SELEKTYWNE TWORZENIE WIĄZAŃ WĘGIEL-WĘGIEL

Transkrypt

1 SEEKTYWNE TWRZENIE WIĄZAŃ WĘGIE-WĘGIE Reakcja aldolowa 1

2 Reakcja aldolowa jest jedną z najważniejszych reakcji tworzenia wiązań węgiel-węgiel odkryta została w roku 1872 polega na nukleofilowej addycji enolanu lub enolu do karbonylowego elektrofila z utworzeniem β-hydroksyketonu lub β-hydroksyaldehydu (aldolu) (aldol = aldehyd + alkohol) Aleksandr Borodin harles-adolfe Wurtz Reakcja aldolowa Utrata cząsteczki wody (możliwa, gdy w produkcie obecny jest proton α) prowadzi do ketonu α,β-nienasyconego. 2

3 Mechanizm reakcji aldolowej Reakcja zachodząca w środowisku zasadowym: Mechanizm reakcji aldolowej Reakcja zachodząca w środowisku kwasowym: 3

4 Regioselektywność w reakcji aldolowej Enolan powstający w warunkach kontroli kinetycznej (keton dodawany w niskiej temperaturze do nadmiaru zasady) jest produktem deprotonowania od strony mniej osłoniętej. 3 DA 3 B: 3 kontrola kinetyczna kontrola termodynamiczna 3 Aby ograniczyć możliwość izomeryzacji enolan powinien być niezwłocznie poddany reakcji ze związkiem produkt trwalszy karbonylowym. Regioselektywność w reakcji aldolowej Trwalszy enolan powstaje w warunkach kontroli termodynamicznej (zasada dodawana do roztworu ketonu). W roztworze ustala się równowaga między ketonem i utworzonymi jonami enolanowymi dominuje enolan bardziej podstawiony (trwalszy). 3 kontrola kinetyczna 3 DA B: 3 kontrola termodynamiczna 3 produkt trwalszy 4

5 Regioselektywność w reakcji aldolowej Regioselektywność reakcji aldolowej można zwiększyć przez dodatek stechiometrycznych ilości kwasu ewisa. W warunkach kontroli termodynamicznej, przy współudziale Til 4 otrzymano z wysoką regioselektywnością szereg aldoli podstawionych od strony bardziej zatłoczonej. 3 + Til R 1 R 1 3 R 1 produkt główny R 1 = =, Me, n-bu, Ph Krzyżowa reakcja aldolowa Krzyżowa reakcja aldolowa zwykle prowadzi do mieszaniny kilku produktów: + Ph Ph Ph Ph Ph NaEt Ph Ph Ph Ph Ph produkty samokondensacji produkty kondensacji krzyżowej Reakcja może przebiegać selektywnie: gdy jeden z substratów nie zawiera protonów α, gdy różnica kwasowości między protonami α jest duża, w warunkach kontroli kinetycznej (1. ilościowe tworzenie jonu enolanowego (DA), 2. aldol powstający szybciej niż dodawanie substratu karbonylowego do enolu) 5

6 Stereoselektywność reakcji aldolowej W wyniku reakcji aldolowej powstają dwa nowe centra stereogeniczne na α i β-węglu. α α β β Stereoselektywność reakcji aldolowej Enancjoselektywna reakcja aldolowa wymaga czynnika (promotora lub katalizatora) wprowadzającego chiralność do aldolu. Pierwsza enancjoselektywna reakcja aldolowa została przeprowadzona przez Teruaki Mukaiyamę z optycznie czynną diaminą jako chiralnym promotorem. Teruaki Mukaiyama 6

7 Stereoselektywność reakcji aldolowej becnie dąży się do rozwoju metod katalitycznych jako bardziej efektywnych i relatywnie tańszych niż reakcje z promotorem. Katalizatorami enancjoselektywnej reakcji aldolowej mogą być zarówno kwasy ewisa (kompleksy BINu z metalami ziem rzadkich Sc, Y, lantanowcami) jak i chiralne zasady ewisa: kwas: zasady: 3 N 3 P N N Ph 3 3 P N N Me Me N BIN bazują na chiralnych fosforotriamidach Nowoczesna synteza aldolowa Reakcja Mukaiyamy jest katalizowaną przez kwas ewisa reakcją aldolową zachodzącą pomiędzy enolowym eterem silylowym a aldehydem: ( 3 ) 3 Sil Reakcja umożliwia krzyżową kondensację pomiędzy aldehydem i ketonem bądź dwoma różnymi aldehydami bez ryzyka samokondensacji aldehydu. 7

