Glasgow Prognostic Score w ocenie rokowania chorych na raka jelita grubego

Transkrypt

1 diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics 2010 Volume 46 Number Praca poglądowa Review article Glasgow Prognostic Score w ocenie rokowania chorych na raka jelita grubego Glasgow Prognostic Score in prognosis of colorectal cancer patients Wojciech Wysoki*, Zofia Stasik, Jerzy Mituś*, Jan Kanty Kulpa Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej, *Klinika Chirurgii Onkologicznej, Centrum Onkologii Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie Streszczenie U chorych na nowotwory jelita grubego, wielkość guza, głębokość naciekania ściany jelita, stan węzłów chłonnych lub obecność przerzutów odległych są uznanymi czynnikami rokowniczymi. W ostatnich latach wykazano, że także stężenia albuminy jak i białka C-reaktywnego przed leczeniem są niezależnymi czynnikami rokowniczymi w szeregu nowotworach złośliwych. Kombinacja białka C-reaktywnego i albuminy znana jest jako Glasgow Prognostic Score (GPS). Chorym z podwyższonym stężeniem CRP (> 10mg/l) oraz hipoalbuminemią (< 35 g/l) przypisuje się 2 punkty, tym, u których stwierdza się nieprawidłowy poziom tylko jednego z tych biochemicznych parametrów 1 punkt, a chorym, u których stężenie obydwu parametrów jest prawidłowe 0 punktów. U chorych na raka jelita grubego w stadiach zaawansowanych GPS jest czynnikiem prognostycznym niezależnym od stadium zaawansowania oraz stanu sprawności. Summary Tumour size, the degree of spread of the tumour into the bowel wall, lymph node status or presence of distant metastases are recognized the prognostic factors in patients with colorectal cancer. Recently, pre-treatment serum albumin and C-reactive protein concentrations are also found to be an independent prognostic factors in a number of malignant diseases. The combination of C-reactive protein and albumin, is known as the Glasgow Prognostic Score (GPS). Patients with both an elevated C-reactive protein (>10 mg/l) and hypoalbuminaemia (< 35 g/l) obtain a score 2. Patients in whom only one of these biochemical abnormalities are present obtain a score 1. Patients in whom neither of these abnormalities are present obtain a score 0. GPS has been shown to be stage and performance status independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancers. Słowa kluczowe: GPS - Glasgow Prognostic Score, rak jelita grubego Key words: GPS-Glasgow Prognostic Score, colorectal cancer Wstęp Rak okrężnicy i odbytnicy (rak jelita grubego) zaliczany jest do najczęstszych nowotworów złośliwych zarówno w Polsce, jak i krajach Unii Europejskiej. W Polsce w 2007 roku stwierdzono 8997 nowych zachorowań na raka okrężnicy (4254 u kobiet i 4743 u mężczyzn) oraz 5247 zachorowań na raka odbytnicy (2098 u kobiet i 3149 u mężczyzn) [47]. Pod względem liczby nowych zachorowań rak jelita grubego zajmuje w Polsce obecnie 2 miejsce. Średni wiek rozpoznania tego nowotworu wynosi 64 lata; biorąc pod uwagę znaczące wydłużenie średniej życia ludności i wynikający stąd wzrost liczebności populacji osób starszych, należy oczekiwać w nadchodzących latach zwiększenia liczby zachorowań na ten nowotwór. Tradycyjny sposób różnicowania zaawansowania raka jelita grubego w zależności od głębokości naciekania nowotworu w ścianie jelita (lub przejście poza tę ścianę) i obecności przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych został opracowany w 1932 r. przez brytyjskiego patologa C. Dukes a [13]. W 1954 r. Aslter i Coller, badacze ze Stanów Zjednoczonych, zmody- 63

2 Glasgow Prognostic Score w ocenie rokowania chorych na raka jelita grubego Tabela I. Klasyfikacja Dukes a i jej modyfikacja wg Astler i Coller. stopień wg Dukes a stopień wg Astler i Coller A Invasion into but not through the bowel wall A Limited to mucosa B Invasion through the bowel wall but not involving lymph nodes B1 B2 Extending into muscularis propria but not penetrating through it; nodes not involved Penetrating through muscularis propria; nodes not involved C Involvement of lymph nodes C1 Extending into muscularis propria but not penetrating through it. C2 Nodes involved Penetrating through muscularis propria. Nodes involved D Widespread metastases D Distant metastatic spread fikowali i rozszerzyli tę klasyfikację (tab. I) [3]. Niezależnie od pierwotnej klasyfikacji Dukes a i jej późniejszych modyfikacji, w ramach