Słowa kluczowe: rak jelita grubego, antygen karcinoembrionalny, Key words: colorectal carcinoma, carcinoembryonal antigen, prognostic factor.

Transkrypt

1 Abstrakt Celem pracy było analiza oznaczania markera nowotworowego CEA w pooperacyjnym monitorowaniu chorych na raka jelita grubego, ocena zależności pomiędzy stężeniem markera CEA w surowicy krwi a liczbą i lokalizacją przerzutów oraz zastosowanym leczeniem. Materiał i metody badań: Przedmiotem badań były dane z kart 46 pacjentów operowanych z powodu raka jelita grubego, prowadzonych w Poradni Onkologicznej w Szpitalu Powiatowym w Zawierciu w latach Wyniki i wnioski: Po przeanalizowaniu danych stwierdzono znaczną rozbieżność między zaleceniami, dotyczącymi oznaczeń stężenia markera CEA u monitorowanych pacjentów a praktyką dotyczącą jego oznaczania. Podane rozbieżności podyktowane są stanem klinicznym pacjentów oraz nie zgłaszaniem się chorych na wizyty kontrolne. Nie stwierdzono korelacji między poziomem stężenia markera CEA, a rodzajem narządu, do którego nastąpił przerzut, jak również ilością przerzutów. Nie stwierdzono także korelacji między zastosowanym leczeniem w postaci cykli chemioterapii, a poziomem stężenia markera. Słowa kluczowe: rak jelita grubego, antygen karcinoembrionalny, czynnik rokowniczy. Abstract The aim of the study was analysis of neoplastic CEA marker determination in postoperative monitoring of patients with colorectal carcinoma, evaluation of dependence degree the marker s concentration in serum, number and localization of metastasis and applies therapy. Material and methods: The study was based on the records of patients from oncological outpatient clinic in the district hospital in Zawiercie who underwent operations because of colorectal carcinoma, in the years Results and conclusions: Following the data analysis, a considerable discrepancy was found between recommendations concerning determination of CEA marker concentration in monitored patients and determination of this marker in practice. The discrepancies mentioned above, result from patients clinical condition and failing to report for check-up visits. there was no correlation found between CEA marker concentration level and the type of an organ to which carcinoma metastasized and the number of metastases. There was no correlation either, between chemotherapy treatment and marker s concentration level. Key words: colorectal carcinoma, carcinoembryonal antigen, prognostic factor. Rak jelita grubego zajmuje drugie miejsce (po raku płuc u mężczyzn i sutka u kobiet) pod względem zachorowalności jak i śmiertelności na nowotwory złośliwe zarówno u kobiet jak i u mężczyzn. Dotyczy najczęściej osób w piątej i szóstej dekadzie życia, należy jednak zwrócić uwagę na fakt wzrastającej liczby przypadków tego nowotworu u ludzi młodych [1,2,3,4]. Współczynnik śmiertelności w odniesieniu do raka jelita grubego jest w Polsce znacznie wyższy niż w USA czy Europie Zachodniej, z powodu dużej wykrywalności choroby w wysokim stopniu zaawansowania, co wyraźnie obniża odsetek pięcioletniego przeżycia chorych do 21-29% [1,3,4]. W większości przypadków podłożem do powstawania raka jelita grubego są łagodne gruczolaki, które na drodze

