością wypalanych papierosów, latami palenia, wczesnym wiekiem rozpoczęcia palenia, jakością papierosów. Bierne palenie 25% raków płuca u niepalących. Pomoc preparaty z nikotyną, varenicline, bupropion SR.

75 75 PROFILAKTYKA Tylko rzucenie palenia. Brak badań skryningowych. Nie udowodniono wpływu corocznych badań rtg klatki piersiowej, cytologii, tomografii komputerowej na umieralność z powodu raka płuca.

76 76 ROZWÓJ RAKA PŁUCA Różnie długo wzrasta w miąższu płuca lub ścianie oskrzela zanim pojawią się dolegliwości. Inwazja naczyń chłonnych i krwionośnych przerzuty. Najczęściej przerzuty chłonne poprzedzają pojawienie się rozsiewu krwiopochodnego.

77 77 OBJAWY RAKA PŁUCA Wczesny rak płuca jest najczęściej bezobjawowy - Rozpoznawany jest przypadkiem. Płuco idealne środowisko do długiego rozwoju bezobjawowego nowotworu.

78 78 OBJAWY RAKA PŁUCA Wczesny rak może powodować: Kaszel lub zmiana charakteru kaszlu najczęstszy objaw Krwioplucie wskazanie do bronchoskopii Nawracające stany zapalne płuc zaburzenia wentylacji Płatowe zapalenie płuc

79 79 OBJAWY RAKA PŁUCA O zaawansowaniu raka może świadczyć: Ból Duszność Chrypka porażenie nerwu krtaniowego zwrotnego Problemy z połykaniem Zespół żyły głównej górnej Guz szczytu płuca porażenie splotu barkowego, zespół Hornera, bóle

80 OBJAWY RAKA PŁUCA Objawy spowodowane przerzutami odległymi: U 30% chorych pierwszy objaw. Mogą pojawić się w każdym narządzie objawy typowe dla zajętej lokalizacji. Najczęstsze lokalizacje: Kości Wątroba Mózg Płuca Nadnercza Szpik kostny 80

81 ZESPOŁY PARANOWOTWOROWE Zespoły paraneoplastyczne są skutkiem wytwarzania przez nowotwór hormonów lub cytokin. Mogą pojawić się przed innymi dolegliwościami. Osłabienie Spadek masy ciała Hiperkalcemia (parathormon) lub hipokalcemia (kalcytonina) Zespół Cushinga Encefalopatia, neuropatie, miopatie Aplazja szpiku Osteoartropatia przerostowa, rogowacenie ciemne 81

82 DIAGNOSTYKA Wywiad lekarski Palenie tytoniu Wywiad rodzinny Wywiad zawodowy Spadek masy ciała Badanie przedmiotowe Badania obrazowe Badania laboratoryjne Badania endoskopowe i diagnostyka chirurgiczna Badania czynnościowe płuc 82

83 DIAGNOSTYKA OBRAZOWA Zdjęcie rentgenowskie w 2 projekcjach (grupa wysokiego ryzyka palacze powyżej 40 roku życia) Bezwzględne wskazania do rtg płuc: Uporczywy kaszel Nawracające zakażenia miąższu płuc Krwioplucie Tomografia komputerowa standard ocena cechy T i N Rezonans magnetyczny znaczenie uzupełniające Badanie PET-CT 83

84 DIAGNOSTYKA PATOLOGICZNA Na podstawie materiału uzyskanego drogą: Bronchoskopii guzy centralne Biopsji cienkoigłowej przez ścianę klatki piersiowej guzy obwodowe Mediastinoskopia, torakoskopia, torakotomia Badania plwociny niska czułość, ale przy złym stanie pacjenta może być alternatywą Biopsja przerzutu 84

85 DIAGNOSTYKA - OCENA CECHY M Usg lub tomografia jamy brzusznej Tomografia komputerowa lub rezonans mózgu Scyntygrafia kośćca Biopsja szpiku kostnego 85

86 OCENA STANU SPRAWNOŚCI CHOREGO 86 WHO 0 normalna aktywność bez ograniczeń. WHO 1 chory ograniczony w większych wysiłkach fizycznych, chodzący, ma objawy choroby. WHO 2 chodzący, zdolny do czynności osobistych, nie jest zdolny do pracy, spędza w łóżku do 50% dnia WHO 3 zdolny do czynności osobistych w stopniu ograniczonym, w łóżku spędza ponad 50% dnia. WHO 4 chory obłożnie leżący, wymaga stałej opieki osób trzecich.