systemu klasyfikacji zaawansowania nowotworów złośliwych opracowanego przez UICC i AJCC, systematycznie rozwijano klasyfikację TNM opartą na ocenie głębokości naciekania raka w głąb ściany jelita (cecha T), obecności przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych (cecha N) i obecności przerzutów odległych (cecha M). W 2010 roku ukazała się, znacznie zmieniona w stosunku do poprzednich wersji, 7. rewizja tej klasyfikacji [1]. Ocena rokowania chorych U chorych na nowotwory złośliwe znajomość szeregu parametrów klinicznych, a m.in. histologicznego typu nowotworu, stadium zaawansowania procesu chorobowego, stopnia histologicznej złośliwości, ploidii DNA ma istotne znaczenie dla doboru właściwej metody terapii, zapewnienia optymalnej jej efektywności jak i przewidywania rokowania. Akceptowane od dawna czynniki rokownicze takie jak wielkość guza, głębokość naciekania ściany jelita, liczba węzłów chłonnych z przerzutami, czy obecność przerzutów odległych służą jako podstawa klasyfikacji TNM oraz klasyfikacji Dukes a, Aslter a i Coller a. Informacje dotyczące zaawansowania i przewidywanego ryzyka nawrotu raka stanowią m.in. podstawę przy podejmowaniu decyzji o wdrożeniu leczenia uzupełniającego i rodzaju tej terapii. Jednak, jak wskazuje na to wiele danych klinicznych, tradycyjne klasyfikacje rokownicze nie pozwalają na precyzyjną identyfikację chorych, którzy z powodu dużego zagrożenia nawrotem i zgonem wymagają uzupełniającej chemioterapii. Z tych względów znaczny nacisk kładziony jest na poszukiwanie innych wskaźników mogących pozwolić na bardziej wnikliwą ocenę rokowania chorych. W aspekcie poszukiwania nowych wskaźników predykcyjnych i rokowniczych analizie poddawanych jest również szereg badań laboratoryjnych. Duże nadzieje wiązano z badaniami krążących markerów nowotworowych. Chociaż antygen karcinoembrionalny (CEA), uznawany za marker nowotworowy z wyboru dla raka jelita grubego, obok stadium zaawansowania, stanu regionalnych węzłów, naciekania naczyń krwionośnych, obecności resztkowego nowotworu zaliczany jest do I grupy czynników prognostycznych, a American Society of Clinical Oncology (ASCO) rekomenduje celowość jego systematycznych badań w kontroli chorych po leczeniu operacyjnym co najmniej przez okres 3 lat, to jednak predykcyjna i prognostyczna użyteczność wyników oznaczeń tego markera nie jest w pełni satysfakcjonująca [12]. Ten stan przyczynił się do wzrostu zainteresowania badaniami innych wskaźników laboratoryjnych, w tym markerów stanu zapalnego, do których zalicza się m.in. szereg białek specyficznych. Wartość prognostyczna CRP i albuminy Naruszenie homeostazy organizmu spowodowane uszkodzeniem tkanek, zakażeniem, działaniem czynników chemicznych, ale także wzrostem nowotworu może prowadzić do powstania odczynu zapalnego. Lokalny stan zapalny w obecności i przy współudziale różnego rodzaju mediatorów m.in. cytokin może ulegać uogólnieniu, dochodzi wówczas do rozwoju systemowej odpowiedzi zapalnej (systemic inflammatory response syndrome SIRS). Należy przy tym podkreślić, że ostry stan zapalny trwający 1-2 dni uznawany jest za reakcję korzystną dla organizmu, mającą na celu przywrócenie zaburzonej homeostazy, likwidację uszkodzonych w wyniku działania czynnika urazowego komórek i tkanek. Przewlekły odczyn zapalny, który może trwać miesiącami, a nawet latami, nierzadko może być natomiast czynnikiem sprzyjającym powstaniu różnego rodzaju chorób, w tym także zmian nowotworowych. Wykazano m.in., że przewlekłe zapalenie trzustki ok. 20-krotnie zwiększa ryzyko rozwoju raka tego narządu, zaś przewlekły stan zapalny jelita grubego uznawany jest za czynnik zwiększający ryzyko rozwoju raka jelita grubego [15, 36]. Wyrazem systemowej reakcji organizmu na stan zapalny są zmiany poziomu różnych parametrów laboratoryjnych a m.in. liczby leukocytów, wskaźników układu krzepnięcia i fibrynolizy, a także wielu białek osocza. Białka, których stężenie w stanach zapalnych wzrasta zwane są dodatnimi, a te, których poziom ulega obniżeniu określa się mianem ujemnych białek ostrej fazy [24]. W nowotworach złośliwych nasilenie względnie zahamowanie syntezy odpowiednich białek ostrej fazy wyraźnie koreluje z zaawansowaniem procesu chorobowego. Szereg danych epidemiologicznych jak i klinicznych dokumentuje, że zmiany stężenia tych białek mogą sugerować obecność nowotworu jak i być pomocne w ocenie 64

