DZIEDZICZNA SPASTYCZNA PARAPLEGIA

Transkrypt

1 DZIEDZICZNA SPASTYCZNA PARAPLEGIA Zakład ad Genetyki Instytut Psychiatrii i Neurologii, Warszawa Iwona Stępniak

2 Dziedziczne spastyczne paraplegie (HSP, hereditary spastic paraplegias) grupa chorób b neurodegeneracyjnych postępuj pujące osłabienie i spastyczność kończyn dolnych pierwsze opisy schorzenia Ernst Adolf Gottfiried von Strümpell 1880 Maurice Lorrain 1898 degeneracja dróg g korowo-rdzeniowych rdzeniowych i sznurów w tylnych często stość występowania w populacji zachodnioeuropejskiej / (Boukhris 2009, McMonagle 2002; Coutinho 1999, 1999, Polo 1991)

3 Dziedziczne spastyczne paraplegie (HSP, hereditary spastic paraplegias) duża heteregenność genetyczna i kliniczna obecnie znane sąs 56 postaci HSP zidentyfikowano 31 genów większo kszość mutacje prywatne wiek zachorowania od wczesnego dzieciństwa do 8 dekady życia (niektóre z postaci w dzieciństwie, inne duża a rozpięto tość wieku zachorowania, nawet w obrębie bie jednej rodziny) różny stopień niesprawności, 10-20% bezobjawowi pacjenci, 10-15% 15% - całkowita utrata zdolności chodu opisywano cięż ężki przebieg choroby z opóźnionym rozwojem ruchowym Harding J Neurol Neurosurg Psychiatry 1981 Polo J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993

4 Wg niektórych autorów w 2 typy HSP w zależno ności od wieku zachorowania: typ I : początek objawów w <35rż,, podstępny pny początek, wolniejszy przebieg, główny g objaw powodujący niesprawność spastyczność ść,, słabo s wyrażony niedowład kkd typ II: początek objawów w >35rż,, gwałtowniejsze pojawienie się zaburzeń chodu, wyraźniej zaznaczony niedowład kkd,, częś ęściej występuj pujące zaburzenia oddawania moczu i zaburzenia czucia, gł. g. wibracji Harding.. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1981

5 Dziedziczne spastyczne paraplegie (HSP, hereditary spastic paraplegias) Kryteria rozpoznania (Fink( Fink,, 2006): obecność objawów w HSP: sztywność i niedowład kończyn dolnych i ewentualnie zaburzenia zwieracza pęcherza p moczowego; podstępny pny początek, postępuj pujący przebieg obecność w badaniu neurologicznym spastyczności ci kończyn dolnych, hyperrefleksji,, objawów w patologicznych, ewentualnie niewielkich zaburzeń wibracji dodatni wywiad rodzinny wykluczenie innych schorzeń

6 Rozpoznanie Pewne HSP 1. Wykluczone inne choroby 2. Wywiad rodzinny spastycznej paraplegii Prawdopodobne HSP 1. Wykluczone inne choroby Spełnione dwa z kryteriów 2-4 Możliwe HSP 1. Wykluczone inne choroby 2. Wywiad rodzinny spastycznej paraplegii 3. Postępuj pujące zaburzenia chodu 4. Objawy uszkodzenie dróg korowo-rdzeniowych rdzeniowych w kończynach dolnych Objawy i odchylenia w badaniu neurologicznym niejednoznaczne Obserwacja, powtórne badanie

7 Rozpoznania nie wyklucza: obecność innych objawów neurologicznych negatywny wywiad rodzinny spastycznej paraplegii: - dziedziczenie autosomalne recesywne - dziedziczenie związane zane z płcip cią - niepełna na penetracja - zróżnicowana ekspresja objawów - mutacje de novo

8 Klasyfikacja Posta Postać czysta Posta Postać złożona ona Niedowład i spastyczność kkd Zaburzenia zwieracza pęcherza p moczowego Zaburzenia czucia wibracji Hyperrefleksja w kkg Objawy jak w postaci czystej oraz: Upośledzenie umysłowe/zaburzenia funkcji poznawczych Objawy móżdżkowem Atrofia mięś ęśni Neuropatia Padaczka Objawy pozapiramidowe Objawy oczne (np( np.. zwyrodnienie barwnikowe siatkówki)

9 AR 20-28%, 28%, np..spg 11, często postaci złożonez one AD % HSP, najczęstsza SPG4 (40% AD-HSP HSP) Harding.. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1981 Polo. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993 Psychiatry 1993 Dziedziczenie związane zane z chr.. X b. rzadkie

10 HSP przypadki sporadyczne 13% HSP Wśród d przypadków w sporadycznych: 6-12% SPG4 5% SPG3A? SPG4 (Depienne et al.., 2006) 7% SPG7 (Brugman F. et al., Neurology, 2007) Nowe mutacje często stość nieznana

11 DIAGNOSTYKA MRI mózgu m i rdzenia poziom witaminy B12 badanie płynu p mózgowom zgowo- rdzeniowego poziom długołańcuchowych kwasów w tłuszczowycht badania elektrofizjologiczne diagnostyka molekularna Eur J Neu 2010

12 Zmiany w MRI głowy: g najczęś ęściej nie stwierdza się zmian zmiany w istocie białej półkul p mózgu hiperintensywne w sekwencji T2 i FLAIR ścieńczenieczenie ciała modzelowatego Zmiany w MRI kręgos gosłupa: bez zmian sygnału u z rdzenia kręgowego ścieńczenieczenie rdzenia kręgowego zmiany zwyrodnieniowe kręgów w i tarcz międzykr dzykręgowych

