Farmakoterapia najczęściej występujących nowotworów Dr Artur Cieślewicz

Transkrypt

1 Farmakoterapia najczęściej występujących nowotworów Dr Artur Cieślewicz Zakład Farmakologii Klinicznej Spis treści Rak płuca... 2 Rak piersi... 4 Rak gruczołu krokowego... 9 Rak jelita grubego Ostra białaczka limfoblastyczna Literatura

2 Rak płuca Najczęściej występujący nowotwór złośliwy w Polsce Czynniki ryzyka Rozpoznawany u mężczyzn i 6000 kobiet rocznie Przyczyna największej liczby zgonów spośród wszystkich nowotworów złośliwych Palenie papierosów (!): zarówno czynne jak i bierne; 90% wszystkich zachorowań W mniejszym stopniu: czynniki środowiskowe (radon, nikiel, chrom, arsen, azbest, związki węglowodorowe), genetyczne (mutacje genów uczestniczących w metabolizmie czynników rakotwórczych dymu tytoniowego i genów odpowiedzialnych za naprawę uszkodzeń DNA) Badania przesiewowe (konwecjonalne RTG, badanie cytologiczne plwociny) nieskuteczne National Lung Cancer Screening Trial: zmniejszenie o ponad 20% umieralności związanej z rakiem płuca u osób z grupy wysokiego ryzyka zachorowania w następstwie zastosowania niskodawkowej komputerowej tomografii (KT) klatki piersiowej w porównaniu z grupą kontrolną Typy histologiczne Prostszy podział Gruczołowy (40%; najczęstszy u niepalących) Płaskonabłonkowy (30%) Wielkokomórkowy (10%) Drobnokomórkowy (15%) Niedrobnokomórkowy Drobnokomórkowy Drobnokomórkowy rak płuca różni się istotnie od pozostałych typów histologicznych Wysoki wskaźnik proliferacji Krótki czas podwojenia masy guza Wybitna skłonność do tworzenia wczesnego rozsiewu krwiopochodnego Wrażliwość na chemioterapię i radioterapię Objawy ujawniają się późno (najczęściej niemożliwe jest już skuteczne leczenie) występuje utrzymujący się przez wiele tygodni kaszel (75% chorych), duszność (2/3 pacjentów), krwioplucie (1/3 pacjentów) ból w klatce piersiowej, chrypka, zaburzenia połykania, ból barku 2

3 objawy towarzyszące: bóle kostno-stawowe, ogólne osłabienie, zmniejszenie masy ciała, podwyższona temperatura (zwykle utrzymująca się ok. 37 C), zaburzenia czucia, zakrzepowe zapalenie żył i zespoły paranowotworowe Zespół Hornera Guz Pancoasta Powodowany uszkodzeniem przez rosnący guz włókien nerwowych zwoju giwaździstego Opadanie górnej powieki, zapadnięcie gałki ocznej, zwężenie źrenicy Rak rozwijający się w górnej części płuca Szybko zajmuje ścianę klatki piersiowej, obojczyk oraz sąsiadujące z nim naczynia krwionośne B. często nacieka na nerwy splotu barkowego Diagnostyka w celu rozpoznania raka płuca oraz określenia stopnia zaawansowania Badania podmiotowe i przedmiotowe identyfikacja objawów Spirometria (ocena sprawności oddechowej) RTG płuc, tomografia komputerowa lokalizacja guza; stwierdzenie przerzutów do węzłów chłonnych Ustalenie typu histologicznego Podejrzenie guza Pancoast a badanie rezonansem magnetycznym bronchoskopia (oglądanie wnętrza tchawicy i oskrzeli) + pobranie wycinka guza Biopsja przez ścianę klatki piersiowej (jeżeli guz leży w pobliżu ściany) Otwarcie klatki piersiowej jeżeli nie udało się potwierdzić innymi metodami Ocena zaawansowania klasyfikacja TNM Leczenie Tumor: ocena guza lymph Nodes: ocena węzłów chłonnych Metastasis: ocena przerzutów odległych NDRP: leczenie operacyjne jeżeli niewielki stopień zaawansowania (I, II lub IIIA bez cechy N2) - ~15-20% chorych Lobektomia (metoda z wyboru): wycięcie płata Pneumonektomia: wycięcie płuca (jeżeli lobektomia nie zapewnia doszczętności) Segmentektomia : wycięcie segmentu płata; guz do 2cm; pacjenci z ograniczoną wydolnością oddechową 3