3 W. Wysoki i inni zagrożeń, wynikających z rozwijającej się choroby. Wśród dodatnich reaktantów ostrej fazy szczególną pozycję zajmuje białko C-reaktywne (CRP). Jego najważniejszą poznaną funkcją jest usuwanie z organizmu obcych antygenów, martwych komórek oraz fragmentów chromatyny pochodzących z uszkodzonych komórek [23, 37]. Ze względu na niski poziom CRP u osób zdrowych (poniżej 5 mg/l), szybkie reagowanie gwałtownym wzrostem stężenia na bodźce zapalne oraz szybki spadek poziomu po usunięciu przyczyn stanu zapalnego sprawia, że białko C-reaktywne jest uznawane za jeden z bardzo wiarygodnych wykładników obecności stanu zapalnego [19, 23, 24]. U chorych na nowotwory złośliwe wynikom oznaczeń stężenia CRP przypisywana jest istotna wartość predykcyjna i prognostyczna [7, 41]. W 1995 r. ukazały się wyniki prospektywnych badań dokonanych przez McMillan i wsp. wskazujące na związek podwyższonego stężenia białka C-reaktywnego we wczesnym okresie pooperacyjnym ze zwiększonym prawdopodobieństwem wczesnego tj. w ciągu 24 miesięcy po doszczętnej operacji, nawrotu raka jelita grubego; do wznowy doszło u 73 % chorych charakteryzujących się podwyższonym stężeniem CPR w porównaniu z 9 % chorych, u których stężenie CRP było prawidłowe. Co ważniejsze, w tej grupie chorych nie stwierdzano istotnych zależności pomiędzy stężeniem CEA a rokowaniem; spostrzeżenie to pośrednio może wskazywać na wyższą wartość prognostyczną CRP aniżeli CEA [27]. Obserwacja ta stanowiła potwierdzenie dla dwóch retrospektywnych analiz przedstawionych w połowie lat osiemdziesiątych ubiegłego wieku, w których jako pierwszych, zwrócono uwagę na prognostyczną wartość CRP u chorych na raka jelita grubego [11, 44]. Spostrzeżenia McMillan i wsp. uzyskały potwierdzenie w badaniach innej grupy badawczej; w 1998 r. Nozoe i wsp. na podstawie badań przeprowadzonych w grupie 120 chorych na raka jelita grubego stwierdzili istotną zależność pomiędzy gorszym rokowaniem i podwyższonym, przedoperacyjnym stężeniem CRP. Zależność miała znamienny charakter w odniesieniu do całej grupy chorych, zarówno z obecnymi przerzutami odległymi lub miejscowo nieoperacyjnymi jak i dotyczyła chorych poddanych radykalnej operacji [35]. Obserwacje te stały się czynnikiem stymulującym dalsze badania nad przydatnością różnych wskaźników odpowiedzi zapalnej w ocenie rokowania chorych na raka jelita grubego. Nieco później, w 2000 r. Nielsen i wsp., przedstawili wyniki badań dotyczące 594 chorych na raka jelita grubego stwierdzając, że przedoperacyjne stężenie CRP jest niezależnym od klasyfikacji Dukes a czynnikiem prognostycznym i w grupie chorych operowanych z założeniem radykalnego zabiegu, może stanowić podstawę do oceny prawdopodobieństwa wczesnego niepowodzenia, krótkiego czasu przeżycia bezobjawowego. Badacze ci ponadto na podstawie wyników analizy wieloczynnikowej, uwzględniającej również stopień zaawansowania procesu chorobowego (wg klasyfikacji Dukes a) wykazali, że przedoperacyjne, podwyższone stężenia CRP jest niezależnym, niekorzystnym czynnikiem prognostycznym u chorych na raka jelita grubego [33]. Jednym z najważniejszych przedstawicieli ujemnych reaktantów ostrej fazy jest albumina, odgrywająca m.in. Istotną rolę jako niespecyficzny system transportowy dla wielu substancji biologicznych tj. hormonów, witamin, kwasów tłuszczowych, pierwiastków śladowych jak również dla leków, a także spełniającym ważną funkcję w utrzymaniu ciśnienia koloidoosmotycznego [25]. U szeregu chorych na nowotwory złośliwe, zwłaszcza w wyższych stadiach zaawansowania procesu chorobowego, w tym szczególnie często u chorych na nowotwory przewodu pokarmowego, stwierdza się dysproteinemię, charakteryzującą się obecnością hipoalbuminemii i tendencji do wzrostu stężenia frakcji alfa-1 i alfa-2 globulin [31]. Niskim stężeniom albuminy przypisywana jest wartość prognostyczna [30]. Uważa się, że chorzy z hipoalbuminemią gorzej reagują na leczenie, częściej dochodzi u nich do powikłań pooperacyjnych, rozwoju zespołu wyniszczenia nowotworowego, a także cechują się krótszym czasem przeżycia bezobjawowego i całkowitego [43, 45]. W 1998 r. Hayes i wsp., badacze z Aberdeen, analizując losy 431 chorych na raka jelita grubego stwierdzili, że niskie przedoperacyjne stężenie albuminy w sposób wysoce znamienny wiąże się z gorszym rokowaniem chorych na raka jelita grubego. Należy podkreślić, że istotną wartość tej