Markery Immunologiczne w przebiegu procesów miażdżycowych

Transkrypt

1 Markery Immunologiczne w przebiegu procesów miażdżycowych Miażdżyca jest chorobą tętnic, polegającą na powstaniu w ich błonie wewnętrznej i środkowej wieloogniskowych zmian prowadzących do zmniejszenia elastyczności i zwężających światło naczyń. Zmiany charakterystyczne dla miażdżycy, takie jak zwiększenie grubości wewnętrznej warstwy tętnicy, w której pojawiają się ogniska miażdżycowe, można stwierdzić już u dwudziestoletnich, zdrowych mężczyzn. Miażdżyca jest chorobą tętnic, polegającą na powstaniu w ich błonie wewnętrznej i środkowej wieloogniskowych zmian prowadzących do zmniejszenia elastyczności i zwężających światło naczyń. Zmiany charakterystyczne dla miażdżycy, takie jak zwiększenie grubości wewnętrznej warstwy tętnicy, w której pojawiają się ogniska miażdżycowe, można stwierdzić już u dwudziestoletnich, zdrowych mężczyzn. Postępująca miażdżyca po kilkunastu lub kilkudziesięciu latach prowadzić może do zwężenia lub całkowitego zamknięcia światła naczynia przez zakrzepy tworzące się na blaszkach miażdżycowych. W zależności od tego, która tętnica zostanie uszkodzona, miażdżyca może być przyczyną zawału serca, udaru, tętniaka aorty lub zakrzepicy innych narządów. Choroby układy krążenia na tle miażdżycowym są nadal przyczyną ponad 50% wszystkich zgonów (Rysunek 1). Rysunek 1. Kolejne etapy procesu miażdżycowego na przykładzie naczynia wieńcowego. Proces miażdżycowy, który rozpoczyna się jako obronna odpowiedź ściany naczynia krwionośnego, prowadzi do powstania płytki miażdżycowej, z kolei jej pęknięcie powoduje powstanie skrzepliny, co jest przyczyną występowania ostrych epizodów wieńcowych. Ostatnie badania wskazują, że miażdżyca jest skutkiem długotrwałej odpowiedzi obronnej na czynniki działające destrukcyjnie na ścianę naczynia. Odpowiedź ta ma charakter przewlekłego Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/6