8 Nowoczesna synteza aldolowa Synteza aldolowa wykorzystana została m.in. do syntezy Taxolu. W totalnej syntezie Taxolu reakcja aldolowa została zastosowana aż pięciokrotnie. Z 200 letniego drzewa o średnicy około 25 cm produkuje się 1/5 grama taxolu a dawka lecznicza to 2 gramy!! Taxol - lek przeciwnowotworowy izolowany z kory cisu zachodniego Taxus brevifolia Reakcja Michaela 8

9 Reakcja Michaela Reakcja Michaela, addycja Michaela, addycja sprzężona Jedna z najbardziej użytecznych metod syntezy wiązania -. Jest to addycja podwójnie stabilizowanego karboanionu do α,β-nienasyconego związku karbonylowego. + zasada donor akceptor A. Michael, J. Prakt. hem. [2] 35, 349 (1887) Base-promoted conjugate addition of carbon nucleophiles (donors) to activated unsaturated systems (acceptors). Popularność reakcji Michaela Tetrahedron etters, Tetrahedron, Synthetic etters, Synthesis, J, JAS 9

10 Donory i akceptory Michaela Karbonylowe związki α,β-nienasycone charakteryzują się wyjątkowo silną elektrofilowością. Przyjmują parą elektronową od atakującego nukleofila, dlatego nazywane są akceptorami Michaela. Nukleofil nosi nazwę donora Michaela. Donorami najczęściej są jony enolanowe stabilizowane przez dwie grupy silnie wyciągające elektrony, takie jak grupa karbonylowa, nitrylowa czy nitrowa. Akceptorami Michaela mogą być związki zawierające wiązanie podwójne sprzężone z grupą karbonylową, nitrylową lub nitrową. Donory i akceptory Michaela Donor Michaela Akceptor Michaela R R' β-diketon 2=- sprzężony aldehyd R R' β-ketoester 2=--R sprzężony keton ui dialkilomiedzian 2 =--R sprzężony ester N enamina 2 =--N 2 sprzężony amid R N β-ketonitryl 2 =-N sprzężony nitryl R α-nitroketon 2=-N 2 nitroetylen N 2 10

11 Mechanizm reakcji Michaela Etap 1: Reakcja kwas-zasada: zasada odrywa proton generując enolan (2A-) Etap 2: Nukleofilowy enolan atakuje węgiel β w związku karbonylowym ze sprzężonym wiązaniem podwójnym Etap 3: Reakcja kwas-zasada: powstały jako produkt jon enolanowy odszczepia proton ze sprotonowanej zasady Mechanizm reakcji Michaela Przykład: jon enolanowy estru malonowego MVK malonian dietylu produkt addycji 1,4 3 11

12 Produkty reakcji Michaela W niektórych przypadkach produkt addycji Michaela może ulegać hydrolizie i dekarboksylacji co prowadzi w efekcie do δ-diketonu (tu: δ-oksokwasu) T 3 δ-oksokwas związek 1,5-dikarbonylowy Addycja 1,4 a addycja 1, ,2 1,4 miejsca elektrofilowe Związek α,β-nienasycony (akceptor Michaela) posiada dwa centra elektrofilowe węgiel karbonylowy oraz węgiel β. Reakcja Michaela jest reakcją odwracalną i dlatego termodynamicznie bardziej stabilny produkt addycji 1,4 (do węgla β) w większości przypadków przeważa nad produktem addycji 1,2 (do węgla karbonylowego). Produkt addycji 1,2 tworzy się szybciej, ale szybciej też przekształca się z powrotem w substrat. 12

13 Przykłady reakcji Michaela isoxazole Ar pyrazole Ar N 2 N N N N N N 2 N N 2 2 Ar Ar Ar Ar -N 2 N N 2 N-N 2 Ar Ar N N 3 mocznik N N 3 DMM 2 N N 2 tiomocznik N N Ar S Ar Ar Ar N N 2 N N 2 pyrimidine Ar Ar Związki zawierające pięcio- lub sześcioczłonowe pierścienie heterocykliczne często wykazują aktywność biologiczną: antybakteryjną, przeciwwirusową, antygrzybową, uspokajającą, przeciwzapalną... Annulacja Robinsona Jeśli addycja Michaela zachodzi w silnie zasadowym lub silnie kwasowym środowisku δ-diketon ulega spontanicznej wewnątrzcząsteczkowej kondensacji aldolowej przebiegającej zazwyczaj z dehydratacją. Reakcja, nazywana annulacją Robinsona, prowadzi do utworzenia nowego sześcioczłonowego pierścienia sprzężonego cykloheksanonu