2 mutacji genetycznej mogą przekształcić się w raka. Najczęstszą lokalizacją jest odbytnica (45%) oraz esica (30%). U 3-5% rozpoznaje się guzy mnogie. Biorąc pod uwagę klasyfikację patomorfologiczną ok. 95% przypadków raka jelita grubego i odbytnicy to raki gruczołowe, a pozostałe 5% to raki płaskonabłonkowe, mieszane gruczołowo-płaskonabłonkowe, raki niezróżnicowane i niesklasyfikowane. Raki odbytu to z reguły raki płaskonabłonkowe [1,4,5,6]. Biorąc pod uwagę fakt późnego wykrywania zmian nowotworowych w obrębie jelita grubego, znaczenie diagnostyki i określenie grup ryzyka jest bezdyskusyjne. Wśród czynników zwiększających ryzyko wystąpienia raka jelita grubego wyróżnić można czynniki środowiskowe (dieta bogatotłuszczowa, wysokokaloryczna, dym tytoniowy), czynniki wewnętrzne (nowotwory łagodne gruczolaki, zespół Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego) oraz czynniki genetyczne (polipowatość rodzinna, wrodzony niepolipowaty rak jelita grubego) [1]. W ramach diagnostyki wykonuje się morfologię krwi, test na obecność krwi utajonej w kale, badanie per rectum, kolonoskopię, ultrasonografię i/lub tomografię komputerową, endoskopię, biopsję aspiracyjną cienkoigłową, rezonans magnetyczny, natomiast najpowszechniejszym badaniem stosowanym w diagnostyce i monitorowaniu chorych po zabiegu operacyjnym jest oznaczanie markerów nowotworowych [2,5,6,7]. Markery raka jelita grubego powinny być oznaczane co najmniej jednokrotnie przed rozpoczęciem leczenia. Po radykalnym leczeniu należy je monitorować przez pierwsze 3 lata co 2-3 miesiące, a po tym okresie co 6 miesięcy. W przypadku stwierdzenia wzrostu miana danego markera, monitorowanie powinno być wykonywane przynajmniej co 2-4 tygodnie. W trakcie chemioterapii oznaczenia powinno dokonywać się przed każdym kursem leczenia i przy zmianie metod leczenia. Należy pamiętać, iż prawidłowe stężenie danego markera nie wyklucza obecności nowotworu oraz, że nawet nieznaczne jego podwyższenie występuje w chorobach nienowotworowych. Spośród wielu markerów raka jelita grubego najlepiej poznanym i szeroko stosowanym w praktyce klinicznej jest antygen karcinoembrionalny CEA [8,9,10]. Po raz pierwszy został on wyizolowany z ekstraktu tkanki nowotworu jelita grubego, ale jest wytwarzany również przez inne nowotwory. Wzrost stężenia CEA występuje również w przebiegu nowotworów trzustki, żołądka, sutka, tarczycy, narządu rodnego, a ponadto można go wykryć w prawidłowych i zmienionych zapalnie tkankach [1]. Lekko podwyższony poziom występuje w ciąży, marskości wątroby, stanach zapalnych wątroby, płuc, jelit [4,9]. Do dnia dzisiejszego jest to jeden z najbardziej wartościowych markerów, a jego stężenie w surowicy ma ogromne znaczenie w rokowaniu co do przebiegu choroby. Rutynowe śledzenie poziomu CEA przez lekarzy stosowane jest w celu wczesnego wykrycia nawrotu choroby [8,11]. Czułość diagnostyczna CEA jest zależna od stopnia zaawansowania nowotworu, a cykliczne oznaczanie CEA monitoruje wczesną, kliniczną odpowiedź na terapię, co pozwala wykryć nawroty i przerzuty po remisji choroby jak również może mieć znaczenie prognostyczne. Zdolność wydzielania antygenu karcinoembrionalnego przez komórki nowotworowe wykorzystuje się także w immunoscyntygrafii, która pozwala na precyzyjne przedoperacyjne zlokalizowanie