87 KLASYFIKACJA PATOMORFOLOGICZNA Z klinicznego punktu widzenia, istotne jest rozróżnienie raka drobnokomórkowego (non-small cell lun cancer) od raka niedrobnokomórkowego (small cell lun cancer). 87

88 KLASYFIKACJA PATOMORFOLOGICZNA Rak niedrobnokomórkowy: Rak płaskonabłonkowy (carcinoma planoepitheliale) 40% Rak gruczołowy (adenocarcinoma) 30% Rak wielkokomórkowy (carcinoma macrocellulare) 10% Rak drobnokomórkowy (carcinoma microcellulare) 20% 88

89 WYBÓR METODY LECZENIA Zależy od: Rozpoznania histopatologicznego Rak drobnokomórkowy Rak niedrobnokomórkowy Stopnia zaawansowania choroby Stanu ogólnego pacjenta 89

90 OCENA STANU SPRAWNOŚCI PACJENTA 90 WHO 0 normalna aktywność pacjenta bez ograniczeń. WHO 1 - pacjent ograniczony w większych wysiłkach fizycznych, chodzący, z objawami choroby. WHO 2 - pacjent chodzący, zdolny do czynności osobistych, ale nie jest zdolny do pracy, włóżku spędza do 50% dnia. WHO 3 - zdolny do czynności osobistych w stopniu ograniczonym, spędza w łóżku ponad 50% dnia. WHO 4 - obłożnie leżący, wymaga stałej opieki osób trzecich.

91 RAK NIEDROBNOKOMÓRKOWY We wszystkich typach histologicznych leczenie jest podobne. W chwili rozpoznania, pacjenci mogą być podzieleni na 3 grupy, które odzwierciedlają zasięg choroby i możliwości stosowanego leczenia. 91

92 92 LECZENIE CHORYCH NA RAKA NIEDROBNOKOMÓRKOWEGO Pierwsza grupa pacjenci z chirurgicznie resekcyjnym guzem płuca (głównie I i II stopień TNM), jest to grupa z najlepszą prognozą. Pacjenci z resekcyjnym guzem, którzy mają medyczne przeciwwskazania do leczenia operacyjnego mogą być zakwalifikowani do radykalnej radioterapii.

93 93 LECZENIE CHORYCH NA RAKA NIEDROBNOKOMÓRKOWEGO Druga grupa pacjenci z lokalnie (T3 T4) lub regionalnie (N2 N3) zaawansowanym rakiem płuca. Ta grupa jest leczona radioterapią lub w sposób skojarzony radioterapią z chemioterapią. Wyselekcjonowani pacjenci z tej grupy mogą być leczeni z zastosowaniem chirurgii.

94 94 LECZENIE CHORYCH NA RAKA NIEDROBNOKOMÓRKOWEGO Trzecia grupa pacjenci z obecnością przerzutów odległych. Ta grupa może być leczona radioterapią lub chemioterapią z założeniem paliatywnym.

95 95 LECZENIE CHIRURGICZNE Leczenie chirurgiczne jest podstawową metodą dającą największą szansę na wyleczenie pacjenta.

96 96 LECZENIE CHIRURGICZNE Cel - doszczętne wycięcie guza pierwotnego i ewentualnych przerzutów nowotworowych w węzłach wnęki ( N1 ) i śródpiersia ( N2 )

97 97 LECZENIE CHIRURGICZNE Resekcja płata płucnego ( lobektomia ) jest złotym standardem postępowania. Zaostrzenie wskazań do pneumonektomii (R0, N2?)

98 STOPIEŃ RADYKALNOŚCI ZABIEGU R 0 - zabieg radykalny mikroskopowo R 1 - zabieg makroskopowo radykalny, ale mikroskopowo nieradykalny R 2 - zabieg makro- i mikroskopowo nieradykalny 98

99 REGIONALNE WĘZŁY CHŁONNE Cecha N1 10 Węzły wnękowe 11 Węzły międzypłatowe 12 Węzły płatowe 13 Węzły segmentarne 14 Węzły subsegmentarne Klasyfikacja węzłów chłonnych Mountain-Dresler/ ATS Chest

100 REGIONALNE WĘZŁY CHŁONNE 100 Cecha N2 1 Węzły najwyższe śródpiersia 2R Węzły przytchawicze prawe górne 2L Węzły przytchawicze lewe górne 3 Węzły przednaczyniowe, zatchawicze 4R Węzły przytchawicze prawe dolne 4L Węzły przytchawicze lewe dolne 5 Węzły aortalno płucne 6 Węzły przednie śródpiersia 7 Węzły spod rozdwojenia tchawicy 8 Węzły okołoprzełykowe 9 Węzły więzadła płucnego Klasyfikacja węzłów chłonnych Mountain-Dresler/ ATS Chest 1997

101 101 RADIOTERAPIA Radioterapia powoduje wyleczenie mniejszości i paliację u większości pacjentów.

