ATAKSJE RDZENIOWO-MÓ D KOWE UWARUNKOWANE GENETYCZNIE

Transkrypt

1 ATAKSJE RDZENIOWO-MÓ D KOWE UWARUNKOWANE GENETYCZNIE Maria Rakowicz Zak ad Neurofizjologii Klinicznej, Instytut Psychiatrii i Neurologii, Warszawa.

2 WST P ATAKSJE RDZENIOWO-MÓ D KOWE TO: HETEROGENNA GENETYCZNIE I KLINICZNIE GRUPA CHORÓB ZWYRODNIENIOWYCH CENTRALNEGO I OBWODOWEGO UK ADU NERWOWEGO. DZIEDZICZ SI AUTOSOMALNIE DOMINUJ CO. DOMINUJ CY BEZ AD MÓ D KOWY (AUTOSOMAL DOMINANT CEREBELLAR ATAXIA - ADCA) OBEJMUJE TRZY GRUPY ATAKSJI.

3 WST P ADCA I - ATAKSJA + OBJAWY PIRAMIDOWE, POZAPIRAMIDOWE, NEUROPATIA OBWODOWA - WI KSZO ATAKSJI RDZENIOWO-MÓ D KOWYCH (SPINOCEREBELLAR ATAXIA - SCA) ADCA II - FENOTYP PODOBNY + OBJAWY OCZNE (retinopatia, zwyrodnienie plamkowe) ADCA III - CZYSTE POSTACIE MÓ D KOWE ZLOKALIZOWANO 20 LOCI GENOWYCH DLA ADCA

4 WST P FORMY SCA WYKAZUJ RÓ N CZ STO WYST POWANIA W POPULACJACH, NAJCZ STSZE TO: SCA % WSZYSTKICH ATAKSJI, SCA % WSZYSTKICH ATAKSJI, SCA3 / MACHADO-JOSEPH % ATAKSJI. SCA1, SCA2, SCA3 WYWO ANE S MUTACJAMI DYNAMICZNYMI - AMPLIFIKACJ SEKWENCJI CAG W GENACH PO O ONYCH NA RÓ NYCH CHROMOSOMACH.

5 Podtyp SCA SCA1 Wiek (lata) zachorowa nia 37 (4-74) Objawy kliniczne Ataksja, dyzartria, oczopl s, spastyczno, spowolnienie sakad, oftalmoplegia, zespó piramidowy, polineuropatia aksonalna, czuciowa lub czuciowo-ruchowa SCA2 32 (1-65) Stan kliniczny podobny do SCA1, cz ciej spowolnienie sakad, dr enie lub zataczanie si, mioklonie. parkinsonizm rodzinny bez objawów mó d kowych. Polineuropatia aksonalna, czuciowa, czuciowo-ruchowa, rzadko wy cznie ruchowa. SCA3 (MJD) 36 (5-70) U wi kszo ci chorych objawy jak w SCA1, niekiedy: wy cznie ataksja mó d kowa, rodzinny parkinsonizm, dziedziczna paraplegia spastyczna, zespó niespokojnych nóg, okresowe przysenne ruchy nóg, pseudowytrzeszcz ga ek ocznych (retrakcja powiek), miokimie twarzy i j zyka, dystonia. Polineuropatia aksonalna czuciowo-ruchowa

6 SCA4 39 (19-59) rodziny skandynawskie Ataksja, dyzartria, objawy piramidowe. Polineuropatia aksonalna czuciowo-ruchowa, z przewag czuciowej SCA5 SCA6 56 (45-72) rodziny japo skie 33 (15-50) 30 (25-27) wy sza liczba powtórze CAG (21-24) Wy cznie zespó mó d wy czysta ataksja, dyzartria rzadziej, objawy opuszkowe, miokimie twarzy. czysta ataksja, dyzartria, oczopl s, objawy piramidowe i pozapiramidowe. Polineuropatia aksonalna czuciowo-ruchowa podjednostka alfa 1A kana u wapniowego SCA7 SCA8 35 (0-70) 40 (1-73) CTG Ataksja, dyzartria, zwyrodnienie siatkówki z os abieniem wzroku lub lepot, os abienie s uchu, zanik nerwu wzrokowego, spowolnienie sakad, objawy piramidowe. Polineuropatia aksonalna czuciowo-ruchowa Ataksja, dyzartria, oczopl s, dr enie. Polineuropatia aksonalna czuciowo-ruchowa

