MINISTERSTWO ZDROWIA DEPARTAMENT POLITYKI ZDROWOTNEJ NARODOWY PROGRAM ZWALCZANIA CHORÓB NOWOTWOROWYCH 2005

Transkrypt

1 MINISTERSTWO ZDROWIA DEPARTAMENT POLITYKI ZDROWOTNEJ Nazwa programu: NARODOWY PROGRAM ZWALCZANIA CHORÓB NOWOTWOROWYCH 2005 Nazwa zadania: WDROŻENIE PROGRAMU KONTROLI JAKOŚCI W DIAGNOSTYCE OSTREJ BIAŁACZKI U DZIECI Warszawa 2005

2 II. STRESZCZENIE Cel główny: Poprawa wyników leczenia dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną Cele szczegółowe: Zmniejszenie toksyczności i późnych następstw leczenia. zredukowanie kosztów leczenia. Elementy realizacji programu: I etap realizacji programu finansowanie w ramach kontraktu z NFZ. Ośrodki onkologii i hematologii dziecięcej spełniające standardy Polskiego Towarzystwa Onkologii i Hematologii Dziecięcej, określone w Załączniku nr. 1 : 1. Wykonują niezbędne do rozpoznania i stratyfikacji ALL u dzieci badania diagnostyczne, Dokonują stratyfikacji chorych z ALL do 3 grup ryzyka. 2. Zgłaszają do Centralnej Bazy danych wszelkie zdarzenia (nawroty, zgony, drugie nowotwory). 3. Regularne przesyłają do Centralnej Bazy formularze dotyczące rozpoznania, odpowiedzi na leczenie, randomizacji, leczenia i toksyczności. 4. Przesyłają do Centralnej Bazy aktualne dane, dotyczące follow-up na koniec każdego roku kalendarzowego. II etap realizacji programu finansowany w ramach programu przez MZ Ośrodki dokonujące centralnej weryfikacji wyników Wykonują badania preparatów przesłanych przez jednostki realizujące I etap programu, i dokonują analizy wyników badań oraz weryfikacji dokonanych stratyfikacji chorych do odpowiednich grup ryzyka. III etap realizacji programu finansowany w ramach programu przez MZ Ośrodek prowadzący Centralną Bazę Danych 1. Prowadzi bazę danych o wszystkich zdiagnozowanych pacjentach z ALL, rejestrując na bieżąco informacje na temat wszelkich niekorzystnych zdarzeń, objawów toksycznych i uzyskiwanych efektów leczniczych. 2. Organizuje sesje weryfikacyjne z udziałem przedstawicieli ośrodków realizacji I etapu. Środki planowane na realizację programu PLN Spodziewane efekty i korzyści wynikające z potencjalnego wdrożenia programu:

3 Poprawa efektywności leczenia. Obniżenie toksyczności i kosztów leczenia. Uzyskanie bazy danych o bazy danych o wszystkich pacjentach z rozpoznaniem ALL Zmniejszenie liczby błędów diagnostycznych zwiększenie precyzji klasyfikacji poszczególnych pacjentów do grup ryzyka. Możliwa jest poprawa wyników leczenia poprzez zastosowanie bardziej intensywnego leczenia u dzieci z cechami rokującymi niekorzystnie. Zwiększenie liczby przypadków całkowitych wyleczeń u dzieci z ALL, u których z dużą wiarygodnością można wykluczyć obecność cech rokujących niekorzystnie przy zredukowanej intensywności chemioterapii. III. ZDEFINIOWANIE PROBLEMU/OKREŚLENIE POTRZEBY W Polsce rozpoznaje się białaczkę u ok. 300 dzieci rocznie, z czego u ok.250 jest to ostra białaczka limfoblastyczna (ALL), najczęstszy nowotwór wieku dziecięcego. W ciągu ostatnich 20 lat kolejno wprowadzano w Polsce szereg bardzo udanych programów klinicznych leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci z (ALL), które pochodziły z kolejnych, oryginalnych programów BFM (Berlin-Frankfurt-Munster - nazwa grupy ośrodków, początkowo niemieckich, obecnie z 16 krajów, które wspólnie przygotowują programy leczenia dzieci z białaczkami i chłoniakami i wspólnie oceniają wyniki. W Polsce dotychczas stosowano modyfikacje kolejnych programów:bfm-86,bfm-90,bfm-93,bfm- 95). Dzięki kolejnym modyfikacjom tego programu szansę na pełne wyleczenie w Polsce ma ponad 90% dzieci z ALL standardowego ryzyka i około 50% dzieci z ALL wysokiego ryzyka W ramach powyższego programu dla oceny skuteczności leczenia wykorzystuje się czułe techniki molekularne: detekcji specyficznych dla ALL rearanżacji genowych gen receptora T komórkowego, gen ciężkich immunoglobin IgH. Wyniki tych badań wykazały, że poziom choroby resztkowej (MRD Minimal Residual Disease minimalna choroba resztkowa liczba pozostałych komórek białaczkowych w trakcie lub po zakończeniu leczenia) w określonym momencie czasu może dostarczać bardzo istotnych prognostycznie informacji.