nowotworu [4,11,12]. Uważa się, że ocena CEA w surowicy krwi nie ma zastosowania w badaniach przesiewowych, co spowodowane jest niską czułością testu w raku jelita grubego oraz znacznym wpływem dymu tytoniowego na jego stężenie [4,9,13,14]. Analizie poddano karty 46 pacjentów prowadzonych w Poradni Onkologicznej w Szpitalu Powiatowym w Zawierciu w latach Wszyscy pacjenci byli po resekcji raka jelita grubego w różnych oddziałach chirurgicznych na terenie Polski. Dokonując analizy danych uwzględniono następujące parametry: liczbę pacjentów, u których wykonano oznaczenie antygenu karcinoembrionalnego CEA, ilość oznaczeń antygenu CEA u monitorowanych pacjentów, ilość oznaczeń markera CEA u pacjentów z klinicznym rozpoznaniem przerzutów. Podjęto także próbę oceny zależności między stężeniem markera CEA, a stanem klinicznym pacjenta (liczba i lokalizacja przerzutów) oraz zastosowanym leczeniem. Spośród grupy 46 analizowanych pacjentów antygen karcinoembrionalny CEA został oznaczony u 34 osób (ryc.1). Brak oznaczenia markera u pozostałych 12 wynikał z ich złego stanu klinicznego oraz nie zgłaszania się na wizyty kontrolne. Spośród 34 osób, u których oznaczano antygen karcinoembrionalny u 14 osób oznaczano go tylko 1 raz, 12 pacjentów miało oznaczany CEA 2 razy, 5 osób 3 razy, 1 osoba miała oznaczany CEA 4 razy, jedna osoba 7 razy i jedna 11 razy (ryc.2). Jednorazowe oznaczenia CEA wynikały ze stanu klinicznego pacjenta (brak oznak wznowy lub przerzutów). Część pacjentów ze względu na zły stan kliniczny była kierowana do ośrodka opieki paliatywnej. Wielokrotne oznaczenia antygenu karcinoembrionalnego wykonywane

3 Analizując dane podjęto także próbę oceny zależności między stężeniem markera CEA, a stanem klinicznym pacjenta. Zaobserwowano wyraźny wzrost stężenia tego markera u wszystkich pacjentów, u których potwierdzono klinicznie wznowę procesu nowotworowego lub przerzuty do jednego lub wielu narządów. 13 osób stanowiło grupę pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do jednego narządu: wątroby (9 osób) i płuca (2 osoby). U 2 osób rozpoznano przerzuty do otrzewnej. Grupa pacjentów, u których stwierdzono przerzuty do więcej niż jednego narządu (wątroba węzły chłonne, wątroba płuca) liczyła 3 osoby. Nie zauważono korelacji pomiędzy poziomem stężenia analizowanego markera, a rodzajem narządu, do którego nastąpił przerzut oraz ilością przerzutów. Nie wykazano również korelacji pomiędzy poziomem markera CEA, a zastosowanym leczeniem. Obserwowano pacjentów, u których po kolejnych cyklach chemioterapii następował wyraźny spadek poziomu CEA, aż do wartości prawidłowych jak również pacjentów, u których pomimo stosowanego leczenia utrzymywał się nadal wysoki poziom CEA. Istniała również grupa pacjentów, u których w trakcie stosowania kolejnych cykli obserwowano okresowy spadek poziomu antygenu, po czym następował wyraźny wzrost stężenia CEA bez zmian w stanie klinicznym. były u pacjentów, u których czas po wykonanym zabiegu operacyjnym był krótki lub antygen oznaczany był po kolejnych stosowanych cyklach chemioterapii. Część pacjentów, u których nie wykonano oznaczeń CEA nie zgłosiła się na kolejną wizytę lub wizyta nie nastąpiła jeszcze w okresie analizowania karty danego pacjenta. Analizie poddano także liczbę oznaczeń antygenu CEA u pacjentów z rozpoznanymi przerzutami. Spośród 46 monitorowanych pacjentów u 19 osób stwierdzono przerzuty. 