14 Etapy annulacji Robinsona 1. addycja Michaela reakcja aldolowa prowadząca do utworzenia sześcioczłonowego pierścienia dehydratacja 3 kreślanie substratów annulacji

15 Reakcja ecka Sprzęganie Negishi Reakcja Suzuki Nagroda Nobla 2010 University of Delaware, USA Purdue University, afayette, USA okkaido University Japan 15

16 Sprzęganie Negishi Discodermia dissoluta Discodermolide - wyizolowany z gąbki żyjącej w Morzu Karaibskim. Atakuje komórki rakowe analogicznie jak Taxol (testy kliniczne). Synteza kluczowego etapu sprzęganie Negishi Reakcja ecka 16

17 Reakcja ecka Klasycznie reakcją ecka nazywa się syntezę wiązania - w katalizowanej palladem reakcji halogenków arylowych lub winylowych z aktywowanymi alkenami w obecności zasady. Br + Pd-at Aktywację alkenu zapewniają grupy wyciągające elektrony, dlatego substratami w reakcji ecka są często estry akrylowe lub akrylonitryl. ester akrylowy R N akrylonitryl Mechanizm reakcji ecka 17

18 Mechanizm reakcji ecka I. redukcja Pd(Ac) 2 do Pd(0) II. połączona z utlenianiem addycja katalizatora palladowego do Ar-Br III. utworzenie kompleksu π Pd-alken IV. addycja syn alkenu do kompleksu palladowego Mechanizm reakcji ecka V. zmniejszająca naprężenie torsyjne rotacja wokół wiązania - VI. eliminacja syn połączona z utworzeniem nowego kompleksu π Pd-alken (alken zawierać musi przynajmniej jeden proton z mniej podstawionej strony wiązania podwójnego) VII. rozpad kompleksu π VIII. odtworzenie Pd(0) przez redukcyjną eliminację Pd(II) 18

19 Mechanizm reakcji ecka Synteza styrenu z wykorzystaniem reakcji ecka Regioselektywność reakcji ecka Regioselektywność insercji determinowana jest przez czynniki steryczne: połączony z Pd układ aromatyczny / nienasycony przyłącza się do mniej zatłoczonego atomu węgla alkenu. 19

20 Stereoselektywność reakcji ecka stereoselektywności reakcji ecka decyduje etap eliminacji syn: stosunek izomerów E i Z w produkcie zależy od względnych energii odpowiednich stanów przejściowych, jednakże najczęściej występuje zdecydowana preferencja w kierunku tworzenia produktu trans (E). (PPh 3 ) 2 X Pd R 1 Pd(PPh 3 ) 2 X (PPh 3 ) 2 X Pd R 1 R 1 R 1 produkt E R 1 produkt Z Stereoselektywność reakcji ecka Arylowanie cyklicznych alkenów jest drogą do konstrukcji nowych centrów stereogenicznych: ArX + Pd 0 * Ar Ar 20

21 Stereoselektywność reakcji ecka Rotacja wokół wiązania - niemożliwa dla układu cyklicznego!!! ArX + Pd 0 PdX Ar Ar anti ArX + Pd 0 PdX Ar * Ar syn Warunki reakcji ecka Katalizatorem reakcji jest Pd(0), np. bis(trifenylofosfino)pallad (0), powstający przez usunięcie dwu grup trifenylofosfinowych z tetrakis(trifenylofosfino)palladu. Ph Ph Ph Ph Ph P Ph P Ph Ph Pd P P Ph p Ph Ph Potrzebny do reakcji Pd(0) może być także wytwarzany in situ z odpowiedniego prekursora organometalicznego - octanu lub chlorku palladu (II), pod wpływem trifenylofosfiny redukowanego do bis(trifenylofosfino)palladu (0). 21

