Tomasz Mazurczak. Ataksja Friedreicha. Klinika Neurologii Dzieci i Młodzieży Instytut Matki i Dziecka Warszawa 2015

Transkrypt

1 Tomasz Mazurczak Ataksja Friedreicha Klinika Neurologii Dzieci i Młodzieży Instytut Matki i Dziecka Warszawa 2015

2 ( FRDA) Postępujący proces uszkodzenia: Struktur rdzenia kręgowego Móżdżku Mięśnia sercowego Mięśni szkieletowych Trzustki

3 Dziedziczenie autosomalne recesywne Częstość występowania w populacji kaukaskiej 1: Gen (X25, FRDA) Wielkość 85 kbp 7 eksonów FXN Koduje białko frataksynę Częstość nosicielstwa zmutowanego genu 1:90 (GAA)n w pierwszym intronie

4 Objawy kliniczne Wiek ujawnienia się choroby przed okresem dojrzewania znane przypadki FRDA przed ukończeniem drugiego roku życia. po 30 r.ż (a nawet po 50 roku życia)

5 Układ nerwowy zmiany zwyrodnieniowe obejmują: sznury tylne drogi rdzeniowo-móżdżkowe grzbietowe drogi piramidowe móżdżek

6 W ponad 65% przypadków pierwszymi objawami choroby są zwykle zaburzenia chodu (chód na szerokiej podstawie), nasilające się w ciemności lub przy zamkniętych oczach. bezład mięśni artykulacyjnych mowy (spowolniona, zamazana, niekiedy skandowana) oczopląs, jako wyraz bezładu gałek ocznych wczesny zanik odruchów głębokich w kończynach dolnych zaburzenia czucia głębokiego (wibracji i ułożenia) w odcinkach dystalnych kończyn dolnych przeważnie bez zaburzeń czucia powierzchniowego niedowład kończyn dolnych nieznacznego stopnia w porównaniu z dużym bezładem dodatni objaw Babińskiego obniżone napięcie mięśniowe

7 Objawy kliniczne Kardiomiopatia przerostowa Skrzywienie boczne kręgosłupa Stopa tzw. Friedreicha Zaniki mięśniowe Cukrzyca

8 Objawy kardiologiczne Mogą przebiegać w sposób niemy klinicznie Uczucie duszności, kołatania serca Zapis EKG w trakcie choroby bywa zmienny ( niekiedy prawidłowy) załamek T (poszerzony i odwrócony) sugerują przerost lewej komory serca. ok 10 % FRDA zaburzenia przewodzenia oraz obecność dodatkowych ognisk pobudzenia nadkomorowego. Badanie ECHO u ponad 70% przypadków wykazuje obecność koncentrycznego przerostu komór serca, szczególnie komory lewej u 30% asymetryczny przerost przegrody międzykomorowej z wyraźnymi cechami zaburzeń hemodynamicznych

9 układ kostno stawowy Skrzywienie boczne kręgosłupa ponad 85% przypadków

10 układ kostno stawowy Stopa Friedreicha (pes cavus)

11 Elektromiografia Elektroneurografia Potencjały wywoływane wzrokowe, słuchowe, czuciowe MRI rdzenia kręgowego, mózgu

12 Genetyka Chromosom 9 region q13-q21 białko frataksyna W 96% przypadków mutacja dynamiczna (GAA)n w obrębie obu alleli pierwszego intronu genu FXN Pozostałe przypadki to współistnienie mutacji dynamicznej z mutacją punktową najczęściej zlokalizowaną w 3 lub 4 eksonie

13 Korelacja genotyp- fenotyp Postać klasyczna - ponad 80% przypadków, wczesny początek objawy neurologiczne, kardiologiczne, ortopedyczne,wielkość (GAA)n Postać późna LOFA ( Late Onset Friedreich s Ataxia) początek choroby po 25 roku życia, wolniejszy postęp, rzadsze zaburzenia kostno - stawowe i endokrynologiczne wielkość (GAA)n < 200 na jednym allelu Postać FARR (Friedreich s Ataxia with Retained tendon Reflexes) wariant fenotypowy??? późniejszy początek, łagodniejszy przebieg, rzadko zaburzenia kardiologiczne, bez zaburzeń czucia,bez zniekształceń stóp wielkość (GAA)n < 400 Mutacja dynamiczna / Mutacja punktowa wcześniejszy początek częściej zanik nerwów wzrokowych rzadziej zaburzenia mowy Ataksja Friedreicha

