Molekularne podstawy procesów miażdżycowych

Transkrypt

1 Molekularne podstawy procesów miażdżycowych Pierwszy etap rozwoju miażdżycy to dysfunkcja komórek śródbłonka z gromadzeniem się, pod wpływem chemokin i cząsteczek adhezyjnych, monocytów/makrofagów i limfocytów T w błonie wewnętrznej naczynia. Miażdżyca jest chorobą tętnic, polegającą na powstaniu w ich błonie wewnętrznej i środkowej wieloogniskowych zmian prowadzących do zmniejszenia elastyczności i zwężających światło naczyń. Zmiany charakterystyczne dla miażdżycy, takie jak zwiększenie grubości wewnętrznej warstwy tętnicy, w której pojawiają się ogniska miażdżycowe, można stwierdzić już u dwudziestoletnich, zdrowych mężczyzn. Postępująca miażdżyca po kilkunastu lub kilkudziesięciu latach prowadzić może do zwężenia lub całkowitego zamknięcia światła naczynia przez zakrzepy tworzące się na blaszkach miażdżycowych. W zależności od tego, która tętnica zostanie uszkodzona, miażdżyca może być przyczyną zawału serca, udaru, tętniaka aorty lub zakrzepicy innych narządów. Choroby układy krążenia na tle miażdżycowym są nadal przyczyną ponad 50% wszystkich zgonów. Proces miażdżycowy, który rozpoczyna się jako obronna odpowiedź ściany naczynia krwionośnego, prowadzi do powstania płytki miażdżycowej, z kolei jej pęknięcie powoduje powstanie skrzepliny, co jest przyczyną występowania ostrych epizodów wieńcowych. Ostatnie badania wskazują, że miażdżyca jest skutkiem długotrwałej odpowiedzi obronnej na czynniki działające destrukcyjnie na ścianę naczynia. Odpowiedź ta ma charakter przewlekłego fibroproliferacyjnego procesu zapalnego. Na obecnym etapie wiedzy wydaje się, że zarówno procesy zapalne o charakterze miejscowym, jak i uogólnionym odgrywają ważną rolę w powstawaniu i rozwoju choroby wieńcowej oraz indukowaniu ostrych incydentów wieńcowych. Wciąż niestety niewiele wiadomo na temat wywołujących je bodźców zapalnych. Niewątpliwie duże znaczenie mają czynniki nieinfekcyjne (np. utlenione lipoproteiny o małej gęstości (LDL), produkty oksydacji powstałe podczas palenia tytoniu), jednak najnowsze badania wskazują, że źródłem stymulacji zapalnej może być przewlekłe zakażenie. Patogeneza miażdżycy Pierwszy etap rozwoju miażdżycy to dysfunkcja komórek śródbłonka z gromadzeniem się, pod wpływem chemokin i cząsteczek adhezyjnych, monocytów/makrofagów i limfocytów T w błonie wewnętrznej naczynia. Obecne tam makrofagi, szczególnie u ludzi z zaburzeniami lipidowymi, stają się źródłem komórek piankowatych. Występowanie tych komórek jest charakterystyczne dla pierwszego etapu zmian miażdżycowych, tzw. pasm tłuszczowych (fatty streak). Pod wpływem czynników wzrostu, komórki mięśni gładkich ulegają proliferacji i wydzielają elementy tkanki łącznej, prowadząc do powstania tzw. blaszki włóknisto-tłuszczowej (fibrous cap). Zmienione morfologicznie i czynnościowo komórki mięśni gładkich, makrofagi i limfocyty T stają się źródłem wielu cytokin (interleukiny 1 [IL-1] i IL-6 oraz TNF-?] czynników wzrostu i innych mediatorów zapalenia, które nasilają toczący się proces zapalny. Makrofagi i limfocyty T gromadzą się głównie w okolicy ramion blaszki miażdżycowej, gdzie często dochodzi do rozpadu i pęknięć powierzchniowej warstwy włóknistej. Stopień nacieczenia przez komórki zapalne koreluje ze stopniem niestabilności blaszki. Ostatnie badania wskazują także, że istotną rolę w procesie powstawania blaszki miażdżycowej Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/6