8 osób miało oznaczany CEA jednokrotnie, 4 pacjentów dwukrotnie, 2 pacjentów trzykrotnie, 1 pacjent siedmiokrotnie i jeden pacjent jedenastokrotnie. Pozostali z tej grupy nie mieli oznaczanego markera CEA pomimo stwierdzenia przerzutów przy pomocy innych badań diagnostycznych (ryc.3). Tak różna liczba oznaczeń markera CEA u poszczególnych pacjentów wynikała z różnych przyczyn: przekazanie pacjenta do ośrodka opieki paliatywnej, skierowanie do leczenia wspomaganego chemioterapii lub termin następnej wizyty lekarskiej był późniejszy niż czas analizowania danych. Głównym celem monitorowania pacjentów jest wykrycie wznowy procesu nowotworowego i przerzutów we wczesnym stadium zaawansowania [15,16]. Udowodniono, że u połowy chorych poddanych operacji z powodu raka jelita grubego dochodzi do nawrotów, przy czym często są to wznowy miejscowe. Największy procent stanowią wznowy powstające do 3 lat od wycięcia zmiany pierwotnej, dlatego monitorowanie powinno być najbardziej intensywne w tym krytycznym okresie po operacji [2]. Ocena CEA może być istotna przy obserwacji chorych operowanych radykalnie, co pozwala na wykrycie wznowy lub przerzutów około 5 miesięcy wcześniej niż rutynowe badanie kliniczne. Dotyczy to zwłaszcza przerzutów do wątroby [13]. W Klinice Gastroenterologii Instytutu Chirurgii AM w Warszawie prowadzi się planową obserwację wszystkich chorych po operacji raka jelita grubego według schematu, w przebiegu którego przed operacją wykonuje się badania biochemiczne (morfologia, OB, białko z frakcjami, fosfataza zasadowa, transaminazy, CRP, pierwiastki śladowe), wlew kontrastowy, kolonoskopię, CEA, Rtg klatki piersiowej oraz rektoskopię. Po 2-4 tygodniach po operacji powtarza się oznaczenia biochemiczne oraz CEA, następnie, co 3 miesiące przez 2 lata, a później raz w roku. Po upływie 12 miesięcy wykonuje się również wlew kontrastowy, kolonoskopię lub rektoskopię oraz rtg klatki piersiowej. Bada-

4 nia wykonuje się powtórnie, gdy występuje wzrost stężenia CEA w surowicy [2,13]. Wykazano, że największą wartość diagnostyczną zaraz obok antygenu karcinoembrionalnego ma antygen CA Według Młynarskiego i wsp. [17] pierwszym etapem pooperacyjnego monitorowania chorych operowanych z powodu raka jelita grubego powinno być łączne oznaczanie CEA, CA 19-9 i TPS. Jeśli u chorych stwierdzono podwyższone stężenie CEA w surowicy krwi to znaczy, że antygen ten jest wystarczającym markerem masy guza do monitorowania przebiegu choroby [17]. Z dostępnego piśmiennictwa wynika, że najlepsze jest łączenie oznaczania markerów nowotworowych w celu bardziej precyzyjnej oceny stopnia zaawansowania choroby, jak również możliwości wykrycia przerzutów lub wznowy. Według Młynarskiego i wsp. [17] nie u wszystkich chorych ze stwierdzoną wznową obserwuje się podwyższenie stężenia CEA w surowicy krwi, ponieważ około 11% osób należy do tzw. nieproducentów CEA. Stworzyło to problem w monitorowaniu tych pacjentów. Spośród markerów nowotworowych obok CEA najbardziej przydatny w monitorowaniu okazał się marker CA Z kolei według Duszy i wsp. [7] dołączenie do oznaczeń CEA antygenu CA 19-9 