7 SCA10 SCA11 SCA12 SCA13 SCA14 SCA15 SCA16 SCA17 SCA18 SCA19 36 (26-45) 25 (15-43) 35 (8-55) Wiek dzieci cy (<1-45) 27 (12-42) 26 (10-50) 40 (20-66) 33 (6-48) 15 (12-25) 34 (11-45) Ataksja, dyzartria, oczopl s, padaczka. Ataksja, dyzartria, wzmo enie odruchów Ataksja, oczopl s, dr enie, spowolnienie sakad, wzmo enie odruchów, bradykinezja, dystonia. Polineuropatia aksonalna Ataksja, dyzartria, oczopl s, wzmo enie odruchów, opó niony rozwój ruchowy i umys owy. Polineuropatia aksonalna Ataksja, dyzartria, czysta ataksja przy pó niejszym wieku zachorowania, dr enie g owy, mioklonie. czysta ataksja mó d kowa, dyzartria, oczopl s. czysta ataksja, dyzartria, oczopl s, dr enie g owy. Ataksja, dyzartria, oczopl s, spowolnienie sakad, objawy spastyczne, ot pienie, zaburzenia psychiczne, autyzm, padaczka, parkinsonizm, dystonia, pl sawica. Ataksja, dyzartria, oczopl s, objawy spastyczne. Polineuropatia aksonalna czuciowo-ruchowa. Umiarkowana ataksja, dyzartria, oczopl s, zaburzenia poznawcze, dr enie, mioklonie, os abienie odruchów, wzmo enie odruchów. Polineuropatia aksonalna - rzadko

8 SCA20 SCA21 SCA22 SCA23 SCA25 SCA26 SCA27 SCA28 DRPLA 46 (19-64) 17 (6-30)? (10-46) 50 (43-56)? 17 miesi cy 39 lat (26-60) Posta dzieci ca (27-40) 19 (12-36) >40 (21-40) Posta m odzie cza Ataksja, dystonia, dr enie podniebienia, bradykineza. Ataksja, dyzartria, akinezja, sztywno, dr enie, os abienie odruchów, zaburzenia poznawcze. czysta ataksja mó d kowa, ataksja, dyzartria, oczopl s, dysfagia, os abienie odruchów. Ataksja, spowolnienie sakkad, os abienie czucia wibracji w kkd, objawy spastyczne. Ataksja, oczopl s, dyzartria, napadowy ból brzucha, miokimie twarzy. Polineuropatia aksonalna czysta ataksja mó d kowa, dyzartria, oczopl s. Ataksja, dyzartria, oczopl s, dr enie ko czyn i g owy, dyskinezy twarzowo-oralne, agresja, depresja, zaburzenia poznawcze, os abienie czucia wibracji. Ataksja, dyzartria, oczopl s, oftalmopareza, ptoza, spowolnienie sakad, objawy spastyczne. Ataksja, choreoatetoza, ot pienie, napady padaczkowe, mioklonie. Padaczka miokloniczna, ataksja, ot pienie, pl sawica, autyzm.

9 Ataksje rdzeniowo mó d kowe w Polsce W POLSCE DOTYCHCZAS ZDIAGNOZOWANO MOLEKULARNIE TYPY SCA: SCA1 434 pacjentów objawowych i przedklinicznych z 200 rodzin SCA2 91 przypadków objawowych i przedklinicznych z 40 rodzin SCA8-30 pacjentów z 18 rodzin SCA17 10 chorych z 3 rodzin SCA36 9 osób z 5 rodzin NIE STWIERDZONO PRZYPADKÓW SCA3 / MACHADO-JOSEPH Wg danych ZAK ADU GENETYKI Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

10 Rodziny SCA w Polsce Su ek i wsp. Wyst powanie ataksji rdzeniowomó d kowych spowodowanych mutacjami dynamicznymi u pacjentów w populacji polskiej. Neurol.Neurochir.Pol Rodziny SCA1 40 Rodziny SCA Rodziny SCA17

11 OBJAWY KLINICZNE SCA1 Gen ATXN1 zlokalizowany jest na chromosomie 6p23. Prawid owy zakres powtórze 6 39 CAG, patologiczny to SCA1 to 6 50% przypadków ADCA typu I i od 5 33% wszystkich ataksji o dziedziczeniu autosomalnym dominuj cym. W Polsce SCA1-70% przypadków. Obraz histopatologiczny SCA1: zmiany zanikowe mó d ku ze znaczn utrat komórek Purkinjego, szczególnie w grzbietowej cz ci robaka. Ponadto dochodzi do utraty neuronów w dolnym j drze oliwki i j drach nerwów czaszkowych III, X i XII. Wiek zachorowania 6-74 roku ycia, najcz ciej w 4 dekadzie ycia, czas trwania - od wyst pienia objawów do zgonu - szacuje si na lat, rednio 15 lat.