2 może odgrywać, wydzielana przez makrofagi, fosfolipaza A2, która poprzez procesy hydrolizy fosfolipidów prowadzi do powstania lizofosfolipidów i kwasów tłuszczowych. Zaobserwowano, że enzym ten, którego obecność stwierdza się zarówno w zdrowych, jak i objętych procesem miażdżycowym naczyniach, może być zaangażowany w proces modyfikacji LDL obecnych o w ścianie naczynia, w wyniku czego powstają cząsteczki małych gęstych LDL, ze zwiększonym powinowactwem do proteoglikanów. Ostatnie badania wskazują, że poziom sekrecyjnej fosfolipazy A2 jest podwyższony u pacjentów z chorobą wieńcową, a także istotnie statystycznie koreluje z poziomami białka C-reaktywnego. Autorzy sugerują, że podwyższone poziomy fosfolipazy A2 mogą być wskaźnikiem predykcyjnym wystąpienia epizodów wieńcowych, niezależnie od współistnienia innych czynników ryzyka. Oprócz monacytów/makrofagów elementem komórkowym niestabilnych blaszek miażdżycowych są limfocyty T, które wydzielają interferon-?, będący aktywatorem makrofagów. Aktywowane limfocyty T wykazują również ekspresję powierzchniową cząsteczki wiążącej CD40, a połączenie jej z receptorem na powierzchni zmienionej miażdżycowo ściany naczynia pobudza ekspresję mediatorów zapalnych. Badania ostatnich lat wskazują także na rolę populacji limfocytów T CD4, niewykazujących ekspresji CD28 (CD4+ CD28null), które oprócz możliwości wydzielania interferonu, posiadają właściwości cytotoksyczne. Przeważają one w niestabilnych blaszkach miażdżycowych u chorych z ostrymi zespołami wieńcowymi. Wiele dostępnych publikacji przedstawia wpływ śródbłonka naczyń w patogenezie miażdżycy, a także rolę interakcji między płytkami a śródbłonkiem. Najnowsze doniesienia wskazują jednak, że same płytki mogą indukować rozwój zmian miażdżycowych, zarówno w warunkach fizjologicznych, jak i w odpowiedzi na proces zapalny. Wśród czynników, które mogą odgrywać istotna rolę w interakcji płytek ze śródbłonkiem, a tym samym w procesie aterogenezie wymienia się: cząsteczki adhezyjne (selektyna P) oraz humoralne (tlenek azotu, czynnik aktywujący płytki [PAF], prostacyklinę PGI2). W związku z powyższymi badaniami podjęto próbę znalezienia czynnika hamującego akumulację i agregację płytek. Ważną rolę w tym procesie ostatnio przypisuje się ektoenzymowi o aktywności dwufosfatazy adenozyny (ekto-adp-aza, CD39), który rozkłada zarówno ATP, jak i ADP oraz hamuje agregację płytek. W wielu pracach podkreśla się również korzystne działanie statyn w procesie hamowania miażdżycy na tle zapalnym. Przykładowo lowastatyna i simwastatyna zwiększają ekspresję śródbłonkowego tlenku azotu [NO] w niepobudzonych/prawidłowych komórkach ludzkiego śródbłonka i ograniczają niekorzystny wpływ ox-ldl i hipoksji na wytwarzanie NO. Rola statyn w procesie przeciwmiażdżycowym i przeciwzakrzepowym polega również na zwiększaniu stabilności blaszki, zmniejszaniu agregacji płytek i poprawie czynności bariery śródbłonkowej, a wczesne rozpoczęcie podawania statyn może zmniejszyć ryzyko nawrotów epizodów niedokrwiennych. Proces zapalny odgrywa istotną rolę w inicjacji niestabilnej postaci choroby niedokrwiennej, ponieważ destabilizuje płytkę miażdżycową i nasila formowanie skrzepliny. Na podstawie badań wykazano, że płytka miażdżycowa predysponowana do pęknięcia charakteryzuje się dużą zawartością komórek zapalnych, w tym makrofagów i limfocytów T. Obecność tych komórek ma kluczowe znaczenie w procesie pękania płytki miażdżycowej. Makrofagi są bowiem źródłem enzymów proteolitycznych należących do grupy metaloproteinaz (kolagenaza, żelatynaza i stromolizyna), które trawią zrąb łącznotkankowy w pokrywie blaszki miażdżycowej Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/6