zależności potwierdzono także po wyłączeniu z analizy chorych z przerzutami odległymi [20]. Wskaźniki stanu zapalnego W dążeniu do zapewnienia wysokiej wiarygodności oceny rokowania chorych na nowotwory podejmowane były próby wykorzystania w tym celu wskaźników wyliczanych na podstawie wyników stężeń różnych białek ostrej fazy. Jednym z takich wskaźników jest opisany przez Hollinshead i wsp. surowiczy wskaźnik nowotworowy (Cancer Serum Index CSI) wyliczany jako stosunek stężenia alfa-1 kwaśnej glikoproteiny do stężenia prealbuminy [21]. Uważa się, że zmiany stężenia alfa-1 kwaśnej glikoproteiny mogą w pewnej mierze stanowić wykładnik nasilenia procesów proliferacji, natomiast zmiany stężenia prealbuminy odzwierciedlają stopień odżywienia chorych. Jak wykazał Charet i wsp. u chorych na raka płuca wartości CSI przed leczeniem wyższe od 6,0 są niekorzystnym wskaźnikiem prognostycznym [6]. Pinilla i wsp. wykazali przydatność w ocenie rokowania chorych wskaźnika wyliczanego jako stosunek stężenia CRP do stężenia prealbuminy. Wzrost wartości tego współczynnika wiąże się ze wzrostem prawdopodobieństwa zgonu chorego; dla wartości współczynnika CRP/PRE wynoszących 1,0 oraz 4,5 śmiertelność wynosiła odpowiednio 13,6 % i 28,6 % [38]. Jeszcze Innym wskaźnikiem prognostycznym, wyliczanym na podstawie wyników oznaczeń białek ostrej fazy, jest wskaźnik PINI (Prognostic Inflammatory and Nutritional Index). Wyliczany jest on jako stosunek iloczynu stężenia CRP i alfa-1 kwaśnej glikoproteiny do iloczynu stężenia albuminy i prealbuminy. Przydatność wskaźnika PINI wykazano m.in. w ocenie efektywności radioterapii u chorych na nowotwory 65

4 Glasgow Prognostic Score w ocenie rokowania chorych na raka jelita grubego gardła i krtani. Odsetek chorych z podwyższonymi wartościami wskaźnika PINI był istotnie wyższy w grupie z progresją choroby w rok po zakończeniu leczenia w porównaniu do pozostałych [42]. Glasgow Prognostic Score (GPS) Na podstawie badań przeprowadzonych w drugiej połowie lat dziewięćdziesiątych XX wieku, których wyniki potwierdziły wartość rokowniczą zarówno CRP jak i albuminy u chorych na raka jelita grubego, podjęto próby oceny łącznej przydatności prognostycznej obu tych białek [20, 27, 33, 34, 35]. W 2001 r. na podstawie badań przeprowadzonych u 182 chorych na raka jelita grubego wykazano w analizie jednoczynnikowej istotne zależności pomiędzy stężeniami CRP i albuminy a czasem przeżycia całkowitego chorych. Analiza wieloczynnikowa wykazała ponadto, że podwyższone stężenie CRP jest niezależnym czynnikiem prognostycznym i wiąże się z istotnie krótszym czasem przeżycia (HR dla zgonu 3,3; 95 % CI 2,22 4,91). Jednak w badaniach tych nie uzyskano potwierdzenia wartości niskiego stężenia albuminy jako niezależnego czynnika prognostycznego. McMillan i wsp. na podstawie uzyskanych wyników wysunęli sugestię, że stężenia CRP wyższe od 10 mg/l jest wykładnikiem systemowej odpowiedzi zapalnej (systemic inflammatory response, SIRS) i może być użytecznym wskaźnikiem dla oceny rokowania chorych na nowotwory złośliwe o różnej lokalizacji narządowej [30]. W tym samym roku Wigmore i wsp. częściowo potwierdzili te spostrzeżenia, wykazując na podstawie badań przeprowadzonych w grupie 202 chorych na raka jelita grubego, że stężenia CRP przekraczające 10 mg/l i albuminy niższe od 35 g/l wiążą się z krótszym czasem przeżycia. Jednak zależności te nie znalazły dodatkowego potwierdzenia w wynikach analizy wieloczynnikowej [46]. W 2003 r. ta sama grupa badawcza z Glasgow przedstawiła wyniki badań przeprowadzonych u 126 chorych na raka jelita grubego, u których przed operacją oznaczono stężenie CRP. U 28 % z nich wyjściowe stężenie CRP było wyższe od 10 mg/l. W tej grupie odsetek zgonów był istotnie wyższy w porównaniu z odsetkiem zgonów w grupie, w której stężenie CRP nie przekraczało 10 mg/l (odpowiednio: 54 % vs 29 %). Analiza wieloczynnikowa potwierdziła, że do niezależnych czynników prognostycznych można zaliczyć wiek (powyżej 65 roku życia), zaawansowanie procesu chorobowego (wg klasyfikacji Dukes) oraz stężenie CRP przekraczające 10 mg/l. Autorzy wysunęli postulat, że wartość podwyższonego stężenia CRP jako niezależnego czynnika prognostycznego stanowi przesłankę do włączenia wyników oznaczeń tego białka ostrej fazy do nowo opracowywanego systemu oceny rokowania chorych, uwzględniającego nie tylko parametry związane z samym