22 Warunki reakcji ecka Reakcję prowadzi się w obecności zasad, zazwyczaj w środowisku bezwodnym. Reakcja ecka wymaga długotrwałego ogrzewania w atmosferze gazu obojętnego (ze względu na podatność ligandów i katalizatorów na dezaktywujące utlenianie tlenem z powietrza). Jeśli reakcja musi być prowadzona w temperaturze powyżej 120º (niereaktywne bromki lub chlorki arylowe), nie mogą być stosowane kompleksy palladowe zawierające trifenylofosfinę, gdyż są nietrwałe termicznie. Na kinetykę i stereochemię reakcji duży wpływ ma rodzaj ligandów. Wybór ligandów uzależniony jest od rodzaju stosowanego elektrofila: np. 1,10-fenatrolina i jej pochodne są efektywnymi ligandami w przypadku arylowania triflanami (trifluorometanosulfonianami, F 3 S 3- ), a nie sprawdzają się w przypadku innych elektrofili. N N Zastosowanie reakcji ecka Produkcja naproksenu: (Aleve, Anaprox, Naprelan, Napron X, Naprosyn ) 3 Br [Pd]

23 Zastosowanie reakcji ecka Produkcja składnika kremów przeciwsłonecznych (filtr UVB) - metoksycynamonianu oktylu (otrzymywanego z kwasu metoksycynamonowego i 2-etyloheksanolu): 3 Ester 2-etyloheksylowy kwasu (E)-3-(4-metoksyfenylo)-prop-2-enowego Reakcja Suzuki 23

24 Reakcja Suzuki Akira Suzuki Norio Miyaura Pierwsza opublikowana reakcja Suzuki (1979): katalizowane palladem (0) sprzęganie kwasu aryloboronowego z halogenkiem arylowym: B() 2 + Br 2 eq. K 2 3 aq. Pd(PPh 3 ) 4 benzen, R R Znaczenie reakcji Suzuki Steve ey, Professor of rganic hemistry at ambridge (England): "This is strategically one of the most important reactions currently in use in the pharmaceutical and agrochemical industries, and it has revolutionized the way organic molecules are assembled." WAT'S T IN EMISTRY... itations This Period Rank Paper May- Jun 01 1 K. Sirringhaus, et al., "Two-dimensional charge transport in selforganized, high-mobility conjugated polymers," Nature, 401(6754): , 14 ctober [4 European institutions] *247EJ 2 M. Scholl. et al., "Synthesis and activity of a new generation of 11 ruthenium-based olefin metathesis catalysts coordinated with 1,3- dimesityl-4,5-dihydroimidazol-2-ylidene ligands," rganic ett., 1(6):953-6, 23 September [altech, Pasadena] *281QF 3 A.F. ittke,. Dai, G.. Fu, "Versatile catalysts for the Suzuki crosscoupling of arylboronic acids with aryl and vinyl halides and triflates 11 under mild conditions," J. Amer. hem. Soc., 122(17):4020-8, 3 May [MIT, ambridge] *312NZ 4 J.P. Wolfe, et al. "ighly active palladium catalysts for Suzuki coupling 10 reactions," J. Amer. hem. Soc., 121(41): , 20 ctober [MIT, ambridge] *248MV 24

25 Definicja reakcji Suzuki Współczesna definicja reakcji Suzuki (sprzęgania Suzuki-Miyaury): katalizowane palladem sprzęganie arylowych lub winylowych związków boru (kwasów lub estrów kwasów boroorganicznych) z arylowymi lub winylowymi halogenkami lub triflanami Reakcja Suzuki może być stosowana także do włączania grup alkilowych, choć reaktywność tych grup w reakcji Suzuki jest stosunkowo słaba: alkinyl > winyl > aryl > allil benzyl >> alkil Substraty reakcji Suzuki Kwasy boronowe otrzymuje się najczęściej z odpowiednich związków Grignarda (lub litoorganicznych) i estrów kwasu borowego, a następnie hydrolizy powstałego estru boroorganicznego: R' R' B R' RMgX -78 o R' R' B R 3 + B R R najczęściej aryl lub winyl 25