3 Blaszki miażdżycowe obładowane lipidami pokryte są wierzchnią warstwą włóknistą, która pozostaje w równowadze dzięki wytwarzaniu kolagenu i jego rozkładowi. Limfocyty T w niestabilnych blaszkach miażdżycowych wydzielają interferon?, który hamuje syntezę kolagenu przez komórki mięśni gładkich. Połączenie zmniejszonej syntezy kolagenu i jego przyśpieszonej degradacji prowadzi do redukcji grubości powierzchniowej warstwy włóknistej, w następnie szczelin i pęknięć. Oprócz tego blaszki mogą ulec pęknięciu w miejscach turbulentnego przepływu krwi. Pęknięcie blaszki miażdżycowej powoduje ekspozycję krwi na wysoce trombogenne substancje zawarte w złogach (kolagen, czynnik tkankowy), co prowadzi do aktywacji płytek, ich adhezji i agregacji, powstania trombiny, odkładania fibrynogenu i włóknika oraz miejscowe tworzenie skrzepliny. Agregaty płytkowe i skrzepliny, poprzez embolizację odcinka tętnicy wieńcowej, mogą stać się przyczyną regionalnego niedokrwienia mięśnia sercowego lub zawału. Markery zapalne w miażdżycy Uznanie miażdżycy za przewlekłą chorobę zapalną przyczyniło się do podjęcia badań, w których wiele uznanych markerów systemowej odpowiedzi zapalnej oceniano pod kątem ich przydatności w diagnostyce progresji miażdżycy i wykrywaniu przypadków wysokiego ryzyka wystąpienia ostrych epizodów wieńcowych. Najlepiej poznano znaczenie CRP, fibrynogenu oraz IL-6. Do innych potencjalnych czynników należą: całkowita liczba leukocytów we krwi (WBC), stężenie surowiczego amyloidu A i interleukiny 1, TNF-?, D-dimerów, tkankowego aktywatora plazminogenu, inhibitora aktywatora plazminogenu-1, komórkowych cząsteczek adhezyjnych VCAM-1 oraz ICAM-1, fosfolipazy A2 związanej z lipoproteinami (Lp-PLA2) oraz metaloproteinazy związanego z ciążą osoczowego białka A (PAPP A). W przypadku każdego z tych czynników potwierdzono ich wartość prognostyczną co najmniej w kilku badaniach, jednak obecnie tylko CRP, a w mniejszym stopniu fibrynogen oraz IL-6 nadają się do użytku klinicznego. Rola zakażenia w rozwoju miażdżycy Wyniki wielu ostatnio opublikowanych badań doświadczalnych i epidemiologicznych wskazują na zależność między zakażeniem niektórymi drobnoustrojami a zwiększonym ryzykiem choroby wieńcowej oraz incydentami sercowo-naczyniowymi. Szczególną uwagę przypisuje się zakażeniom Chlamydia pneumoniae, Cytomegalowirusem, Herpes simplex oraz Helicobacter pylori. Mogą one osiedlać się w blaszkach miażdżycowych, a wytwarzane przez nie substancje stymulują miejscowy proces zapalny. Co więcej, wyniki ostatnich badań jednoznacznie wskazują, że nawet odległy proces zakaźny może prowadzić do zwiększenia ilości krążących mediatorów procesu zapalnego. W związku z tym coraz powszechniejsze uznanie zyskuje opinia, że mikroorganizmy mogą przyśpieszać rozwój miażdżycy i prowadzić do wystąpienia ostrych incydentów zapalnych (Rysunek 1) Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/6

4 Rysunek 1. Jeśli patogen o działaniu aterogennym dostanie się do krwi może poprzez wydzielenie endotoksyn bezpośrednio uszkadzać śródbłonek lub przyłączyć się do ściany naczynia tętniczego, indukując miejscową reakcję zapalną (A). Następnie dochodzi do proliferacji komórek mięśni gładkich i przemiany makrofagów w komórki piankowate. Pośredni wpływ zapalenia układowego w odpowiedzi na infekcję (co wiąże się ze wzrostem stężenia CRP oraz fibrynogenu) obejmuje indukcję aktywności prokoagulacyjnej, pęknięcie płytki miażdżycowej oraz zwężenie naczynia krwionośnego. Kiedy komórki śródbłonka są zakażone lub narażone na działanie cytokin zapalnych może dojść do ekspresji TNF-?, cząsteczek adhezyjnych oraz do wzrostu aktywności prokoagulacyjnej. Synteza metaloproteinaz macierzy (w odpowiedni na zapalenie) może spowodować uszkodzenie ramion płytki miażdżycowej, prowadząc do jej pęknięcia, a zahamowanie, wydzielanego przez śródbłonek, tlenku azotu (NO) wpływa na zaburzenia relaksacji naczyń krwionośnych. Podsumowanie Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/6