4 Główne niedogodności programu to: olbrzymie obciążenie logistyczne i technologiczne, w odniesieniu do ogromnej liczby pacjentów poddawanych badaniom. Protokół opracowany w roku 1998 w ramach programu przez badawcze grupy AIEOP i BFM (grupy badawcze włoska i niemiecka) eliminował wszystkie definicje grup ryzyka zależnych od wyników wstępnej diagnozy wiek, wstępna leukocytoza, immunofenotyp opierał natomiast nową strategię na odpowiedzi na profazę sterydową i MRD poziom w 5 i 12 tygodniu terapii, oceniano redukcję liczby komórek białaczkowych we krwi po 7 dniach podawania wyłącznie 1 leku prednizonu, oraz liczbę komórek białaczkowych w szpiku po 5 i 12 tygodniach leczenia, ocenianych bardzo czułymi metodami genetyki molekularnej, co, niestety jest związane z bardzo wysokimi kosztami. W chwili obecnej brak odpowiedzi na pytania czy opierając się na nowej stratyfikacji można poprawić wyniki ogólne i zredukować toksyczność poprzez lepsze dostosowanie intensywności leczenia do indywidualnej oceny pacjentów? Odpowiedź na główne pytanie będzie ok r.. Wcześniej nie będzie możliwe ustalenie czy ogromny wysiłek włożony w program AIEOP/BFM był uzasadniony. Dlatego polskie ośrodki onkologii dziecięcej podjęły pracę aby przygotować podobny system stratyfikacji nie potrzebujący jednak zastosowania technik detekcji MRD. Wcześniej okazało się, że połączenie odpowiedzi cytomorfologicznej w 8 dobie leczenia i szpikowej w 15 i 33 dniu może mieć zastosowanie do modyfikacji intensywności leczenia, podobnie jak przy ocenie dokonywanej drogimi metodami molekularnymi. W ten sposób opracowana została nowa strategia postępowania w ostrej białaczce limfoblastycznej u dzieci, mająca na celu dalszą poprawę wyników leczenia przy jednoczesnym zmniejszeniu toksyczności i kosztów leczenia.program, przygotowany i wdrażany w kilku krajach, nosi nazwę ALL IC 2002( interkontynentalny program leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej). IV. UZASADNIENIE W celu zwiększenia szans na wyleczenie dla dzieci z grupy ALL wysokiego ryzyka, przy jednoczesnym zachowaniu dotychczasowych wyników leczenia u dzieci z ALL standardowego ryzyka konieczna staje się zmiana strategii postępowania, która daje szansę na zmniejszenie toksyczności i kosztów leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej

5 u dzieci, polskie ośrodki onkologii dziecięcej podjęły pracę aby przygotować podobny system stratyfikacji nie potrzebujący jednak zastosowania technik detekcji MRD. Program proponuje nową strategię postępowania w ostrej białaczce limfoblastycznej u dzieci, opartą na połączeniu odpowiedzi morfologicznej w 8 dobie leczenia i szpikowej w 15 i 33 dniu leczenia. Doświadczenia wielu krajów europejskich, które wprowadziły taki system wskazują, że zmniejsza to ryzyko błędów diagnostycznych, a równocześnie zwiększa precyzję klasyfikacji poszczególnych pacjentów do grup ryzyka. Zakłada się, że w efekcie realizacja programu może doprowadzić do: poprawy wyników leczenia poprzez zastosowanie bardziej intensywnego leczenia u dzieci z cechami rokującymi niekorzystnie, wyleczenia, przy zredukowanej intensywności chemioterapii, u dzieci z ALL, u których z dużą wiarygodnością można wykluczyć obecność cech rokujących niekorzystnie, zmniejszenia: poziomu toksyczności leczenia, liczby przypadków późnych następstw leczenia, kosztów leczenia. uzyskania bazy danych wszystkich pacjentów, z uwzględnieniem rejestrowanych na bieżąco wszelkich niekorzystnych zdarzeń, objawów toksycznych i uzyskiwanych efektów leczniczych. Program zgodny jest z priorytetami polityki zdrowotnej Państwa. Program jest elementem wieloletniego programu zwalczania chorób nowotworowych. V. OPIS PROGRAMU Cel główny: Poprawa wyników leczenia dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną poprzez: zastosowanie bardziej intensywnego leczenia u dzieci z cechami niekorzystnymi rokowniczo, zredukowanie intensywności chemioterapii, u dzieci z ALL, u których z dużą wiarygodnością można wykluczyć obecność cech niekorzystnych rokowniczo, Cele szczegółowe: Poprzez dostosowanie intensywności leczenia do indywidualnej oceny pacjentów

6 zmniejszenie toksyczności i późnych następstw leczenia, zredukowanie kosztów leczenia. Elementy realizacji programu: I etap realizacji programu finansowany w ramach kontraktu z NFZ. Ośrodki onkologii i hematologii dziecięcej spełniające standardy Polskiego Towarzystwa Onkologii i Hematologii Dziecięcej (Załącznik nr 1): 1. Wykonują niezbędne do rozpoznania i stratyfikacji ALL u dzieci badania diagnostyczne, cytomorfologiczne krwi obwodowej w 8 dobie leczenia, oraz szpiku w dobie 15 i 33, badania immunofenotypu komórek białaczkowych oraz badania cytogenetyczne określonych szczegółowo w poniższej tabeli. Cytomorfologia/ Cytochemia BM: MGG, PAS, AcP, MPO, SBB, NACE, ANAE/ANBE ± NaF, PB: CBC & rozmaz (MGG), CSF:liczba komórek (komora) & Cytologia (MGG-barwiony preparat cytospinowy). Cytometria przepływowa BM/PB: Immunofenotyp & DNA index Cytogenetyka BM/PB: Prążki G-wysokiej rozdzielczości, FISH. Genetyka molekularna BM/PB: RT-PCR dla wyselekcjonowanych genów fuzyjnych, (BCR/ABL, MLL/AF4, TEL/AML1). 2. Dokonują stratyfikacji chorych do 3 grup ryzyka (SR, IR i HR) (Załącznik nr 2) a. system klasyfikacji opiera się na: b. wieku dziecka w chwili ustalenia rozpoznania, postawienia diagnozy (poniżej 18 lat), c. wstępnej liczbie białych krwinek, d. wczesnej odpowiedzi na leczenie, e. dwóch prognostycznych markerach genetycznych tj. t(9;22) oraz t(4;11) i/lub ich odpowiednikach molekularnych (BCR/ABL i MLL/AF4). 3. Przesyłają do Centralnej Bazy preparaty do powtórnej weryfikacji. 4. Zgłaszają do Centralnej Bazy danych wszelkich zdarzeń (nawroty, zgony, drugie nowotwory).