nowotworem (np. wielkość guza czy obecność przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych), ale również czynniki charakteryzujące reakcję organizmu chorych [29]. Wyniki innych badań w grupie obejmującej 158 chorych poddanych doszczętnej operacji z powodu raka jelita grubego potwierdziły istotne zależności pomiędzy stężeniem CRP i całkowitym jak i niezależnym od nowotworu czasem przeżycia chorych [30]. Pewnego rodzaju podsumowanie powyższych badań stanowiła retrospektywna analiza, której wyniki opublikowano w 2004 r. Wysunięto propozycję utworzenia systemu punktowej skali oceny rokowania, obejmującej zgodnie z postulatem przedstawionym w 2003 roku [29] stężenie CRP >10 mg/l 1 punkt, 10 mg/l 0 punktów oraz stopień zaawansowania lokoregionalnego nowotworu (Dukes C 1 punkt, Dukes B 0 punktów). Wyniki analiz jednoznacznie potwierdziły wartość rokowniczą proponowanej skali punktowej w odniesieniu do zdolności przewidywania prawdopodobieństwa przeżycia 3 lat. W przypadku chorych, którzy w tej skali uzyskiwali 0 punktów, odsetek przeżywających 3 lata wynosił 100 %. W grupie chorych, którzy uzyskali 1 punkt, odsetek ten wynosił %, natomiast w przypadku chorych wg tej skali mających 2 punkty, odsetek przeżywających 3 lata wynosił tylko 40 %. [5]. Jednak badania weryfikujące wartość prognostyczną podwyższonego stężenia CRP oraz obniżonego stężenia albuminy były kontynuowane, początkowo u chorych w zaawansowanych stadiach nowotworów złośliwych o różnej lokalizacji narządowej. Forrest i wsp. wykazali, że korzystając z punktowej, dwuelementowej skali prognostycznej, którą później nazwano Glasgow Prognostic Score, uwzględniającej oprócz CRP także stężenie albuminy (GPS; tab. II.) w sposób wysoce wiarygodny można przewidywać czas przeżycia chorych na nieoperacyjnego raka płuca. Jako punkt odcięcia dla stężenia albuminy w tej skali przyjęto wartość 35 g/l (tab. II). Wartość prognostyczna tak wyznaczanego wskaźnika GPS (HR dla zgonu 1,70) okazała się być niezależna od innych czynników i podobna do wartości skali opartej na ocenie stopnia zaawansowania i stanu sprawności wg ECOG (HR dla zgonu 1,48) [17]. Tę obserwację potwierdzono po ograniczeniu analizy wyłącznie do chorych na Tabela II. Glasgow Prognostic Score. oceniany parametr liczba punktów 0 punktów 1 punkt stężenie albuminy 35 g/l < 35 g/l stężenie białka C-reaktywnego 10 mg/l >10 mg/l grupy rokownicze: małe ryzyko (suma punktów wynosi 0), umiarkowane ryzyko (suma punktów wynosi 1), duże ryzyko (suma punktów wynosi 2) 66

5 W. Wysoki i inni nieoperacyjnego raka płuca, poddawanych chemioterapii z cisplatyną [16]. Następnie przedstawiano wyniki oceny przydatności punktowej skali prognostycznej w przypadku innych zaawansowanych nowotworów złośliwych: rozsianego raka piersi [2], nieoperacyjnego raka połączenia przełykowo-żołądkowego [10], nieoperacyjnego raka trzustki [18], rozsianego raka nerki [39]. Autorzy tych badań wykazali, że na podstawie wyników oznaczeń stężeń białka C-reaktywnego i albuminy jest możliwa efektywna ocena rokowania chorych, niezależnie od tradycyjnej klasyfikacji TNM lub innych systemów oceny zaawansowania stosowanych w przypadku określonych lokalizacji narządowych [18, 39]. Weryfikacja przydatności GPS u chorych na raka jelita grubego Na podstawie doświadczeń Forrest i wsp. podjęto próby wykorzystania punktowej skali rokowniczej (GPS) u chorych w zaawansowanych stadiach nowotworów przewodu pokarmowego. Elahi i wsp. analizowali 99 chorych na zaawansowanego raka jelita grubego o krótkim spodziewanym czasie przeżycia. Wszyscy chorzy zmarli w ciągu obserwacji, której mediana wynosiła 7,7 miesiąca. Obserwowano istotne różnice w wartościach median czasu przeżycia pomiędzy chorymi, dla których wartość GPS wynosiła 0 lub 1 lub 2 punkty ( odpowiednio: 12,1 vs 6,1 vs 1,7 miesiąca) [14]. Stanowiło to potwierdzenie wartości prognostycznej GPS u chorych na zaawansowanego raka jelita grubego. Dodatkową zaletą GPS, eksponowaną przez McMillan i wsp., jest fakt oparcia skali rokowniczej GPS na powszechnie dostępnych badaniach podstawowych parametrów laboratoryjnych do jakich należą albumina i białko C-reaktywne, których koszty oznaczeń są relatywnie niskie, a metody pomiarowe dobrze wystandaryzowane [14]. Kolejny etap weryfikacji przydatność skali GPS stanowiły badania u chorych na raka jelita grubego we wczesnych stadiach zaawansowania, kwalifikujących