26 Katalizator reakcji Suzuki Najczęściej używanym katalizatorem jest tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0) Stosowane są także octany i chlorki palladu oraz ich kompleksy. Ph Ph Ph Ph Ph P Ph P Ph Ph Pd P P Ph p Ph Ph Pallad osadzony na węglu jest efektywnym katalizatorem dla wielokilogramowych syntez przemysłowych. Mechanizm reakcji Suzuki R 1 B Y Y Y Bu t B Y Na+ t Bu Na t Bu R 1 - Pd II R 1 R 1 D Y B t Bu Y Na+ Pd II -X Pd 0 A Pd II X B Na t Bu t Bu NaX 26

27 Mechanizm reakcji Suzuki -X Pd 0 A Pd II X A - utleniająca addycja B - wyparcie jonu halogenkowego X = -I, -Br, -Tf Pd II X przez jon pochodzący z zasady wzrost reaktywności wynikający ze wzrostu elektrofilowości palladu Pd II t Bu B Na t Bu NaX Mechanizm reakcji Suzuki P d I I R 1 B u t Y B t Bu Y N a+ P d II t B u - transmetalowanie B Y Y Na t Bu R1 R B t Bu 1 Y Y Na+ Y Pd + R 1 B Y t Bu Pd R 1 B Y t Bu Y Y Pd II R 1 t Bu B Y t Bu 27

28 Mechanizm reakcji Suzuki R 1 - Pd II R 1 D Pd 0 D - redukcyjna eliminacja Mechanizm reakcji Suzuki Bardzo ważną rolę w reakcji odgrywa zasada - bierze czynny udział w dwu etapach reakcji: w wyparciu jonu halogenkowego, z wytworzeniem bardziej reaktywnego kompleksu: Pd II X Pd II t Bu B NaX Na t Bu w reakcji z kwasem boronowym prowadzącej do wytworzenia silnie nukleofilowego boronianu: R 1 B Y Y Na t Bu R 1 Y B t Bu Y Na+ 28

29 Mechanizm reakcji Suzuki Brak zasady zatrzymuje reakcję na etapie utleniającej addycji!!! R 1 Bu t B Y Y Y B t Bu Y Na+ Na t Bu R 1 - Pd II R 1 R 1 D Y B t Bu Y Na+ -X Pd 0 A Pd II t Bu B NaX Pd II X Na t Bu Właściwości reakcji Suzuki W przypadku chiralnych halogenków allilowych i benzylowych utleniająca addycja zachodzi z inwersją konfiguracji R R 2 X X Redukcyjna eliminacja zachodzi z retencją stereochemii. Katalizator zawierający ligandy trifenylofosfinowe może być źródłem reakcji ubocznych tworzenia połączeń aryl-aryl nie między substratami, a między substratem a grupami arylowymi ligandów fosfinowych. Znane są liczne przykłady reakcji Suzuki katalizowanej kompleksami Ni 0 i Ni II (łatwe do otrzymania, nie dające produktów ubocznych) 29

30 Zalety reakcji Suzuki Arylowe lub winylowe halogenki mogą zawierać wrażliwe grupy:, N 2, R, itp. (ze względu na elektroujemność boru porównywalną z elektroujemnością węgla związki boroorganiczne nie reagują z grupami karbonylowymi i związkami zawierającymi ruchliwe protony). Reakcja zachodzi z dobrą wydajnością, w łagodnych warunkach. becność wody jest często wręcz konieczna do wydajności procesu. Substraty pochodne kwasów boronowych - są trwałe (odporne na działanie temperatury, wilgoci i powietrza) i nietoksyczne. Produkty są łatwe do wydzielenia z mieszaniny reakcyjnej. Wady reakcji Suzuki m... Długi czas trwania reakcji Zasadowe warunki - nie tolerowane przez niektóre substraty Słaba reaktywność tanich i łatwo dostępnych chlorków arylowych Względna reaktywność ze względu na grupę odchodzącą: I > Tf > Br >> l Zastosowanie nowych typów ligandów (często bardzo łatwych do otrzymania w warunkach laboratoryjnych) pozwala na przekształcenie nawet niereaktywnych chlorków arylowych w produkty sprzęgania: P(di-t-Bu) 2 o-(di-tert-butylofosfino)bifenyl 30