zwiększyło czułość oznaczeń z 71% do 83,6%. Dalsze obserwacje potwierdziły opinię o niekorzystnym rokowniczo podwyższeniu CA 19-9 bez jednoczesnego wzrostu CEA. Analizując wyniki chorych prowadzonych w Poradni Onkologicznej Szpitala Powiatowego w Zawierciu stwierdzono, że duża grupa pacjentów nie miała oznaczanego antygenu karcinoembrionalnego CEA, zarówno przed jak i po operacji. Przyczyną braku oznaczania antygenu przed operacją był często ciężki stan kliniczny chorych. Pacjenci trafiali do szpitala z objawami niedrożności jelit i wymagali natychmiastowej interwencji chirurgicznej. W czasie zabiegu rozpoznawano u nich raka jelita grubego. Szczególnie dużą wartość diagnostyczną ma oznaczenie markera nowotworowego CEA w przebiegu pooperacyjnym chorych po resekcji jelita grubego z powodu raka. Rozpoznanie nawrotu raka jelita grubego na podstawie wzrastającego poziomu antygenu CEA przewyższa czułość innych metod diagnostycznych, a regularne pooperacyjne monitorowanie poziomu CEA w odstępach trzymiesięcznych pozwala wcześnie wykrywać ewentualne nawroty raka. Brak oznaczeń antygenu CEA u monitorowanych po zabiegu pacjentów wynikała ze stanu klinicznego chorych lub z faktu zaniedbania zgłaszania się na wizyty kontrolne [18]. Autorzy piśmiennictwa zalecają oznaczanie antygenu karcinoembrionalnego CEA nie tylko przed operacją. Tylko niektóre ośrodki w Polsce wykonują oznaczenie poziomu CEA podczas zabiegu operacyjnego. Wykazano, że śródoperacyjne oznaczanie CEA i innych markerów jest mniej znaczące od metod klasycznych. Lorenc i wsp. [19] wykazali korelację pomiędzy stanem węzłów chłonnych wartowniczych, stężeniem markerów nowotworowych, a wynikiem badania histopatologicznego węzłów chłonnych okołojelitowych. Najwyższą skuteczność miało badanie węzłów wartowniczych ok. 81,0%, a wyraźnie niższą antygen CEA, bo ok. 59,3% i TPS 48,1%. W dostępnym piśmiennictwie dotyczącym poziomu stężenia markera CEA u monitorowanych chorych nie znaleziono informacji o zależności pomiędzy wartością jego stężenia a rodzajem narządu, do którego nastąpił przerzut czy też ilością przerzutów. W analizowanym materiale stwierdzono brak takiej zależności. Podobny brak korelacji występuje pomiędzy zastosowanym leczeniem chemioterapeutycznym a poziomem stężenia oznaczanego markera. Również na ten temat nie znaleziono danych w piśmiennictwie. Analiza wyników oznaczeń CEA w zależności od zastosowanego leczenia wykazuje, że poziom tego markera nie zawsze jest jednoznaczny ze stanem klinicznym pacjenta. Tłumaczyć to może niejednakową reakcję pacjenta na zastosowane leczenie, lub obecność pacjentów zaliczanych do tzw. nieproducentów CEA. Jak podaje piśmiennictwo osoby takie stanowią grupę 11% chorych operowanych z powodu raka jelita grubego. Analizując całość zebranego materiału daje się zauważyć konieczność opracowania takiego systemu monitorowania pacjenta, który pozwoliłby na wykrywanie nie tylko wczesnych przerzutów lub wznowy, ale który gwarantowałby jednocześnie ciągłość informacji co do dalszych losów pacjenta po zabiegu operacyjnym. W związku z niekwestionowaną wartością diagnostyczną markeru CEA w monitorowaniu pacjentów, jego oznaczanie powinno stać się standardem postępowania. 