102 RADIOTERAPIA Skojarzona z leczeniem chirurgicznym, jako leczenie uzupełniające Radykalna radioterapia Paliatywna radioterapia 102

103 RADIOTERAPIA PRZEDOPERACYJNA 103 Całkowita remisja u 1/3 pacjentów Brak wpływu na przeżycia Większa toksyczność leczenia Przydatność w guzie Pancoasta (skojarzona z chth, dawki Gy)

104 RADIOTERAPIA POOPERACYJNA 104 PORT METAANALIZA (1998) I i II stopień zaawansowania wzrost o 21% względnego ryzyka zgonu. III stopień zaawansowania brak poprawy przeżycia całkowitego, zmniejszenie odsetka nawrotów miejscowych. Redukcja przeżycia 2 letniego z 55% do 48%. PORT METAANALIZA (2006) Poprawa przeżycia w grupie N2, pogorszenie w grupie N0 i N1.

105 RADIOTERAPIA RADYKALNA 105 może być rozważana u: pacjentów z resekcyjnym guzem płuca którzy odmówili leczenia operacyjnego z medycznymi przeciwwskazaniami do operacji wybranych pacjentów z nieresekcyjnym rakiem płuca (preferowane jest leczenie skojarzone z chemioterapią)

106 RADIOTERAPIA RADYKALNA Dla pacjentów z lokalnie lub regionalnie zaawansowaną chorobą jest to standard leczenia, ale wyniki są złe. Preferowane jest leczenie skojarzone z chemioterapią. 106

107 RADIO-CHEMIOTERAPIA Niewielkie, ale znaczące wydłużenie czasu przeżycia Większa toksyczność Radiochemioterapia równoczasowa bardziej skuteczna niż sekwencyjna, ale kosztem większej toksyczności leczenia 107

108 PRZECIWWSKAZANIA DO RADIOTERAPII O ZAŁOŻENIU RADYKALNYM stopień sprawności gorszy niż 2 obecność płynu w jamie opłucnowej obecność czynnego zakażenia ubytek masy ciała powyżej 10% w ciągu ostatnich 3 miesięcy 108

109 109 RADIOTERAPIA Tomografia komputerowa dla celów planowania radioterapii.

110 110 RADIOTERAPIA Wyznaczenie obszarów do radioterapii i narządów krytycznych (miąższ płuc, przełyk, rdzeń kręgowy, serce).

111 111 RADIOTERAPIA Obliczenia w zakładzie fizyki i analiza planów leczenia. Narządy krytyczne ograniczają możliwość podania wysokiej dawki.

112 112 RADIOTERAPIA Resymulacja planu leczenia, leczenie na aparacie terapeutycznym i kontrola realizacji planu leczenia.

113 RADIOTERAPIA PALIATYWNA 113 Potencjalne korzyści muszą być większe niż ewentualne powikłania leczenia Krótki czas trwania leczenia Wysokie dawki frakcyjne Mały obszar napromieniany Łagodzenie objawów - krwioplucie, kaszel, duszność, ból w klatce piersiowej, zespół żyły głównej górnej, trudności w połykaniu, przerzuty odległe ( np. przerzuty do mózgu, kości ).

114 114 CHEMIOTERAPIA W zaawansowanych stadiach choroby chemioterapia powoduje umiarkowaną poprawę mediany przeżycia i krótkotrwałe zmniejszenie dolegliwości związanych z chorobą.

115 CHEMIOTERAPIA UZUPEŁNIAJĄCA ADIUWANTOWA W ostatnim okresie radykalna zmiana. Kilka badań randomizowanych wykazało pozytywny wpływ na przeżycia w przypadku radykalnie zoperowanych pacjentów. Zastosowanie cecha pn1 i pn2. 115

116 116 CHEMIOTERAPIA NEOADJUWANTOWA Na podstawie wyników kontrolowanych badań klinicznych poprawia wyniki leczenia w stopniu III (stosowana w skojarzeniu z chirurgią, jak również w schematach z radioterapią). Badanie BLOT pozytywny wpływ również w II stopniu.