31 Zastosowanie reakcji Suzuki Reakcja Suzuki stosowana jest do syntezy polialkenów i polimerycznych pochodnych styrenu. Stereoselektywna reakcja Suzuki jest stosowana do syntezy produktów naturalnych zawierających układ sprzężonego polienu, takich jak feromony czy retinoidy: witamina A I + () 2 B 2 Pd(PPh 3 ) 4 Tl, TF 2 Reakcja Suzuki nadaje się szczególnie dobrze do syntezy zatłoczonych przestrzennie układów biarylowych zarówno karbo- jak i heterocyklicznych Br 3 + B() 2 3 Pd (0) 3 3 Zastosowanie reakcji Suzuki W roku 2000 pojawiło się pierwsze doniesienie o asymetrycznej reakcji Suzuki prowadzącej do chiralnych układów biarylowych używanych np. w katalizatorach stereoselektywnej reakcji aldolowej. R R chiralne ligandy chiralność związana z zahamowaną rotacją wokół wiązania łączącego biaryle - atropoizomeria 31

32 Zastosowanie reakcji Suzuki Wewnątrzcząsteczkowa reakcja Suzuki pozwala z dobrymi wydajnościami otrzymywać związki makrocykliczne, w tym antybiotyki: Me I NBoc N N Me B B I Me Me Me Me I NBoc N N Me B Pd(dppf) 2 l 2 KAc/DMS BocN N N Me Me Zastosowanie reakcji Suzuki Palytoxin naturalnie występująca toksyna, izolowana z korali, synteza 1994 r. zawiera: 129, 223, 3 N, 54 32

33 Reakcja Dielsa-Aldera Reakcja Dielsa-Aldera dkryta została w 1928 r. (butadien + bezwodnik kwasu maleinowego bezwodnik tetrahydroftalowy) Nagroda Nobla dla tto Dielsa i Kurta Aldera w 1950r. Nobel Prize in hemistry tto Diels Kurt Alder 33

34 Substraty reakcji D-A Dienofilen może być zarówno alken jak i alkin. Alkinowy dienofil może spełniać funkcję dienofila ponownie, o ile w wyniku pierwszej reakcji nie stał się zbyt stłoczony sterycznie. Dien musi być w konformacji s-cis (dobrymi odczynnikami są związki cykliczne zablokowane w takiej konformacji). Mechanizm reakcji D-A reakcja typu pericyklicznego cykloaddycja [4+2] (angażuje 4 elektrony π dienu i 2 elektrony π dienofila) umożliwia tworzenie nowych pierścieni (sześcioczłonowych) siłą napędową jest tworzenie dwu nowych wiązańσw miejsce dwu wiązań π nowe wiazanie nowe wiazanie dien dienofil 34

35 Mechanizm reakcji D-A Mechanizm reakcji wymaga nałożenia najwyżej energetycznego orbitala molekularnego spośród zajętych orbitali dienu (M) i najniżej energetycznego spośród niezajętych orbitali molekularnych dienofila (UM). Jest to reakcja dozwolona pod warunkiem, że orbitale te cechują się podobną energią. Substraty a mechanizm reakcji D-A Reakcja Dielsa-Aldera zachodzi najefektywniej, gdy dien zawiera podstawniki oddające elektrony (-R, -N, etc.) dienofil podstawiony jest grupami wyciągającymi elektrony (-N 2, -N, -R, -, -R, -=, -Ph, halogen). Grupy wyciągające elektrony w dienofilu obniżają energię wszystkich orbitali, w tym orbitala UM. Grupy uwalniające elektrony obecne w dienie podwyższają energię wszystkich orbitali, w tym orbitala M). 35

36 Przykłady reagentów w reakcji D-A Dieny: cyklopentadien buta-1,3-dien antracen 2-naftol furan Dienofile: R N N N 2 bezwodnik maleinowy maleimid Ph R akrylonitryl akroleina nitrostyren ester kwasu acetylenodikarboksylowego Stereoselektywność w reakcji D-A Produkt reakcji Dielsa-Aldera zachowuje konfigurację substratu: z cis-dienofila powstaje produkt z podstawnikami w ułożeniu cis z trans-dienofila powstaje produkt trans 36

37 Stereoselektywność w reakcji D-A Jeśli podstawniki przy obu wiązaniach w dienie są w tym samym ułożeniu (obydwa Z lub E) to w produkcie znajdą się po tej samej stronie. Jeśli geometria jednego z wiązań podwójnych jest Z a drugiego E to podstawniki znajdą się w produkcie po przeciwnych stronach (trans). Produkty bicykliczne w reakcji D-A Gdy dien jest układem cyklicznym w reakcji D-A powstają produkty bicykliczne. Gdy dien jest cykliczny a dienofil podstawiony, w reakcji Dielsa-Aldera powstać mogą dwa produkty produkt endo oraz egzo. Tworzenie produktu endo jest uprzywilejowane. 37