12 OBJAWY KLINICZNE SCA1 Najwcze niej wyst puje niezborno kkg i kkd z post puj cymi zaburzeniami równowagi i chodu,mowa dyzartryczna. Inne objawy pocz tkowe to hipermetria, dr enie zamiarowe i dysmetria w ko czynach górnych. Obserwuje si oczopl s i zwolnienie ruchów sakkadycznych. Dominuj objawy piramidowe, zw aszcza wygórowanie odruchów okostnowo- ci gnistych. W miar trwania choroby nasila si niezborno i dyzmetria, spastyczno mi ni ko czyn, bolesne skurcze mi ni, zespó niespokojnych nóg. W najbardziej zaawansowanym stadium choroby nasilenie ataksji znacznie wzrasta i pojawiaj si objawy znamionuj ce uszkodzenie pnia mózgu i komórek ruchowych rdzenia kr gowego: os abienie i zanik mi ni twarzy i j zyka, zaburzenia po ykania i czynno ci oddechowej.

13 MRI-SCA1 MRI - obrazy w T1 pacjentka FL., lat 26 z SCA1: - wyra ny zanik mó d ku, znaczne sp aszczenie podstawy mostu i poszerzenie przestrzeni tylnej jamy czaszki. - znaczne zw enie rdzenia szyjnego ze zwi kszeniem rezerwy p ynowej.

14 Lokalizacja zmian neuropatologicznych w ró nych typach SCA Neurology 2015;85:96 103

15 Zmiany neuropatologiczne makroskopowe w SCA1 Zachowana istota czarna typowo dla SCA1 Zanik podstawy mostu Zanik piramid rdzenia przed uzonego E.Bertrand, Zak ad Neuropatologii, IPiN, Warszawa

16 Zanik kory mó dzku i grzbietowej cz ci robaka E.Bertrand, Zak ad Neuropatologii, IPiN, Warszawa

17 Zmiany mikroskopowe (Kluver-Barrera barwienie) Zanik j der mostu i w ókien poprzecznych Zanik jader z batych mó d ku Wtórna neurodegenracja oliwek dolnych E.Bertrand, Zak ad Neuropatologii, IPiN, Warszawa

18 Zwyrodnienie sznurów tylnych rdzenia (Kluver-Barrera barwienie) segment szyjny C3 segment piersiowy Th6 segment l d wiowy L2 E.Bertrand, Zak ad Neuropatologii, IPiN, Warszawa

19 Potwierdzono klinicznie zmiany neuropatologicznych w badaniach w asnych Klinicznie objawy zaj cia dróg piramidowych stwierdza si u wi kszo ci pacjentów z SCA1 Uszkodzenie czucia prioproceptywnego w obu typach SCA

20 BADANIA W ASNE Typ SCA LICZBA BADANYCH P E WIEK WIEK WYST PIENIA OBJAWÓW CHOROBY CZAS TRWANIA SCA1 58 chorych 36 K i 22 M 42,6 ± 9,8 34,7 ± 8,7 7,9 ± 4,7 SCA2 37 chorych 17 K i 20 M 42,0 ± 14,2 32,4 ± 11,5 9,6 ± 7,8 LICZBA POWTÓRZE CAG: 51,1 ± 5,4 41,2 ± 3,7 4

21 Zale no wieku zachorowania od liczby powtórze CAG. ANTYCYPACJA = wi ksza liczba powtórze CAG w kolejnych pokoleniach, wcze niejszy wiek zachorowania i bardziej nasilone objawy choroby 65 Wiek zachorowania [lata r = -0,7791 r= -0,7908 SCA1 SCA Liczba powtórze CAG

22 ZALE NO SKALI ATAKSJI OD LICZBY POWTÓRZE CAG ICARS r= 0,4226 SCA1 SCA2 Linear (SCA2) Linear (SCA1) r = 0, Liczba powtórze CAG

23 ZALE NO SKALI ATAKSJI OD CZASU TRWANIA OBJAWÓW KLINICZNYCH ICARS r=0,4026 SCA1 SCA2 r = 0, Czas trwania choroby [lata]

24 OBJAWY KLINICZNE SCA2 Gen ATXN2 zlokalizowany jest na chromosomie 12q24, Prawid owy zakres liczby powtórze 14 30, a patologiczny CAG. Cz sto SCA2 szacuje si rednio na kilkana cie procent ADCA. W Polsce jest to druga, co do cz sto ci wyst powania posta SCA (11%). Neuropatologia: zanik komórek Purkinjego, utrata neuronów w j drach oliwkowo-mostowo-mó d kowych, znaczna demielinizacja w obr bie sznurów tylnych rdzenia kr gowego; mniej nasilone zmiany w szlakach rdzeniowo-mó d kowych.