14 Neuropatia : Różnicowanie CMT -1 i CMT-2 (jeśli brak objawów móżdżkowych, dysartii, obj Babińskiego ) bywa trudne! Ataksja : Ataksja z niedoboru wit E ( AVED) zaburzenia odżywiania stężenie wit E, abetalipoproteinemia, kardiomiopatia (19% w AVED) Ataksja móżdżkowa z apraksją gałkoruchową typ 1 obj móżdżkowe, Ataksja móżdżkowa z apraksją gałkoruchową typ 2 atrofia móżdżku, Ataksja telangiektazja,afp,igg, IgA IgM

15 Ataksja : Różnicowanie Ataksje w chorobach mitochondrialnych Zespół Behra ( spastyczność ść,, ataksja, atrofia n.ii, niepełnosprawno nosprawnośc c umysłowa Sideroblastyczna anemia z ataksja X linked Zespół Marinesco-Sjogrena (ataksja móżdzkowa, m katarakta,ni,niskorosłość ść) Niedobór r hexosaminidazy A (ataksja, objawy uszkodzenia górnego g i dolnego m-neuronu m ) Spinocerebellar ataksja typu 4 (SCA4) oraz typ 25 (SCA25)

16 Frataksyna - umiejscowienie we wszystkich komórkach największa koncentracja w komórkach: mięśnia sercowego, mięśni szkieletowych, wątroby, nerek, trzustki OUN - rdzeń kręgowy>móżdżek>kora mózgowa

17 Mechanizm uszkodzenia mitochondrium Peptydaza mitochondrialna Frataksyna + Fe Fe Fe Indukcja wolnych rodników tlenowych Fe Indukcja wychwytu Fe

18 Leczenie Objawowe (w zależności od stadium rozwoju choroby) Związki chelatujące żelazo Koenzym Q10 Witamina E Idebenon ( krótkołańcuchowy analog koenzymu Q10 )

19 Koenzym Q10-2 lenie badania porównujące zastosowanie koenzymu Q10 (30 mg / dobę), Q10 (600 mg / dobę) witaminy E (2100 jm / dobę) nie stwierdzono różnicy w (ICARS) [Cooper et al 2008]. Idebenon - Zmniejszenie przerostu lewej komory stwierdzono w niektórych badaniach [Hausse et al 2002, Buyse et al 2003, Mariotti et al 2003], bez istotnej różnicy [Lagedrost et al 2011]. W fazie II prób klinicznych z idebenonem (5, 15 i 45 mg / kg) w porównaniu z placebo sugerowały poprawę stanu neurologicznego (ICARS) [Di Prospero et al 2007]. Nieistotne korzyści neurologiczne wykazał w badaniu III fazy ( 70 osób z FRDA wieku 8-18 lat [Lynch et al 2010]. Substancje chelatujące żelazo. Deferoksaminy badanie kliniczne zostało zakończone z powodu braku skuteczności. Deferypron obiecujący w leczeniu FRDA ( zmniejszenie Fe w jądrze zębatym móżdżku MRS poprawa stanu neurologicznego (badania II fazy). Deferypron + Idebenon stwierdzono zmniejszenie grubości przegrody międzykomorowej przy ICARS -International Cooperative Ataxia Rating Scale

20 Diagnostyka molekularna Ataksji Friedreicha PCR obszaru powtórzeń (GAA)n Hybrydyzacja met. Southerna Long Template PCR brak produktu => ekspansja (GAA)n w układzie homozygotycznym

21 TP-PCR Badanie uzupełniające nosicielstwo mutacji m / m/- m/- m/m? m / - Diagnostyka rutynowa (GAA) n PCR m / m m / - - / -

22 Diagnostyka molekularna Ataksji Friedreicha Mutacja dynamiczna / Delecja Technika MLPA (ang. Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) The Friedreich ataxia is not only GAA repeats expansion disorder implication for molecular testing and counselling. Hoffman Zacharska D et al. 2015

23 Dziękuję za uwagę