1. Wykazano znaczną rozbieżność pomiędzy zaleceniami, co do oznaczeń stężenia markera CEA u monitorowanych pacjentów, a oznaczeniami tego markera w praktyce. 2. Wyżej wymienione rozbieżności podyktowane są stanem klinicznym pacjentów oraz nie zgłaszaniem się chorych na wizyty kontrolne. 3. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy poziomem stężenia markera CEA, a rodzajem narządu, do którego nastąpił przerzut jak również z ilością przerzutów. 4. Nie stwierdzono korelacji między zastosowanym leczeniem w postaci cykli chemioterapii a poziomem stężenia badanego markera. 1. Kordek R., Jassema J., Krzakowski M., Jeziorski A. Onkologia. Podręcznik dla studentów i lekarzy. Medical Press. Gdańsk 2004; Krasnodębski I.W. Monitorowanie chorych po operacjach z powodu raka jelita grubego. Pol. Tyg. Lek. 1992; 3-4, Lee M.W. Rak jelita grubego. Medycyna po dyplomie 1992; 7, Ławicki S., Moroczko B., Szmitowski M. Markery nowotworowe przydatne w diagnostyce i monitorowaniu raka jelita grubego. Post. Hig. Med. Dosw. 2002; 56(5), Szmeja. J. Monitorowanie chorych po operacjach raka jelita grubego. Za i przeciw. Proktologia 2001; 2(1), 7-19

5 6. Szymendera J., Góźdź S. Rola krążących markerów nowotworowych w diagnostyce i monitorowaniu leczenia chorych na nowotwory. Nowotwory 1995; 45, Dusza D., Kwiatkowska B., Kokocińska D., Zagalski K. Schemat monitorowania przed i pooperacyjnego chorych z gruczolakorakiem jelita grubego. Wybrane zagadnienia z chirurgii. Warszawa 1999, Krasnodębski I.W. Biochemiczne markery nowotworowe: CEA, Ca19-9, kwas sialowy i ferrytyna w raku jelita grubego. Pol. Przeg. Chir. 1996; Kulpa J. Krążące markery nowotworowe w diagnostyce chorób nowotworowych. Terapia 1996; 5, Paduch R., Klatka J. Markery nowotworowe. Onkol. Pol. 2003; 6(2), Rzepko R., Kruszewski J., Klimkowska M., Zawadzka M., Jaskiewicz K. Ekspresja antygenu karcinoembrionlanego CEA w ognisku pierwotnym i w przerzutach do węzłów chłonnych raka jelita grubego. Ann. Acad. Med. Gdan. 2004; 34, Dąbrowska B., Krasnodębski I.W., Tadeusiak W. Kwas sialowy i antygen karcynoembrionalny jako markery raka jelita grubego. Doniesienie wstępne Gastroenterologia 1991; 10(1-2), Bielicki D., Morawiec-Borowiak D., Sulżyc-Bielicka V., Chosia M., Domagała W. Przeciwciała przeciw białku p53 i CEA w surowicy krwi chorych z rakiem jelita grubego. Onkol. Pol. 2000; 3(4), Piotrowski P. Nowotwory przewodu pokarmowego. Warszawa 1998, Bała D., Jawień A. Oznaczanie stężenia antygenu karcinoembrionalnego w popłuczynach otrzewnowych u chorych na raka jelita grubego. Pol. Merk. Lek. 2002; 76, Bielicki D. Rola antygenu rakowo-płodowego CEA w monitorowaniu terapii raka jelita grubego. Gastroenterologia Polska 2003; 10(2), Młynarski R., Partyka R., Cierpka S. Przydatność oznaczeń CEA, CA 19-9 i TPS w surowicy krwi chorych na nowotwory jelita grubego. Ann. Soc. Doctor. Stud. Acad. Med. Siles. 2002; 28, Pruszyński K., Róg M., Dzienis H., Ładny R. Przydatność kliniczna antygenu rakowo płodowego CEA. Chir. Pol. 1995; 6(3), Lorenc Z., Starzewski J., Kokocińska D., Pająk J., Pawełczyk I., Jachymczyk M. Przydatność śródoperacyjnej identyfikacji węzła wartowniczego z jednoczesnym oznaczaniem markerów TPS i CEA w surowicy krwi do oceny stanu zaawansowania klinicznego raka odbytnicy. Pol. Przeg. Chir. 2003; 75(6),