38 Własności reakcji Dielsa-Aldera jest efektywna pod względem atomowym: wszystkie atomy substratów pozostają w produkcie w produkcie reakcji może być generowanych jednorazowo do 4 centrów chiralności, a kontrolę stereoselektywności zapewnia użycie chiralnego katalizatora typu kwasu ewisa lub chiralnego reagenta najczęściej dienofila, który można otrzymać przez połączenie achiralnego dienofila z cząsteczką chiralnego pomocnika (np. sultamu ppolzera) wysoka stereoselektywność reakcji umożliwia otrzymywanie produktów o zaplanowanej konfiguracji sultam ppolzera Przykładowa reakcja D-A (colorless) (N-PTD): 4-phenyl-1,2,4- triazolin-3,5-dione (orange) 38

39 Metateza alkenów Metateza alkenów mechanizm katalizatory The Nobel Prize in hemistry 2005 "for the development of the metathesis method in organic synthesis" 39

40 Metateza alkenów Metateza = zamiana miejsc Metateza alkenów (transalkilidenacja) polega na redystrybucji grup alkilidenowych między alkenami, zachodząca z rozerwaniem starych i utworzeniem nowych wiązań podwójnych węgiel-węgiel. d swojego odkrycia (1955 r.) metateza jest szeroko wykorzystywana w przemyśle, a obecnie także w badaniach na skalę laboratoryjną. Główne zastosowanie znajduje w farmaceutyce, chemii polimerów oraz w przemyśle paliwowym. Mechanizm metatezy Mechanizm, zaproponowany przez Y. hauvin, obejmuje dwie podstawowe reakcje: cykloaddycję [2+2] pomiędzy alkilidenowym kompleksem metalu i alkenem, prowadzącą do utworzenia przejściowego metalocyklobutanu cyklorewersję metalocyklobutanu. n M n M M n R 1 R 1 R R 1 R 1 1 R 1 40

41 Mechanizm metatezy n M n M M n R 1 R 1 R R 1 R 1 1 R 1 ykloaddycja pomiędzy dwiema cząsteczkami alkenów jest reakcją zakazaną (symetria orbitali) i zachodzi jedynie w wyniku indukcji fotochemicznej. W przypadku kompleksów alkilidenowych zachodzenie cykloaddycji umożliwia obecność orbitali d w atomie metalu. Produkty reakcji metatezy Gdy metalokarben reaguje z niesymetrycznym alkenem, powstać mogą dwa nowe metalokarbeny w przewadze ilościowej tworzy się trwalszy. 41

42 Typy reakcji metatetycznych Pod nazwą metateza kryje się co najmniej pięć spokrewnionych ze sobą procesów: krzyżowa metateza alkenów (M, ang. cross-metathesis) metateza acyklicznych dienów (ADMET, ang. acyclic diene metathesis) metatetyczne zamknięcie pierścienia (RM, ang. ring-closing metathesis), i proces odwrotny metatetyczne otwarcie pierścienia (RM, ang. ringopening metathesis) metatetyczna polimeryzacja zachodząca z otwarciem pierścienia (RMP, ang. ring-opening metathesis polymerization) fotoindukowana metatetyczna polimeryzacja zachodząca z otwarciem pierścienia (PRMP, ang. photoinduced ring-opening metathesis polymerization) Typy reakcji metatetycznych + M R 1 R R 1 R 1 RM RM RMP ADMET n 42

43 Siły sprawcze w reakcji metatezy Reakcja metatezy jest kontrolowana termodynamicznie, a rozkład ilościowy produktów uzależniony jest od ich energii. Równowagę reakcji w stronę tworzenia produktów znacząco przesuwa usuwanie jednego z nich, dlatego też reakcje metatezy dla terminalnych alkenów zachodzą całkowicie dzięki eliminowaniu z mieszaniny reakcyjnej lotnego etenu. Metatetyczne otwieranie pierścienia (RM) zazwyczaj dotyczy alkenów o naprężonych pierścieniach (norbornen), a siłą sprawczą reakcji jest obniżenie energii związane ze zmniejszeniem naprężeń. Siły sprawcze w reakcji metatezy Metatetyczne zamykanie pierścieni (RM) prowadzi zazwyczaj do energetycznie uprzywilejowanych pierścieni pięcio- i sześcioczłonowych; często projektuje się reakcje tak, by dochodziło w nich również do korzystnego wzrostu entropii dzięki uwolnieniu lotnych produktów. Zamykanie pierścieni makrocyklicznych jest możliwe przy kontroli kinetycznej reakcji dla reakcji prowadzonych w ogromnych rozcieńczeniach. 43