7 5. Regularne przesyłają do Centralnej Bazy formularze dotyczące rozpoznania, odpowiedzi na leczenie, randomizacji, leczenia i toksyczności. 6. Przesyłają do Centralnej Bazy aktualne dane, dotyczące follow-up na koniec każdego roku kalendarzowego. II etap realizacji programu Ośrodki dokonujące centralnej weryfikacji wyników finansowany przez MZ. Wykonują badania preparatów przesłanych przez jednostki realizujące I etap programu i dokonują analizy wyników badań oraz weryfikacji badań służących do przeprowadzenia stratyfikacji chorych do odpowiednich grup ryzyka. Ośrodki realizujące ten etap, oprócz wymogów określonych dla I etapu, muszą dysponować laboratorium uznanym przez Polskie Towarzystwo Onkologii i Hematologii Dziecięcej, jako referencyjne w danej dziedzinie diagnostycznej: cytomorfologii krwi obwodowej i szpiku, immunofenotypowania białaczek przy pomocy cytometrii przepływowej, lub cytogenetyki białaczek. III etap realizacji programu - finansowany przez MZ. Ośrodek prowadzący Centralną Bazę Danych. 1. Ośrodek powinien spełniać wszystkie kryteria określone dla etapu I. Powinien mieć doświadczenie w zbieraniu danych epidemiologicznych zachorowań na nowotwory w Polsce. 2. Prowadzi Centralną Bazę danych o wszystkich zdiagnozowanych pacjentach z ALL, rejestrują na bieżąco informacje na temat wszelkich niekorzystnych zdarzeń, objawów toksycznych i uzyskiwanych efektów leczniczych. 3. Organizuje sesje weryfikacyjne z udziałem przedstawicieli ośrodków realizacji I etapu. Populacja badana: Wszystkie dzieci z ALL w wieku poniżej 18 lat w momencie rozpoznania: zdiagnozowane w ośrodkach I i II etapu realizacji programu. z diagnozą ALL spełniającą wszystkie kryteria diagnostyczne określone w programie. Opierając się na danych epidemiologicznych, w Polsce ALL rozpoznaje się u ok. 250 dzieci rocznie, należy więc przyjąć, że program będzie dotyczył takiej liczby dzieci. Konieczna jest stała, centralna weryfikacja wyników badań cytomorfologicznych krwi obwodowej i szpiku, immunofenotypu oraz cytogenetycznych. Może to być

8 przeprowadzane w kilku, wybranych w drodze konkursu, ośrodkach w Polsce, spełniających wymagania określone w programie i z udziałem osób odpowiedzialnych za te badania w poszczególnych ośrodkach leczących. Dotychczasowe doświadczenia wyraźnie wskazują, że przy niejednoznacznym obrazie często popełniane są pomyłki skutkujące stratyfikacją chorego do niewłaściwej grupy ryzyka. Wskutek tego niektórzy pacjenci są leczeni niepotrzebnie zbyt intensywnie, a inni mogą otrzymać niewystarczającą terapię. Dlatego też w większości krajów Europy Zach. wprowadzono zasadę centralnej weryfikacji wyników badań. VI. Kosztorys Koszty ponoszone w każdym roku realizacji programu: Koszty centralnej weryfikacji badań: PLN rocznie, w tym: 1. Centralna weryfikacja badań cytomorfologicznych: 250 chorych x 3 badania x 60 PLN = PLN 2. Centralna weryfikacja badań immunofenotypu: 250 chorych x 80 PLN = PLN 3. Centralna weryfikacja badań cytogenetycznych : 200 badań x 350 PLN = PLN 4. Koszty przesyłania preparatów do badań PLN w tym: przygotowanie dodatkowych rozmazów szpiku i krwi obwodowej PLN, przygotowanie dodatkowego materiału do badań genetycznych PLN, koszty przesyłek kurierskich PLN 5. Koszty organizacji sesji weryfikacyjnych dla każdej dziedziny diagnostycznej (cytomorfologia, immunofenotyp, cytogenetyka) przynajmniej 2 x w roku z udziałem przedstawicieli 14 ośrodków diagnostycznych (w tym: barwienie preparatów, koszty podróży przedstawicieli ośrodków) PLN. Koszty założenia i prowadzenia centralnej bazy danych: PLN rocznie w tym: 1. W celu prowadzenia i weryfikacji dokumentacji oraz prowadzenia bazy danych konieczne jest zatrudnienie 2 Menadżerów Danych w ośrodku prowadzącym Centralną Bazę Danych PLN. 2. Koszty opracowań statystycznych (analiza czasów przeżycia, zdarzeń niepożądanych): PLN 3. Koszty obsługi administracyjnej: PLN 4. Koszty sprzętu, oprogramowania i materiałów do prowadzenia bazy PLN.