2 fibroproliferacyjnego procesu zapalnego. Na obecnym etapie wiedzy wydaje się, że zarówno procesy zapalne o charakterze miejscowym, jak i uogólnionym odgrywają ważną rolę w powstawaniu i rozwoju choroby wieńcowej oraz indukowaniu ostrych incydentów wieńcowych. Wciąż niestety niewiele wiadomo na temat wywołujących je bodźców zapalnych. Niewątpliwie duże znaczenie mają czynniki nieinfekcyjne (np. utlenione lipoproteiny o małej gęstości (LDL), produkty oksydacji powstałe podczas palenia tytoniu), jednak najnowsze badania wskazują, że źródłem stymulacji zapalnej może być przewlekłe zakażenie. Patogeneza miażdżycy Rola makrofagów i limfocytów T Pierwszy etap rozwoju miażdżycy to dysfunkcja komórek śródbłonka z gromadzeniem się, pod wpływem chemokin i cząsteczek adhezyjnych, monocytów/makrofagów i limfocytów T w błonie wewnętrznej naczynia. Obecne tam makrofagi, szczególnie u ludzi z zaburzeniami lipidowymi, stają się źródłem komórek piankowatych. Występowanie tych komórek jest charakterystyczne dla pierwszego etapu zmian miażdżycowych, tzw. pasm tłuszczowych (fatty streak). Pod wpływem czynników wzrostu, komórki mięśni gładkich ulegają proliferacji i wydzielają elementy tkanki łącznej, prowadząc do powstania tzw. blaszki włóknisto-tłuszczowej (fibrous cap). Zmienione morfologicznie i czynnościowo komórki mięśni gładkich, makrofagi i limfocyty T stają się źródłem wielu cytokin (interleukiny 1 [IL-1] i IL-6 oraz TNF-alfa] czynników wzrostu i innych mediatorów zapalenia, które nasilają toczący się proces zapalny. Makrofagi i limfocyty T gromadzą się głównie w okolicy ramion blaszki miażdżycowej, gdzie często dochodzi do rozpadu i pęknięć powierzchniowej warstwy włóknistej. Stopień nacieczenia przez komórki zapalne koreluje ze stopniem niestabilności blaszki. Ostatnie badania wskazują także, że istotną rolę w procesie powstawania blaszki miażdżycowej może odgrywać, wydzielana przez makrofagi, fosfolipaza A2, która poprzez procesy hydrolizy fosfolipidów prowadzi do powstania lizofosfolipidów i kwasów tłuszczowych. Zaobserwowano, że enzym ten, którego obecność stwierdza się zarówno w zdrowych, jak i objętych procesem miażdżycowym naczyniach, może być zaangażowany w proces modyfikacji LDL obecnych o w ścianie naczynia, w wyniku czego powstają cząsteczki małych gęstych LDL, ze zwiększonym powinowactwem do proteoglikanów. Ostatnie badania wskazują, że poziom sekrecyjnej fosfolipazy A2 jest podwyższony u pacjentów z chorobą wieńcową, a także istotnie statystycznie koreluje z poziomami białka C-reaktywnego. Autorzy sugerują, że podwyższone poziomy fosfolipazy A2 mogą być wskaźnikiem predykcyjnym wystąpienia epizodów wieńcowych, niezależnie od współistnienia innych czynników ryzyka. Oprócz monacytów/makrofagów elementem komórkowym niestabilnych blaszek miażdżycowych są limfocyty T, które wydzielają interferon-gamma, będący aktywatorem makrofagów. Aktywowane limfocyty T wykazują również ekspresję powierzchniową cząsteczki wiążącej CD40, a połączenie jej z receptorem na powierzchni zmienionej miażdżycowo ściany naczynia pobudza ekspresję mediatorów zapalnych. Badania ostatnich lat wskazują także na rolę populacji limfocytów T CD4, niewykazujących ekspresji CD28 (CD4+ CD28null), które oprócz możliwości wydzielania interferonu, posiadają właściwości cytotoksyczne. Przeważają one w niestabilnych blaszkach miażdżycowych u chorych z ostrymi zespołami wieńcowymi. Rola czynników immunologicznych Czynnikiem, który najwcześniej uruchamia kaskadę zapalną jest czynnik jądrowy kappab (nuclear factor kappab, NF-kappaB), będący produktem transkrypcji genów dla cytokin (TNF-alfa), Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/6

3 chemokin (MCP-1 - monocyte chemoattractant protein) oraz cząsteczek adhezyjnych (VCAM-1 - vascular cell adhesion molecule, ICAM-1 - intercellular adhesion molecule). W wyniku uszkodzenia śródbłonka, na skutek m.in. niedotlenienia, stresu oksydacyjnego, działania promieniowania ultrafioletowego, angiotensyny II, zakażenia, dochodzi do uwolnienia czynnika NF-kappaB. Następnie czynnik jądrowy indukuje uwalnianie chemokin z komórek śródbłonka oraz ekspresję cząsteczek adhezyjnych, co powoduje przyciąganie monocytów. Przechodząc do warstwy podśróbłonkowej, ulegają one przekształceniu w makrofagi tkankowe, a następnie w komórki piankowate (Rysunek 2). Rysunek 2. Udział różnych komórek w procesie miażdżycowym. Rysunek przedstawia kolejne etapy procesy miażdżycowego, począwszy od reakcji zapalnej z udziałem monocytów/makrofagów, komórek śródbłonka oraz limfocytów T, poprzez proces uwalniania cytokin prozapalnych przez makrofagi oraz czynników wzrostu przez komórki mięśni gładkich, aż do etapu tworzenia się komórek piankowatych, integralnej części blaszki miażdżycowej. Zakażenie bakteryjne lub wirusowe może również prowadzić do reakcji zapalnej w obrębie naczyń poprzez indukowanie NF-?B, IL-1 i 6 oraz białka C-reaktywnego (CRP), utlenianie lipidów, proliferację mięśni gładkich, aktywację makrofagów, wytwarzanie metaloproteinaz macierzy i czynnika tkankowego. Immunologiczne markery zapalne miażdżycy Uznanie miażdżycy za przewlekłą chorobę zapalną przyczyniło się do podjęcia badań, w których wiele uznanych markerów systemowej odpowiedzi zapalnej oceniano pod kątem ich przydatności w diagnostyce progresji miażdżycy i wykrywaniu przypadków wysokiego ryzyka wystąpienia ostrych epizodów wieńcowych. Najlepiej poznano znaczenie CRP, fibrynogenu oraz IL-6. Do innych potencjalnych czynników należą: całkowita liczba leukocytów we krwi (WBC), stężenie surowiczego amyloidu A i interleukiny 1, TNF-?, D-dimerów, tkankowego aktywatora Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/6