się do leczenia chirurgicznego. Canna i wsp. w 2005 r. opublikowali dane dotyczące 147 chorych poddanych doszczętnej operacji wykonywanej z powodu raka jelita grubego. Przedoperacyjne stężenie CRP przekraczające 10 mg/l wiązało się ze znamiennie gorszym czasem przeżycia związanym z nowotworem [4]. Wkrótce przedstawiono wyniki badania obejmującego między innymi 50 chorych poddanych doszczętnej operacji z powodu raka jelita grubego, u których zastosowano pooperacyjne leczenie systemowe z użyciem 5-fluorouracylu. Podwyższone stężenie CRP przekraczające 10 mg/l było niezależnym czynnikiem rokowniczym w odniesieniu do całkowitego czasu przeżycia chorych. Autorzy nie wyjaśnili mechanizmu tej zależności, ale postulowali uwzględnienie tego parametru jako jednego z wskaźników, który należy uwzględnić przy kwalifikacji chorych do uzupełniającej chemioterapii [8]. W 2007 roku Ishizuka i wsp. na podstawie badań przeprowadzonych w grupie 315 chorych operowanych z powodu raka jelita grubego przedstawili dane wskazujące na istotne zależności pomiędzy prawdopodobieństwem przeżycia i wartościami GPS; średni czas przeżycia chorych, u których wartość GPS wynosiła 2 równał się 13,7 miesięcy, a chorych z wartością GPS równą 0 21 miesięcy [22]. Zbliżone wyniki uzyskali również McMillan i wsp.; w grupie 149 chorych na operacyjnego raka jelita grubego zależność pomiędzy czasem przeżycia a wartością GPS była znamienna statystycznie, zarówno w odniesieniu do całkowitego czasu przeżycia, jak i czasu przeżycia związanego z nowotworem [26]. Dalszych argumentów na rzecz użyteczności GPS w ocenie rokowania chorych dostarczyły wyniki badań w grupie 316 chorych na raka jelita grubego bez przerzutów odległych, poddanych doszczętnej operacji. Wartość GPS wiązała się istotnie z odsetkiem chorych przeżywających 3 lata, zarówno dla przeżyć całkowitych (GPS równe 0, 1 lub 2, odpowiednio odsetki przeżywających 84 % vs 41 % vs 53 %,), jak i związanych z nowotworem (GPS równe 0, 1 lub 2, odsetki przeżywających odpowiednio 95 % vs 60 % vs 61 %) [28]. W 2009 roku ukazał się artykuł, w którym ponownie potwierdzono znamienny statystycznie związek czasu przeżycia związanego z nowotworem z wartością GPS [9]. Jednocześnie grupa McMillan i wsp. podjęła badania zmierzające do połączenia skali GPS z innymi wskaźnikami prognostycznymi łącząc wskaźniki związane z guzem (np. wskaźnik Petersena uwzględniający naciekanie naczyń, otrzewnej, marginesu operacyjnego i perforację guza) służące do bardziej precyzyjnego doboru chorych wymagających pooperacyjnej chemioterapii ze skalą GPS jako narzędziem do dodatkowej stratyfikacji tych chorych; potwierdzono przydatność takiego postępowania [40]. Podjęto także próbę łącznego wykorzystania przydatności oceny nasilenia nacieku zapalnego w obrębie guza okrężnicy i odbytnicy (skala Klintrup) ze skalą GPS i tradycyjną klasyfikacją zaawansowania AJCC (TNM) [40]. O dodatkowej wartości praktycznej skali GPS świadczyć może ponadto wykazana w 2009 r. jej przydatność do określania prawdopodobieństwa wystąpienia zakaźnych powikłań pooperacyjnych u chorych poddawanych operacji z powodu raka jelita grubego z intencją wyleczenia [32]. Sugeruje się że skalę tę można również wykorzystać do oceny rokowania chorych poddawanych resekcji przerzutów raka jelita grubego do wątroby Wong i wsp. w grupie 170 chorych wykazali, że zwiększone stężenie CRP wiąże się z gorszym rokowaniem chorych, u których przerzuty do wątroby wycięto doszczętnie (mediana czasu przeżycia wynosiła odpowiednio: 19 vs 43 miesiące)[48]. Wnioski Glasgow Prognostic Score - GPS wydaje się być obiecującym narzędziem dla identyfikacji chorych o zwiększonym prawdopodobieństwie nawrotu procesu chorobowego i krótszym przeżyciu całkowitym. Standaryzacja metod oznaczania CRP i albuminy zapewnia wysoką wiarygodność wyników oznaczeń i pełną porównywalność uzyskiwanych wyników. 67