117 117 CHEMIOTERAPIA PALIATYWNA Wyniki badań randomizowanych wskazują, że chemioterapia powoduje umiarkowaną poprawę przeżyć w porównaniu do najlepszego leczenia podtrzymującego, u pacjentów z nieoperacyjnym rakiem w stopniu IIIB i IV, dotyczy to głównie pacjentów w dobrym stanie ogólnym (0 lub 1 WHO), bez znaczącego ubytku masy ciała.

118 PRZEŻYCIA 5-LETNIE 118 W Polsce w postaci operacyjnej diagnozowanych jest około 15% chorych. W postaci nieoperacyjnej około 85% pacjentów (około 50% diagnozowana jest w rozsiewie). Przeżycia 5 letnie wynoszą odpowiednio 15% i 3%. Mniej niż 10% pacjentów przeżywa 5 lat od chwili rozpoznania choroby.

119 119 RAK DROBNOKOMÓRKOWY Bardzo szybki przebieg kliniczny Wcześnie pojawiają się przerzuty poza klatkę piersiową U około 70% pacjentów w chwili diagnozowania stwierdza się rozsiew choroby Jest bardzo wrażliwy na chemioterapię

120 120 RAK DROBNOKOMÓRKOWY Bardzo szybki przebieg kliniczny Wcześnie pojawiają się przerzuty poza klatkę piersiową U około 70% pacjentów w chwili diagnozowania stwierdza się rozsiew choroby Jest bardzo wrażliwy na chemioterapię

121 121 RAK DROBNOKOMÓRKOWY Podział na dwa stopnie zaawansowania: LD (limited disease) postać ograniczona do jednej połowy klatki piersiowej, w. Chłonne łącznie z nadobojczykowymi po stronie przeciwnej, płyn w jamie opłucnej po stronie guza, zespół żyły głównej górnej ED (extensive disease) postać rozległa w SCLC

122 122 CHEMIOTERAPIA Postać ograniczona - rekomendowana jest chemioterapia w skojarzeniu z radioterapią Postać rozległa - chemioterapia stosowana samodzielnie Pomimo początkowej dobrej odpowiedzi, u większości pacjentów, dochodzi do nawrotu choroby i zgonu

123 123 POSTAĆ OGRANICZONA CHEMIOTERAPIA Chemioterapia - podstawowa metoda leczenia Obecnie stosowane programy dają odsetek odpowiedzi rzędu 65 90% W tym u 45 75% pacjentów całkowita remisja (CR) Najczęściej zalecany schemat cisplatyna i etopozyd, zwłaszcza przy równoczasowej radiochemioterapii

124 124 POSTAĆ OGRANICZONA RADIOTERAPIA Napromienianie klatki piersiowej u chorych z postacią ograniczoną: Poprawa przeżyć 2 letnich o 5 7% 30% redukcja nawrotów miejscowych Przesłanki teoretyczne: Masa guza pierwotnego jest większa niż innych ognisk Wznowy najczęściej w obrębie klatki piersiowej tam gdzie największe ogniska npl (po samej chth w 80% nawrót lokalny) Niektóre chemiooporne komórki są promieniowrażliwe

125 125 POSTAĆ OGRANICZONA RADIOTERAPIA Napromienianie klatki piersiowej u chorych z postacią ograniczoną: Nieznaczny, ale istotny wzrost odsetka długotrwałych przeżyć Dawka Gy/2 Gy lub 45 Gy przy 2x dziennym frakcjonowaniu po 1,5 Gy Zalecane wczesne rozpoczęcie napromieniania i ewentualna hiperfrakcjonacja dawki (optymalny schemat Turissi obejmujący jednoczasową chemioterapię z radioterapią - 5 letnie przeżycie 26%)

126 126 POSTAĆ OGRANICZONA LECZENIE CHIRURGICZNE Ma ograniczone zastosowanie: U nielicznych (<5%) pacjentów z postacią ograniczoną choroby Ocenionych w skali TNM jako I stopień zaawansowania Wymaga kojarzenia z chemioterapią

127 127 POSTAĆ ROZLEGŁA Chemioterapia - podstawowa metoda leczenia. Odsetek odpowiedzi 70 85% 20 30% odsetek odpowiedzi całkowitych (CR) Radioterapia paliatywna w wybranych sytuacjach przerzuty do kości, do mózgu, zespół żyły głównej górnej