44 Katalizatory reakcji metatezy Katalizatory typu czarna skrzynka : halogenek, tlenek lub oksohalogenek wysokowalencyjnego metalu przejściowego: Mo 3 / o / Al 2 3 Re 2 7 / Al 2 3 są wysoce reaktywne, ale będąc kwasami ewisa mają małą tolerancję względem grup funkcyjnych. nie wiadomo, co jest rzeczywistym katalizatorem w tym systemie. Katalizatory reakcji metatezy Katalizatory Schrocka: oparte o W, Mo lub Re; do najważniejszych należą alkoksyiminowe kompleksy molibdenu: (ArN)(R) 2 Mo=R są wysoce reaktywne względem wielu substratów o różnych właściwościach sterycznych i elektronowych. reaktywność może być modyfikowana poprzez zmianę grup R (np. gdy R=Bu t, katalizator działa tylko na naprężone alkeny cykliczne) bardzo wrażliwe na obecność tlenu lub wody niestabilne termicznie F 3 F 3 Mo N Ph R trudne i drogie w otrzymywaniu F 3 F 3 44

45 Katalizatory reakcji metatezy Katalizatory Grubbsa oparte o Ru mają znacznie niższą aktywność niż katalizatory Schrocka są stabilne i łatwe w otrzymywaniu są niewrażliwe na obecność tlenu są niewrażliwe na zanieczyszczenia mogą być stosowane nawet w technicznych rozpuszczalnikach niektóre mogą być stosowane w środowisku wodnym tolerują obecność wielu, w tym polarnych grup funkcyjnych l N N l Ru Py 3 Ph Przykłady reakcji metatetycznych Polimeryczne metatetyczne otwieranie pierścienia (RMP) rozerwaniu ulegają tylko wiązania niepodstawione. Uzyskuje się bardzo wąski zakres mas molowych polimerów (niemal monodyspersyjność, niemożliwa do osiągnięcia klasycznie). Kończenie RMP- reakcja z aldehydem lub reakcja przeniesienia łańcucha. 45

46 Przykłady reakcji metatetycznych RMP: Genialna metoda do tworzenia di- i triblokowych kopolimerów (wymaga idealnego zrównoważenia etapów inicjacji i propagacji dobór temperatury, stężenia, katalizatora, rozpuszczalnika). Przykłady reakcji metatetycznych W procesie RMP dicyklopentadienu otrzymywane są sztywne plastiki używane m.in. w wózkach golfowych i skuterach śnieżnych. Polimer o grubości ponad 3.5 cm otrzymany w reakcji metatezy dicyklopentadienu jest nieprzenikalny dla kul 9 mm! 46

47 Przykłady reakcji metatetycznych ADMET: Siła sprawczą jest usuwanie etenu. 1,6-dien Badano proces odwrotny (odzysk substratów z kół samochodowych) bez powodzenia Przykłady reakcji metatetycznych RM: Wpływanie na przebieg reakcji: - dobór katalizatora preferującego terminalne alkeny, - usuwanie lotnych produktów substraty produkty 47

48 Przykłady reakcji metatetycznych Prowadzona na wielką skalę metateza alkenów jest wykorzystywana w przemyśle paliwowym (łączenie produktów krakingu ropy naftowej do otrzymywania pożądanych substancji). Shell hemicals Przykłady reakcji metatetycznych A B Scieżki syntezy leku przeciwzapalnego firmy Merck: A tradycyjna, B -metatetyczna 48

49 Zalety reakcji metatetycznych uzyskiwanie żądanych produktów w mniejszej liczbie etapów oszczędniejsze wykorzystywanie surowców zmniejszenie ilości odpadów reakcje można przeprowadzać w niższych temperaturach i przy mniejszym ciśnieniu, co zmniejsza ich koszty i zagrożenie awarią nie trzeba używać trujących rozpuszczalników, a odpady są mniej szkodliwe 49