6 Glasgow Prognostic Score w ocenie rokowania chorych na raka jelita grubego Piśmiennictwo 1. AJCC Cancer Staging Handbook From the AJCC Cancer Staging Manual, 7th ed., Edge SB, Byrd DR, Compton CC, Fritz AG, Greene FL, Trotti A (eds.), Springer New York Dordrecht Heideberg London, Al Murri AM, Bartlett JM, Canney PA, Doughty JC, Wilson C, McMillan DC. Evaluation of an inflammation-based prognostic score (GPS) in patients with metastatic breast cancer. Br J Cancer 2006; 94: Astler VB, Coller FA. The prognostic significance of direct extension of carcinoma of the colon and rectum. Ann Surg1954;139: Canna K, McArdle PA, McMillan DC, McNikol A-M, Smith GW, McKee RF, McArdle CS. The relationship between tumour T- lymphocyte infiltration, the systemic inflammatory response and survival in patients undergoing curative resection for colorectal cancer. Br J Cancer 2005; 92: Canna K, McMillan DC, McKee RF, McNikol A-M, Horgan PG, McArdle CS. Evaluation of a cumulative prognostic score based on the systemic inflammatory response in patients undergoing potentially curative surgery for colorectal cancer. Br J Cancer 2004; 90: Charet J-Ch, Watine J, Lepretre A, Raimbault Ch, Charet P. Orosomucoid: prealbumin ratio in the monitoring of lung cancer. Clin Biochemistry 1996; 29: Chung YC, Chang YF. Serum C-reactive protein correlates with survival in colorectal cancer patients but is not an independent prognostic indicator. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;15: Crozier JE, McKee RF, McArdle CS, Angerson WJ, Anderson JH, Horgan PG, McMillan DC. The presence of a systemic inflammatory response predicts poorer survival in patients receiving adjuvant 5-FU chemotherapy following potentially curative resection for colorectal cancer. Br J Cancer 2006; 94: Crozier JEM, Leitch F, McKee RF, Anderson JH, Horgan PG, McMillan DC. Relationship between emergency presentation, systemic inflammatory response, and cancer-specific survival in patients undergoing potentially curative surgery for colon cancer. Am J Surg 2009; 197: Crumley AB, McMillan DC, McKernan M, McDonald AC, Stuart RC. Evaluation of an inflammation-based prognostic score in patients with inoperable gastro-oesophageal cancer. Br J Cancer 2006; 94: de Mello J, Struthers L, Turner R, Cooper EH, Giles GR. Multivariate analyses as aids to diagnosis and assessment of prognosis in gastrointestinal cancer. Br J Cancer 1983; 48: Duffy MJ, van Dalen A, Haglund C, Hansson L, Holinski-Feder E, Klapdor R, Lamerz R, Peltomski P, Sturgeon C, Topolcan O. Tumour markers in colorectal cancer: European Group on Tumour Markers (EGTM) guidelines for clinical use. Eur J Cancer 2007; 43: Eur J Cancer 2007; 43: Dukes CE. The classification of cancer of the rectum. Journal of Pathological Bacteriology 1932; 35: Elahi MM, McMillan DC, McArdle CS, Angerson WJ, Sattar N. Score based on hypoalbuminemia and elevated C-reactive protein predicts survival in patients with advanced gastrointestinal cancer. Nutr Cancer 2004; 48: Farrow B, Sugiyama Y, Chen A, Uffort E, Nealon W, Evers BM. Inflammatory mechanisms contributing to pancreatic cancer development. Ann Surg 2004; 239: Forrest LM, McMillan DC, McArdle CS, Angerson WJ, Dunlop DJ. Comparison of an inflammation-based prognostic score (GPS) with performance status (ECOG) in patients receiving platinum-based chemotherapy for inoperable non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 2004; 90: Forrest LM, McMillan DC, McArdle CS, Angerson WJ, Dunlop DJ. Evaluation of cumulative prognostic scores based on the systemic inflammatory response in patients with inoperable non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 2003; 89: Glen P, Jamieson NB, McMillan DC, Carter R, Imrie CW, McKay CJ. Evaluation of an inflammation-based prognostic score in patients with inoperable pancreatic cancer. Pancreatology 2006; 6: Haupt W, Hohenberger W, Mueller R, Klein P, Christou NU. Association between preoperative acute phase response and postoperative complications. Eur J Surg 1997; 163: Heyes SD, Walker LG, Deehan DJ, Eremin E. Serum albumin a prognostic indicator in patients with colorectal cancer. J R Coll Surg Edinb 1998; 43: Hollinshead AC, Chaung C-Y, Cooper EH, i wsp. Interrelationship of prealbumin and α-acid glycoprotein in cancer sera. Cancer 1997; 40: Ishizuka M, Nagata H, Takagi K, Horie T, Kubota K. Inflammation-based prognostic score is a novel predictor of postoperative outcome in patients with colorectal cancer. Ann Surg 2007; 246: Koj A. Biologiczne funkcje białek ostrej fazy. Diagn Lab 1987; 23: Koj A. Reakcja ostrej fazy i klasyfikacja białek ostrej fazy. Diagn Lab 1985; 21: Kragh-Hansen U. Structure and ligand binding properties of human serum albumin. Dan Med Bull 1990; 37: Leitch EF, Chakrabarti M, Crozier JEM, McKee RF, Anderson JH, Horgan PG, McMillan DC. Comparison of the prognostic value of