128 ELEKTYWNE NAPROMIENIANIE MÓZGOWIA - PCI OUN częsta lokalizacja przerzutów Wzrost względnej częstości przerzutów wraz z poprawą skuteczności chemioterapii Większość pacjentów z CR po leczeniu - nawrót tylko w OUN (prawie wszyscy umierają z powodu meta do mózgu) Niedostateczna przepuszczalność bariery krew mózg 128

129 ELEKTYWNE NAPROMIENIANIE MÓZGOWIA - PCI Powinno być rozważane u wszystkich pacjentów (zarówno LD jak i ED) z całkowitą i znaczną remisją zmian. Redukuje o ponad 50% ryzyko ujawnienia meta do CUN. Ponad to u pacjentów z CR poprawia 3 letnie przeżycie całkowite z 15 do 21% PCI zmniejsza częstość objawowych przerzutów do OUN (u pacjentów z ED) z 40,4% do 27,1% Nie zalecane u pacjentów z licznymi schorzeniami dodatkowymi, w złym stanie ogólnym WHO 3-4, lub upośledzoną funkcją mentalną 129

130 130 ROKOWANIE Przeżycia 2 letnie: LD 40% ED 5% Mediana przeżycia: LD miesięcy ED 9-11 miesięcy Przeżycia 5 letnie: LD 5% ED 0%

131 MARKERY NOWOTWOROWE 131

132 132 MARKERY NOWOTWOROWE Są to produkty komórkowe uwalniane do płynów ustrojowych lub obecne na powierzchni komórki. Produkowane przez różne rodzaje komórek prawidłowych i nowotworowych. Mogą ułatwiać rozpoznanie i monitorowanie przebiegu choroby. Większość markerów nie jest specyficzna i ich podwyższony poziom może towarzyszyć zmianom niezłośliwym.

133 133 MARKERY - WSKAŹNIKI NOWOTWOROWE Istotne jest rozróżnienie: Czynniki prognostyczne Czynniki predykcyjne

134 134 CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE Czynnik prognostyczny (rokowniczy) dostarcza informacji o szansach przeżycia pacjenta niezależnie od stosowanej terapii. Są to zwykle markery związane z potencjałem wzrostowym, metastatycznym i inwazyjością guza.

135 135 CZYNNIKI PREDYKCYJNE Czynnik prognostyczny dostarcza informacji o prawdopodobieństwie odpowiedzi choroby na stosowaną terapię. Są to zwykle markery będące celem terapii, albo ściśle związane z targetem terapii.

136 136 MOLEKULARNE TESTY ROKOWNICZE Są pomocne w doborze chorych do leczenia uzupełniającego. Kwalifikacja chorych z grupy wysokiego ryzka wystąpienia nawrotu choroby do leczenia uzupełniającego. Rezygnacja z dodatkowego leczenia u pacjentów z grupy o dobrym rokowaniu.

137 137 MOLEKULARNE TESTY PREDYKCYJNE Określają prawdopodobieństwo uzyskania korzyści klinicznej po zastosowanym leczeniu. Wykorzystywane są: Do wyboru terapii na podstawie molekularnego fenotypu wrażliwości nowotworu. Do kwalifikacji pacjentów do leczenia celowanego.

138 UŻYTECZNE CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE Powinny: Mieć istotną i niezależną wartość prognostyczną, potwierdzoną klinicznie. Ocena ich powinna być wykonywalna, odtwarzalna i szeroko dostępna, z zapewnioną kontrolą jakości. Wynik powinien być łatwy w interpretacji dla klinicysty. Badanie markera nie może zużywać tkanki potrzebnej do innych testów, w szczególności do badań histopatologicznych. 138

139 WYTYCZNE ASCO Wytyczne dotyczące markerów w raku piersi: ER, PR, nadekspresja HER2 powinny być oceniane w każdym przypadku raka piersi. Ekspresja receptorów hormonalnych stanowi podstawę przy podejmowaniu decyzji o leczeniu uzupełniającym i w sytuacji rozsianej choroby. Wieloczynnikowa analiza ekspresji genów (Oncotype DX) może być stosowany aby przewidzieć ryzyko nawrotu u kobiet z nowo zdiagnozowanym rakiem piersi (N-, ER+) które mają otrzymywać tamoksyfen.