13 Diagnostyka różnicowar stwardnienie rozsiane - SM nieprawidłowo owości strukturalne mózgu m i rdzenia adrenomieloneuropatia - AMN tropikalne paraparezy spastyczne - TSP (mielopatia( związana zana z zakażeniem wirusem HTLV-1 - HAM, mielopatia związana zana z zakażeniem retrowirusem- RAM) pierwotne stwardnienie boczne PLS stwardnienie zanikowe boczne ALS inne schorzenia zwyrodnieniowe z różnymi r objawami neurologicznymi i pozaneurologicznymi (w przyp. złożonych) z onych) Diagnoza

14 SPG4 gen spastyny,, 2p21-p24 p24 najczęś ęściej występuj pująca, 40% pacjentów w z AD (Stevanin et al.,2008) niepełna na penetracja - 20% osób asymptomatycznych początek zachorowania 30-40r 40rż (wczesne dzieciństwo stwo-80rż.) najczęś ęściej postać czysta rzadko postać złożona ona (zaburzenia poznawcze, ataksja móżdżkowa, m neuropatia, padaczka) brak korelacji genotyp-fenotyp (mutacje zmiany sensu wcześniejszy początek pojedyncze doniesienia Schickel et al..,2007; McDermott et al..,2006, Depienne al.., 2006) Depienne et znaczna zmienność wewn- i zewnątrzrodzinna (początek zachorowania, nasilenie objawów klinicznych, stopień progresji) szybsza progresja w przypadku późnego p początku zachorowania

15 Delecje eksonów genu SPG4 są częst stą przyczyną HSP Depienne J Med Genet 2007

16 SPG3A gen atlastyny,, 14q21-31, AD 10% HSP AD (Stevanin et al., 2008) pozornie sporadyczne przypadki niepełna na penetracja (mutacja R415W D Amico 2004, Hedera 2012) nowe mutacje do 25% (Ivanova et al., 2007; Durr et al,.,2004; D Ampico et al., 2004) najczęstsza przyczyna HSP u osób b <10rż. (Nomekawa M. et al., Neurology,, % AD HSP z początkiem zachorowania <20rż., 31.8% - <10rż.) początek zachorowania najczęś ęściej <10rż. (1-55r 55rż.) postać czysta postać złożona ona (często neuropatia czuciowo-ruchowa typu aksonalnego) znaczna zmienność nasilenia objawów w i zróżnicowana progresja

17 SPG11 gen spataksyny, chr.. 15q, AR często postać złożona: ona: zaburzenia funkcji poznawczych, polineuropatia, zespół móżdżkowy, parkinsonizm o wczesnym początku wrażliwy na L-dopę (Abdel 2011, Siri 2010, Anheim 2009) stanowi 60-80% przypadków w z TCC i zaburzeniami funkcji poznawczych (Yoon 2012) opisywano pacjentów w z fenotypem SLA-like (Orlacchio 2010)

18 Metody badania ocena neurologiczna: Skala Spastycznej Paraplegii SPRS (Spastic( Paraplegia Rating Scale) Skala niesprawności wg DürrD Skala Ataksji SARA (Scale for assessment rating of ataxia 5th version) Ocena objawów w neurologicznych innych niż ataksja - INAS (Inventory of Non-Ataxia symptoms - 6 th version) Krótka Skala Oceny Stanu Psychicznego MMSE (Mini-mental State Examination) Schüle R. Neurology 2006 Dürr A. Brain 1996 Schmitz-Hübsch T. Neurology 2006 Schmitz-Hübsch T. Neurology 2008 Folstein MF J. Psychiat.. Res. 1975

19 0 bezobjawowy Stopnie niesprawności w HSP 1 bez zaburzeń funkcji, stwierdzane odchylenia w badaniu neurologicznym 2 niewielkiego stopnia spastyczność ść, chód d nieograniczony; ograniczona, ale zachowana możliwo liwość biegania 3 umiarkowana spastyczność ść, ograniczony chód, możliwy bez stosowania zaopatrzenia ułatwiaju atwiającego chód d (kule, laski), bieganie niemożliwe 4 wyraźna lub cięż ężka spastyczność ść, chód d możliwy jedynie z pomocą zaopatrzenia ułatwiaju atwiającego chód 5 zależno ność od wózkaw Dürr A. Brain 1996

20 Badania molekularne badania DNA - MLPA (Multiplet ligation - dependent probe amplification) - wykrywanie obecności ci mikrorearanżacji acji (delecji, insercji) ) w poszczególnych genach HSP IPiN: : SPAST (SPG4) ATL1 (SPG3) NIPA1 (SPG6) REEP1 (SPG31) SPG7 (SPG7) SPG11 (SPG11) sekwencjonowanie - identyfikacja mutacji punktowych w genach związanych zanych z HSP IPiN: : SPAST (SPG4) ATL1 (SPG3) NIPA1 (SPG6) REEP1 (SPG31)

21 Postępowanie terapeutyczne brak leczenia przyczynowego farmakoterapia (miorelaksanty( miorelaksanty) toksyna botulinowa rehabilitacja ruchowa zabiegi chirurgiczne

22 Rodzinna Paraplegia Spastyczna Instytut Psychiatrii i Neurologii Zakład ad Genetyki ul.sobieskiego Warszawa tel faks istepniak@ipin.edu.pl

23 Dziękuj kuję za uwagę