selected markers of the systemic inflammatory response in patients with colorectal cancer. Br J Cancer 2007; 97: McMillan DC, Wotherspoon HA, Fearon KCH, Sturgeon CM, Cooke TG, McArdle CS. A prospective study of tumour recurrence and the acute phase response after apparently curative colorectal cancer. Am J Surg 1995; 170: McMillan DC, Crozier JE, Canna K, Angerson WJ, McArdle CS. Evaluation of an inflammation-based prognostic score (GPS) in patients undergoing resection for colon and rectal cancer. Int J Colorectal Dis 2007; 22: McMillan DC, Canna K, McArdle CS. Systemic inflammatory response predicts survival following curative resection of colorectal cancer. Br J Surg 2003; 90: McMillan DC, Elahi MM, Sattar N, Angerson WJ, Johnstone J, McArdle CS. Measurement of the systemic inflammatory response predicts cancer-specific and non-cancer survival in patients with cancer. Nutr Cancer 2001; 41: McMillan DC, Preston T, Fearon KCH, Burns HJG, Slater Ch, Shenkin A. Protein synthesis in cancer patients with inflammatory response: investigations with [ 15 N] glycine. Nutrition 1994; 10: Moyes LH, Leitch EF, McKee RF, Anderson JH, Horgan PG, McMillan DC. Preoperative systemic inflammation predicts postoperative infectious complications in patients undergoing curative resection for colorectal cancer. Br J Cancer 2009; 100: Nielsen HJ, Christensen IJ, Sorensen S, Moesgaard F, Brunner N. Preoperative plasma plasminogen activator inhibitor type- 1 and serum C-reactive protein levels patients with colorectal cancer. The RANX05 Colorectal Cancer Study Group. Ann Surg Oncol 2000; 7: Nikiteas NI, Tzanakis N, Gazouli M, Rallis G, Daniilidis K, Theodoropoulos G, Kostakis A, Peros G. Serum IL-6, TNF-alpha and CRP levels in Greek colorectal cancer patients: prognostic implications. World J Gastroenterol 2005; 11: Nozoe T, Matsumata T, Kitamura M, Sugimachi K. Significance of preoperative elevation of serum C-reactive protein as an indicator for prognosis in colorectal cancer. Am J Surg 1998; 176: 68

7 W. Wysoki i inni Otake T, Uezono K, Takahashi R, Fukumoto J, Tabata S, Abe H, Tajima O, Mizoue T, Ohnaka K, Kono S. C-reactive protein and colorectal adenomas: self defense forces health study. Cancer Sci 2009; 100: Pepys MB, Hirschfield GM. C-reactive protein: a critical update. J Clin Invest 2003; 111: Pinilla JC, Hayes P, Laverty W, Arnold C, Laxdal V. The C- reactive to prealbumin ratio correlates with the severity of multiple organ dysfunction. Surgery 1998; 124: Ramsey S, Lamb GWA, Aitchison M, Graham J, McMillan DC. Evaluation of an inflammation-based prognostic score in patients with metastatic renal cancer. Cancer 2007; 109: Roxburgh CSD, Saimond JM, Horgan PG, Oien KA, McMillan DC. The relationship between the local and systemic inflammatory response and survival in patients undergoing curative surgery for colon and rectal cancers. J Gastrointest Surg 2009; 13: Stasik Z, Skotnicki P, Nowak-Sadzikowska J, Kulpa JK. Białko C-reaktywne u chorych na nowotwory złośliwe. Nowotwory J Oncol 2008; 58: Stasik Z, Tarapacz J, Migas B, Skołyszewski J. Białka ostrej fazy u chorych na nowotwory głowy i szyi. Współczesna Onkologia 2006; 10: Vincent J-L, Dubois M-C, Navickis RJ, Wilkes MM. Hypoalbuminemia in acute illness: is there a rationale for intervention. Ann Surg 2003; 237: Weinstein PS, Skinner M, Sipe JD, Lokich JJ, Zamcheck N, Cohen AS. Acute-phase proteins or tumour markers: the role of SAA, SAP, CRP and CEA as indicators of metastasis in a broad spectrum of neoplastic diseases. Scand J Immunol 1984;19: Whicher J, Spence C. When is serum albumin worth measuring? Ann Clin Biochem 1987; 24: Wigmore SJ, McMahon AJ, Sturgeon CM, Fearon KC. Acutephase protein response, survival and tumour recurrence in patients with colorectal cancer. Br J Surg 2001; 88: Wojciechowska U, Didkowska J, Zatoński W. Nowotwory złośliwe w Polsce w Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie. Warszwa Wong VK, Malik HZ, Hamady ZZ, Al-Mukhtar A, Gomez D, Prasad KR, Toogood GJ, Lodge JP. C-reactive protein as a predictor of prognosis following curative resection for colorectal liver metastases. Br J Cancer 2007; 96: Adres Autorów: Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej Centrum Onkologii, Oddział w Krakowie ul. Garncarska 11, Kraków z5jkulpa@cyf-kr.edu.pl (Praca wpłynęła do Redakcji: ) (Praca przekazana do opublikowania: ) 69