9 Oprogramowanie w sieci będzie wspólne dla wszystkich ośrodków. Oprócz dokumentacji elektronicznej każdy pacjent będzie miał prowadzone formularze poszczególnych etapów leczenia w formie papierowej, które będą przesyłane do ośrodka koordynującego prowadzącego Centralną Bazę Danych. Konieczny zakup komputera o odpowiednich parametrach do zbierania formularzy elektronicznych bazy danych. 5. Koszty podróży ( w tym związanych ze współpracą z ośrodkami zagranicznymi) PLN. Ogółem koszt programu: zł rocznie. VII. Realizatorzy Programu Ośrodki onkologii i hematologii dziecięcej spełniające standardy Polskiego Towarzystwa Onkologii i Hematologii Dziecięcej (Załącznik nr 1) oraz wymogi określone w programie. Ośrodek prowadzący Centralną Baza Danych, spełniający standardy Polskiego Towarzystwa Onkologii i Hematologii Dziecięcej oraz wymogi określone w programie. Wymogi dla ośrodków realizujących: I etap programu diagnozowanie i leczenie dzieci z ALL. Spełnienie następujących Standardów Polskiego Towarzystwa Onkologii i Hematologii Dziecięcej tzn.: 1. Ma możliwość pełnej diagnostyki chorób układu krwiotwórczego u dzieci i młodzieży (cytomorfologicznej, cytochemicznej, immunologicznej, genetycznej). 2. Prowadzi nowoczesną,wysokodawkowaną chemioterapię białaczek oraz monitorowanie pacjentów po zakończonym leczeniu. 3. Posiada odpowiednie warunki lokalowe: sale chorych 1-2 łóżkowe, każda sala z sanitariatem, możliwość zapewnienia pełnego reżimu sanitarnego dla każdego chorego w okresie neutropenii,pomieszczenie z komorą laminarną do przygotowywania cytostatyków lub centralna apteka. 4. Posiada wydzieloną część do leczenia w ramach dziennego pobytu (oddział dzienny). 5. Prowadzi przychodnię przykliniczną umożliwiającą zapewnienie ciągłości opieki nad leczonym dzieckiem. 6. Posiada dostęp do pełnej diagnostyki laboratoryjnej i obrazowej przez całą dobę oraz zabezpieczenie w preparaty krwiopochodne.

10 7. Ma zapewnioną pełną współpracę w zakresie chirurgii dziecięcej i in.specjalności przez całą dobę. 8. Zatrudnia odpowiednią kadrę fachową z doświadczeniem praktycznym w hematoonkologii dziecięcej, w tym co najmniej 2 lekarzy ze specjalizacją z onkologii i hematologii dziecięcej. Zadania dla ośrodków I etapu programu 9. Wykonują niezbędne do rozpoznania i stratyfikacji ALL u dzieci badania diagnostyczne, cytomorfologiczne krwi obwodowej w 8 dobie leczenia, oraz szpiku w dobie 15 i 33, badania immunofenotypu komórek białaczkowych oraz badania cytogenetyczne określonych szczegółowo w poniższej tabeli. Cytomorfologia/ Cytochemia BM: MGG, PAS, AcP, MPO, SBB, NACE, ANAE/ANBE ± NaF, PB: CBC & rozmaz (MGG), CSF:liczba komórek (komora) & Cytologia (MGG-barwiony preparat cytospinowy). Cytometria przepływowa BM/PB: Immunofenotyp & DNA index Cytogenetyka BM/PB: Prążki G-wysokiej rozdzielczości, FISH. Genetyka molekularna BM/PB: RT-PCR dla wyselekcjonowanych genów fuzyjnych, (BCR/ABL, MLL/AF4, TEL/AML1). 10. Dokonują stratyfikacji chorych do 3 grup ryzyka (SR, IR i HR) a. system klasyfikacji opiera się na: b. wieku dziecka w chwili ustalenia rozpoznania, postawienia diagnozy (poniżej 18 lat), c. wstępnej liczbie białych krwinek, d. wczesnej odpowiedzi na leczenie, e. dwóch prognostycznych markerach genetycznych tj. t(9;22) oraz t(4;11) i/lub ich odpowiednikach molekularnych (BCR/ABL i MLL/AF4). II etap programu wykonywanie centralnej weryfikacji danych. Ośrodki realizujące ten etap, oprócz wymogów określonych dla I etapu, muszą dysponować laboratorium uznanym przez Polskie Towarzystwo Onkologii i Hematologii Dziecięcej jako referencyjne w danej dziedzinie diagnostycznej: cytomorfologii krwi obwodowej i szpiku,