25 OBJAWY KLINICZNE SCA2 Pocz tek wyst pienia objawów obserwuje si w wieku 2-65 lat rednio podobnie jak w SCA 1 w 4 dekadzie ycia. Pocz tkowo typowe objawy mó d kowe: zaburzenia chodu i mowy, którym cz sto towarzysz bolesne skurcze mi ni w ko czynach dolnych. Wyst puje zwolnienie sakkadycznych ruchów ga ek ocznych, wyra niejsze ni w SCA1, poprzedzaj ce oftalmoplegi. Obserwowano u 23% pacjentów objawy pozapiramidowe, a w niektórych przypadkach zespó chorobowy zbli ony jest do parkinsonizmu. Wyst puje dystonia i pl sawica (38%). W pó niejszym okresie pojawia si ot pienie (37%). Cz sto wyst puje równie polineuropatia, z przewag uszkodzenia nerwów czuciowych.

26 OCENA KLINICZNA 1 U wszystkich chorych stwierdzono ataksj tu owia i ko czyn w po czeniu z innymi zespo ami neurologicznymi, z których najcz ciej wyst powa y: Dyzartria Zespó piramidowy Dysfagia SCA1 n % 58% 53% SCA2 n % 16% 25% 6

27 OCENA KLINICZNA 2 Cechy neuropatii SCA1 n 58 45% SCA2 n 37 58% Os abienie czucia wibracji Fascykulacje Os abienie odruchów okostnowo- ci gnistych Zanik mi ni 23% 18% 13% 10% 16% 11% 63% 11% 7

28 Rodowód rodziny z dziedziczeniem po matce SCA2 20 Wiek zachorowania Czas trwania choroby

29 A B C MRI SCA2 pacjentka MC., lat 25: A T1 sp aszczenie podstawy mostu i zanik pnia mózgu atrophy of the brainstem and flattening of pontine base. B - T2 na poziomie rodkowych konarów mó d ku znaczny zanik pó kul mó dzku i robaka C zw enie rdzenia szyjnego

30 Rodowód rodziny z dziedziczeniem po ojcu SCA2 Wiek zachorowania Czas trwania choroby

31 MRI Ojciec (48l.) Syn (25l.) zanik pnia mózgu spłaszczenie podstawy mostu zanik rdzenia szyjnego Zanik móżdżku

32 CZ TO ODCHYLE W BADANIU MRI LOKALIZACJA ZMIAN SCA1 SCA2 ZANIK MÓ D KU (PÓ KUL I ROBAKA) 94% 100% POSZERZENIE IV KOMORY 82% 80% POSZERZENIE KOMÓR BOCZNYCH 35% 60% ZANIK KORY P ATA CZO OWEGO 59% 47% SP ASZCZENIE PODSTAWY MOSTU 67% 45% CIE CZENIE RDZENIA W ODCINKU SZYJNYM 47% 87%

33 WNIOSKI - SCA Stwierdzono statystycznie znamienn zale no zachorowania i liczby powtórze CAG. wieku Wiod cymi objawami u wszystkich pacjentów by y zaburzenia chodu, ataksja tu owia i ko czyn oraz dyzartria. Kliniczne objawy neuropatii obserwowano tylko u 18% chorych, podczas gdy badanie neurograficzne ujawni o miernie i znacznie nasilone uszkodzenie ruchowego i czuciowego neuronu obwodowego typu aksonalnego.

34 WNIOSKI - SCA Stan kliniczny i badania neuropatologiczne u pacjentów z SCA1 i SCA2 wskazuj na obecno zmian neurodegeneracyjnych g ównie w mó d ku i korze mózgowej, a tak e w drogach rdzeniowo-mó d kowych, j drach Clarka, komórkach ruchowych rogów przednich, zwojach mi dzykr gowych i sznurach tylnych rdzenia.

35 WNIOSKI - SCA Opó nienie potencja ów korowych somatosensorycznych potencja ów wywo anych i centralnego ruchowego czasu przewodzenia wskazuje na zaburzenia integralno ci obwodowego i o rodkowego uk adu nerwowego. Zwolnienie szybko ci przewodzenia, wyd u enie rdzeniowych czasów przewodzenia z towarzysz cym obni eniem amplitudy mo e by wynikiem post puj cego ubytku w ókien aksonalnych czuciowego i ruchowego neuronu obwodowego, i centralnego.

36 LECZENIE???? NIE MA SKUTECZNEGO LECZENIA OBJAWOWEGO FARMAKOLOGICZNEGO! REHABILITACJA NASTAWIONA NA ZABURZENIE BALANSU I RUCHÓW MANIPULACYJNYCH R K ORAZ WICZENIA LOGOPEDYCZNE I ODDECHOWE NIECO SPOWALNI POST P PROCESU NIEPE NOSPRAWNO CI

37

38 Program Neuroforma rehabilitacja wirtualna w domu pacjenta

39 Grant NCBiR Teleneuroforma Zweryfikowany klinicznie system domowej rehabilitacji dla osób z wybranymi chorobami neurologicznymi