140 WYTYCZNE ASCO 2007 Wytyczne dotyczące markerów w raku piersi: Pomiar upa (urokinase plasminogen activator) i PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1) może być stosowany dla określenia rokowania u pacjentek z nowo zdiagnozowanym rakiem piersi (N-). Dostępne dane są niewystarczające aby rekomendować badanie ploidii DNA i innych markerów proliferacyjnych (Ki-67, cyklina D, E, p27, p21, kinaza tymidynowa, topoizomeraza II). Nie zaleca się oceny p53, katepsyny D, mikroprzerzutów do szpiku, czy też krążących komórek guza. 140

141 GEN SUPRESOROWY p53 Koduje białko jądrowe będące czynnikiem transkrypcyjnym. Blokuje przejście komórki przez cykl komórkowy w późnej fazie G1 (w celu naprawy uszkodzonego DNA), w przypadku niepowodzenia daje sygnał do apoptozy. Odgrywa główną rolę w odpowiedzi komórki na działanie uszkadzających czynników takich jak promieniowanie jonizujące i inne karcinogeny. 141

142 GEN SUPRESOROWY p53 Mutacje w genie supresorowym p53 lub akumulacja białka p53 (białkowy produkt mutacji genu p53 nie jest szybko degradowany w komórce i może być wykryty badaniami immunohistochemicznymi) są wykrywane w 20-50% pacjentek z rakiem piersi. W raku piersi obecność mutacji gorsze rokowanie (RR 1,7). Wynik niejednoznaczny zwiększa wrażliwość, lub zwiększa oporność na stosowane środki terapeutyczne. Dlatego nie jest zalecane rutynowe oznaczanie. 142

143 GEN SUPRESOROWY p53 W niedrobnokomórkowym raku płuca mutacja w 20-60% przypadków. Wstępne obserwacje wykazały że nadekspresja białka p53 wiązała się z gorszym rokowaniem, ale wskazywała na większą korzyść z chemioterapii. W drobnokomórkowym raku płuca mutacja wykrywana w 75-90% przypadków. 143

144 upa UROKINASE PLASMINOGEN ACTIVATOR 144 W tkankach istnieje równowaga między aktywatorem plasminogenu (upa), a jego inhibitorami (PAI-1, PAI-2). Zapewnia homeostazę w macierzy pozakomórkowej. Zaburzona w przypadku guza i jego progresji degradacja składników macierzy fibronektyny, lamininy, fibryny, kolagenu. Zwiększony potencjał przerzutowania Niszczenie podscieliska (ECM) Pośredni wpływ na angigenezę W niedrobnokomórkowym raku płuca gorsze rokowanie wysoki poziom upa

145 upa UROKINASE PLASMINOGEN ACTIVATOR 145 Wysoki poziom upa, upar i PAI-1 gorsze rokowanie u kobiet z rakiem piersi Wysoki poziom PAI-2 lepsze rokowanie w raku piersi W badaniach poziom upa i PAI-1 najsilniejszy czynnik rokowniczy po cesze N Szczególnie mocny czynnik rokowniczy u kobiet bez przerzutów w węzłach chłonnych U kobiet z wysoką ekspresją wykazano uzupełniająca chemioterapia obniża ryzyko nawrotu.

146 CA Produkowany przez komórki nabłonkowe piersi Podwyższony poziom u 11% z operacyjnym rakiem piersi U 60% z przerzutowym rakiem U 10% ze zmianami łagodnymi Według zaleceń ASCO może być stosowany do monitorowania wybranych pacjentek z przerzutowym rakiem piersi

147 NSE NEURON SPECIFIC ENOLASE 147 Rak drobnokomórkowy Nowotwory neuroendokrynne Produkowany przez komórki nowotworowe po ich rozpadzie przedostaje się do surowicy Przydatny w badaniach immunohistochemicznych do różnicowania utkania nowotworów neuroendokrynnych

148 CEA CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN 148 Podwyższony poziom w marskości wątroby, w przypadkach zapalnych i u palaczy Poziom przedoperacyjny czynnik predykcyjny? Wzrost w osoczu w rakach przewodu pokarmowego (rak jelita grubego), ale również w raku piersi, płuca, wątroby, trzustki, stercza, szyjki macicy. Monitorowanie raka jelita grubego

149 TK KINAZA TYROZYNOWA Uaktywniana przez błonowe receptory EGFR HER2 VEGFR Nadekspresja gorsze rokowanie W leczeniu stosowane są inhibitory kinazy tyrozynowej 149