11 immunofenotypowania białaczek przy pomocy cytometrii przepływowej, lub cytogenetyki białaczek. III etap programu - ośrodek prowadzący Centralną Bazę Danych. Ośrodek powinien spełniać wszystkie kryteria określone dla etapu I. Powinien również mieć doświadczenie w zbieraniu danych epidemiologicznych zachorowań na nowotwory w Polsce. Kryteria wyboru w procedurze konkursowej realizatorów II i III etapu programu. Spełnienie wymogów określonych dla placówek realizujących II i III etap programu. VIII. Kontynuacja działań podjętych w programie. Program wymaga kontynuacji wieloletniej w celu osiągnięcia jego zamierzonych celów. Załącznik Nr 1 1. Ma możliwość pełnej diagnostyki chorób układu krwiotwórczego u dzieci i młodzieży (cytomorfologicznej, cytochemicznej, immunologicznej, genetycznej). 2. Prowadzi nowoczesną,wysokodawkowaną chemioterapię białaczek oraz monitorowanie pacjentów po zakończonym leczeniu. 3. Posiada odpowiednie warunki lokalowe: sale chorych 1-2 łóżkowe, każda sala z sanitariatem, możliwość zapewnienia pełnego reżimu sanitarnego dla każdego chorego w okresie neutropenii,pomieszczenie z komorą laminarną do przygotowywania cytostatyków lub centralna apteka. 4. Posiada wydzieloną część do leczenia w ramach dziennego pobytu (oddział dzienny). 5. Prowadzi przychodnię przykliniczną umożliwiającą zapewnienie ciągłości opieki nad leczonym dzieckiem.

12 6. Posiada dostęp do pełnej diagnostyki laboratoryjnej i obrazowej przez całą dobę oraz zabezpieczenie w preparaty krwiopochodne. 7. Ma zapewnioną pełną współpracę w zakresie chirurgii dziecięcej i innych specjalności przez całą dobę. 8. Zatrudnia odpowiednią kadrę fachową z doświadczeniem praktycznym w hematoonkologii dziecięcej, w tym co najmniej 2 lekarzy ze specjalizacją z onkologii i hematologii dziecięcej. Określenie grup ryzyka Grupa standardowego ryzyka (SR) Krew obwodowa:w 8 dobie: < 1000 blastów w ul - i wiek 1 rok do < 6 lat - i wstępna leukocytoza (WBC) < w ul - i w 15 dobie szpik M1 lub M2 - i w 33 dobie szpik M1 Załącznik nr 2 Grupa pośredniego ryzyka (IR) Krew obwodowa: 1. w 8 dobie: < 1000 blastów w ul i wiek 1 roku lub 6 lat i / lub WBC w ul i w 15 dobie szpik M1 lub M2 i w 33 dobie szpik M1 lub 2. kryteria standardowego ryzyka ale w 15 dobie szpik M3 i w 33 dobie szpik M1 Grupa wysokiego ryzyka (HR) 1. IR i w 15 dobie szpik M3 (ale nie SR i w 15 dobie szpik M3!) 2. krew obwodowa: w 8 dobie 1000 blastów/mm 3 3. w 33 dobie szpik M2 lub M3 4. translokacje t(9;22) [[BCR/ABL] lub t(4;11) [MLL/AF4] Przynajmniej 1 kryterium musi być spełnione.