4 plazminogenu, inhibitora aktywatora plazminogenu-1, komórkowych cząsteczek adhezyjnych VCAM-1 oraz ICAM-1, fosfolipazy A2 związanej z lipoproteinami (Lp-PLA2) oraz metaloproteinazy związanego z ciążą osoczowego białka A (PAPP A). W przypadku każdego z tych czynników potwierdzono ich wartość prognostyczną co najmniej w kilku badaniach, jednak obecnie tylko CRP, a w mniejszym stopniu fibrynogen oraz IL-6 nadają się do użytku klinicznego. Interleukina 6 IL-6 jest głównym elementem kaskady procesów zapalnych. Powstaje w wątrobie pod wpływem IL-1alfa (lub TNF-?), w tkankach zmienionych miażdżycowo, makrofagach oraz w tkance tłuszczowej. IL-6 pobudza makrofagi do wydzielania czynnika tkankowego MCP-1, metaloproteinaz macierzowych oraz receptorów dla utlenionych LDL. Interleukina 6 stymuluje agregację płytek, indukuje proliferację komórek mięśni gładkich, a także pobudza syntezę CRP w wątrobie. Stężenie IL-6 we krwi zwiększa się u chorych po zawale mięśnia sercowego oraz u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową. Również w stabilnej postaci choroby niedokrwiennej serca stwierdzono ponad dwukrotnie wyższe poziomy IL-6 niż w grupie kontrolnej. W randomizowanym badaniu przeprowadzonym w Anglii wykazano, że stężenie IL-6 w osoczu istotnie statystycznie korelują z paleniem papierosów, wiekiem, wysokimi poziomami trójglicerydów, podwyższonymi poziomami fibrynogenu i ciężkością przebiegu choroby niedokrwiennej. W badaniu Established Populations for Epidemiologic Studies of the Eldery (EPESE) zaobserwowano korelację poziomu IL-6 z występowaniem choroby nowotworowej, chorób serca i nadciśnieniem. Dobowa zmienność IL-6 w surowicy sprawia, że jej rutynowe oznaczanie jest mało praktyczne i znacznie mniej wiarygodne niż ocena poziomów CRP. Niemniej jednak w kilku ostatnich doniesieniach, w tym w badaniach Physician Health Study oraz Women's Health Study wykazano, że jest to niezależny czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego i według autorów badania stanowić może ogniwo łączące zakażenie i odpowiedź zapalną prowadzącą do powstania zmian miażdżycowych. Podsumowanie Miażdżyca jest chorobą zapalną, polegającą na powstaniu w ich błonie wewnętrznej wieloogniskowych zmian prowadzących do zmniejszenia elastyczności i zwężających światło naczyń. Stężenie markerów procesu miażdżycowego jest podwyższone u chorych z grupy wysokiego ryzyka i stanowi negatywny czynnik prognostyczny. Nadal jednak nie ma pewności co wyzwala reakcje zapalne, ponieważ dotychczas zebrane dane wskazują zarówno na czynniki zakaźne i nieinfekcyjne. Nadal bez odpowiedzi pozostaje także pytanie czy zastosowanie antybiotyków lub szczepionek może okazać się skuteczne w profilaktyce i leczeniu choroby wieńcowej. W związku z tym z dużym zainteresowaniem czekamy na wyniki trwających badań (m.in. ACES oraz PROVE-IT), a tymczasem ważnym zagadnieniem pozostaje optymalizacja procedur leczniczych, w przypadku których wykazano działanie hamujące reakcję zapalną w naczyniach (dieta, aktywność ruchowa, zaprzestanie palenia, leczenie przeciwzakrzepowe, hipolipemizujące [statyny] oraz hipotensyjne [inhibitory konwertazy angiotensyny]). Piśmiennictwo 1. Banach M., Okoński P. Leki blokujące receptory adrenergiczne. Zastosowanie w leczeniu chorób serca. Lekarz, marzec 2004, 03/2004, Nakajiama T, Schulte S, Warrington KJ i wsp. T-cell lysis of endothelial cells in acute coronary syndromes. Circulation , Valen G, Yan ZQ, Hansson GK. Nuclear factor kappa-b and the heart. J Am Coll Cardiol. 2001, Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/6