5 Miażdżyca jest chorobą zapalną, polegającą na powstaniu w ich błonie wewnętrznej wieloogniskowych zmian prowadzących do zmniejszenia elastyczności i zwężających światło naczyń. Stężenie markerów procesu miażdżycowego jest podwyższone u chorych z grupy wysokiego ryzyka i stanowi negatywny czynnik prognostyczny. Nadal jednak nie ma pewności co wyzwala reakcje zapalne, ponieważ dotychczas zebrane dane wskazują zarówno na czynniki zakaźne i nieinfekcyjne. Nadal bez odpowiedzi pozostaje także pytanie czy zastosowanie antybiotyków lub szczepionek może okazać się skuteczne w profilaktyce i leczeniu choroby wieńcowej. W związku z tym z dużym zainteresowaniem czekamy na wyniki trwających badań (m.in. ACES oraz PROVE-IT), a tymczasem ważnym zagadnieniem pozostaje optymalizacja procedur leczniczych, w przypadku których wykazano działanie hamujące reakcję zapalną w naczyniach (dieta, aktywność ruchowa, zaprzestanie palenia, leczenie przeciwzakrzepowe, hipolipemizujące [statyny] oraz hipotensyjne [inhibitory konwertazy angiotensyny]). Piśmiennictwo 1. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease. N. Engl. J. Med., 1999, 2: Ley K, Huo Y. VCAM-1 is critical in atherosclerosis. J Clin Invest 2001, 107: Letinger N. i wsp. Role of group II secretory phospholipase A2 in atherosclerosis. 2. Potential involvement of biologically active oxidized phospholipids. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999, 5: Packard C.J. i wsp.: Lipoprotein-associated phospholipase A2 as an independent predictor of coronary heart disease. N. Engl. J. Med. 2000, 16: Mach F. i wsp.: Activation of monocyte/macrophage function related to acute atheroma complication by ligation of CD40: induction of collagenase, stromelysin, and tissue factor. Circulation 1997, 2: Nakajiama T, Schulte S, Warrington KJ i wsp. T-cell lysis of endothelial cells in acute coronary syndromes. Circulation , Valen G, Yan ZQ, Hansson GK. Nuclear factor kappa-b and the heart. J Am Coll Cardiol. 2001, 38: Sachais BS. Platelet-endothelial interactions in atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep 2001 Sep 3: Banach M., Okoński P. Statyny w leczeniu chorób układu krążenia. Lekarz, 11/2003, listopad 2003; Van der Wal A.C. i wsp. Site of intimal rupture or erosion of trombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology. Circulation 1994, 1: Libby P. Molecular basis of the acute coronary syndromes. Circulation, 1995, 91: Braunwald E. Shattuck lecture - cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities. N. Engl. J. Med., 1997, 19: Smith SC Jr., Greenland P, Grundy SM. Prevention Conference V. Beyond secondary prevention: identifying the high-risk patients for primary prevention. Executive summary. Circulation, 2000, 101: Ridker PM. Role of inflammatory biomarkers in prediction of coronary heart disease. Lancet 2001, Sep 22, 358:9286, Gabay C., Kushner I. Acute-phase proteins and other responses to inflammation. N Engl J Med 1999, 340, Pai JK, Curhan GC, Cannuscio CC i wsp. Stability of novel plasma markers associated with cardiovascular disease: processing within 36 hours of specimen collection. Clin Chem 2002, 48, Pasceri V, Cheng JS, Willerson JT i wsp. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/6

6 chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs. Circulation 2001, May 29, 103:21, Yeh ET, Anderson HV, Pasceri V i wsp. C-reactive protein: linking inflammation to cardiovascular complications. Circulation 2001, Aug 28, 104:9, Szalai AJ, VanCott JL, McGhee JR i wsp. Human C-reactive protein is protective against fatal Salmonella enterica serovar typhimurium infection in transgenic mice. Infect Immun 2000, Oct 68: Libby P, Ridker PM. Inflammation and atherosclerosis: role of C-reactive protein in risk assessment. Am J Med 2004, Mar , Suppl 6A: 9S-16S. 21. Albert MA, Glynn RJ, Buring J, Ridker PM. C-Reactive protein levels among women of various ethnic groups living in the United States (from the Women's Health Study). Am J Cardiol 2004, May 15 93: Kuller LH, Tracy RP, Shaten J, Meilahn EN. Relation of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Am J Epidemiol, 1996 Sep 15, 144: Ford DE, Erlinger TP. Depression and C-reactive protein in US adults: data from the third national health and nutrition examination survey. Arch Intern Med 2004, May 10, 164: Van Exel E, Gussekloo J, Houx P i wsp. Atherosclerosis and cognitive impairment are linked in the elderly. The Leiden 85-plus Study. Atherosclerosis 2002, Dec, 165:2, Ernst E., Resch K.L. Fibrinogen as a cardiovascular risk factor: a meta-analysis and review of the literature. Ann. Intern. Med., 1993, 12: Koenig W. Fibrinogen and coronary risk. Curr Cardiol Rep, 1999, 1: Haddy N, Sass C, Droesch S i wsp. IL-6, TNF-alpha and atherosclerosis risk indicators in a healthy family population: the STANISLAS cohort. Atherosclerosis 2003, Oct 170: Banach M., Okoński P. Postępowanie w przypadku nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego krwi. Lekarz, styczeń/luty 2004, 1-2/2004: Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 6/6