5 38: Banach M., Okoński P. Statyny w leczeniu chorób układu krążenia. Lekarz 2003, 11, Ridker PM. Role of inflammatory biomarkers in prediction of coronary heart disease. Lancet 2001, Sep 22, 358:9286, Pai JK, Curhan GC, Cannuscio CC i wsp. Stability of novel plasma markers associated with cardiovascular disease: processing within 36 hours of specimen collection. Clin Chem 2002, 48, Yeh ET, Anderson HV, Pasceri V i wsp. C-reactive protein: linking inflammation to cardiovascular complications. Ci rculation 2001, Aug 28, 104:9, Szalai AJ, VanCott JL, McGhee JR i wsp. Human C-reactive protein is protective against fatal Salmonella enterica serovar typhimurium infection in transgenic mice. Infect Immun 2000, Oct 68: Libby P, Ridker PM. Inflammation and atherosclerosis: role of C-reactive protein in risk assessment. Am J Med 2004, Mar , Suppl 6A: 9S-16S. 10. Albert MA, Glynn RJ, Buring J, Ridker PM. C-Reactive protein levels among women of various ethnic groups living in the United States (from the Women's Health Study). Am J Cardiol 2004, May 15 93: Ford DE, Erlinger TP. Depression and C-reactive protein in US adults: data from the third national health and nutrition examination survey. Arch Intern Med 2004, May 10, 164: Van Exel E, Gussekloo J, Houx P i wsp. Atherosclerosis and cognitive impairment are linked in the elderly. The Leiden 85-plus Study. Atherosclerosis 2002, Dec, 165:2, Haddy N, Sass C, Droesch S i wsp. IL-6, TNF-alpha and atherosclerosis risk indicators in a healthy family population: the STANISLAS cohort. Atherosclerosis 2003, Oct 170: Campbell LA, Kuo CC. Chlamydia pneumoniae--an infectious risk factor for atherosclerosis? Nat Rev Microbiol 2004, Jan 2:1, Belland RJ, Ouellette SP, Gieffers J, Byrne GI. Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis. Cell Microbiol 2004, Feb 6:2, O_Connor CM, Dunne MW, Pfeffer MA i wsp. Azithromycin for the secondary prevention of coronary heart disease events: the WIZARD study: a randomized controlled trial. JAMA 2003, Sep 17, 290:11, Cercek B, Shah PK, Noc M. Effect of short-term treatment with azithromycin on recurrent ischaemic events in patients with acute coronary syndrome in the Azithromycin in Acute Coronary Syndrome (AZACS) trial: a randomised controlled trial. Lancet 2003, Mar 8, 361:9360, Blum A, Peleg A, Weinberg M. Anti-cytomegalovirus (CMV) IgG antibody titer in patients with risk factors to atherosclerosis. Clin Exp Med 2003, Nov 3, Nerheim PL, Meier JL, Vasef MA i wsp. Enhanced cytomegalovirus infection in atherosclerotic human blood vessels. Am J Pathol 2004, Feb 164, Vliegen I, Duijvestijn A, Grauls G i wsp. Cytomegalovirus infection aggravates atherogenesis in apoe knockout mice by both local and systemic immune activation. Microbes Infect 2004, Jan 6, Morrone LF, Capurso D, D'Elia F i wsp. Herpetic viruses and renal transplantation. G Ital Nefrol, 2002, May-Jun, 19: Burnett MS, Zhu J, Miller JM, Epstein SE. Effects of hepatitis A vaccination on atherogenesis in a murine model. J Viral Hepat 2003, Nov 10, Auer J, Leitinger M, Berent R i wsp. Hepatitis A IgG seropositivity and coronary atherosclerosis assessed by angiography. Int J Cardiol 2003, Aug 90, Hsue PY, Lo JC, Franklin A i wsp. Progression of atherosclerosis as assessed by carotid intima-media thickness in patients with HIV infection. Circulation 2004, Apr 109, Bonnet D, Aggoun Y, Szezepanski I i wsp. Arterial stiffness and endothelial dysfunction in Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/6

6 HIV-infected children. AIDS 2004, Apr 18, Higuchi Mde L, Reis MM, Sambiase NV i wsp. Coinfection with Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in ruptured plaques associated with acute myocardial infarction. Arq Bras Cardiol 2003, Jul 81, 12-22, Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 6/6