4 Leczenie niedrobnokomórkowego raka płuc (NDRP), stopnie I IIIA: chemioterapia przedoperacyjna, pooperacyjna CTH przedoperacyjna (stopień IIIA, cecha N2: Przerzuty w węzłach chłonnych śródpiersia): 2-3 cykle 2-lekowej CTH: cisplatyna + jeden z leków 3 generacji (winorelbina, gemcytabina, paklitaksel, docetaksel) CTH pooperacyjna: 3-4 cykle 2-lekowego schematu cisplatyna + winorelbina Zwiększa do 15% wskaźniki 5-letniego przeżycia; tylko dla a pacjentów w stopniach II-IIIA Leczenie niedrobnokomórkowego raka płuc (NDRP), stopnie IIIA i IIIB Dla pacjentów, któzy nie kwalifikują się do leczenia chirurgicznego skojarzenie RTH z CTH: Równoczesna RCTH (skuteczniejsza; ale wyższe ryzyko ostrego zapalenia przełyku): cisplatyna + etopozyd lub winorelbina Sekwencyjna RCTH: cisplatyna + etopozyd lub winorelbina lub docetaksel lub paklitaksel lub gemcytabina Leczenie niedrobnokomórkowego raka płuc (NDRP) stopnia IV Wyłącznie paliatywne CTH: 3-4 cykle cisplatyna (lepszy wpływ na czas całkowitego przeżycia niż karboplatyna) w skojarzeniu z: etopozyd lub winorelbina lub gemcytabina lub docetaksel lub paklitaksel lub pemetreksed Leczenie podtrzymujące (przedłużenie okresu remisji): pemetreksed, erlotynib (chorzy z mutacją EGFR), gefytynib Drobnokomórkowy rak płuc (DRP) CTH = podstawowa metoda leczenia Schemat z wyboru: cisplatyna + etopozyd (przeciwwskazanie: zaburzenia czynności nerek => karboplatyna zamiast cisplatyny). Rzadziej stosowany: cyklofosfamid + doksorubicyna + winkrystyna lub etopozyd. Standardowo 4-6 cykli Rak piersi Nowotwór złośliwy wywodzący się z nabłonka gruczołu sutkowego Najczęściej występujący w Polsce nowotwór złośliwy u kobiet >16500 zachorowań rocznie; wzrost o w ciągu ostatnich 20 lat Mężczyźni: b. rzadko (120 przypadków rocznie) Druga przyczyna zgonów spowodowanych przez nowotwory złośliwe u kobiet 4

5 Czynniki ryzyka: wiek (>35 r.ż; najwięcej zachorowań między 50 a 70 r.ż.); najważniejszy czynnik ryzyka mutacje w niektórych genach (BRCA1/2) rodzinne występowanie raka piersi wczesny wiek pierwszej miesiączki, menopauza w późnym wieku późny wiek pierwszego porodu, zakończonego urodzeniem żywego dziecka długotrwała HTZ nadwaga i otyłość ekspozycja na promieniowanie jonizujące W celu obniżenia ryzyka raka piersi zaleca się unikanie nadwagi i otyłości (II, B); aktywność fizyczną (II, B); ograniczanie spożycia alkoholu (II, B); unikanie palenia tytoniu (III, B); ograniczanie stosowania hormonalnej terapii zastępczej (I, A). W grupach wysokiego ryzyka, dodatkowo: profilaktyczne zabiegi operacyjne (amputacja piersi, usunięcie jajników z jajowodami) (II, B); profilaktyczne podawanie tamoksyfenu (III, C). Ocena rekomendacji (źródło: 5

6 Objawy Diagnostyka Wyczuwalny guz piersi, zmiana wielkości, kształtu, obrysu i napięcia skóry piersi, nagłe wciągnięcie brodawki sutkowej, wciągnięcie skóry piersi i pojawienie się zmian w obrębie skóry, krwisty wyciek z brodawki sutkowej objaw skórki pomarańczy: zaczerwienienie i obrzęku skóry całej piersi z widocznymi drobnymi dołeczkami w skórze (zaawansowany rak piersi) powiększone twarde guzki pod pachą Mammografia: jedyna skuteczna metoda wczesnego wykrywania raka piersi Prawidłowo prowadzony program badań przesiewowych znacząco zmniejsza umieralność Rutynowa mammografia w grupie wiekowej klasa rekomendacji I,A źródło: Pozostałe badania Laboratoryjne (morfologia, biochemia) 6

7 USG piersi i węzłów pachowych; rezonans magnetyczny Mikroskopowe (biopsja) RTG klatki piersiowej Badania genetyczne (BRCA1/2) Źródło: Ogólne zasady leczenia Wielodyscyplinarny zespół specjalistów (specjalista chirurgii onkologicznej. chirurgii plastycznej, radioterapii onkologicznej, onkologii klinicznej, radiologii, patologii, rehabilitacji i psychoonkologii Pierwotne leczenie chirurgiczne ewentualnie w skojarzeniu z RTH i/lub leczeniem systemowym (CTH) radykalna mastektomia lub leczenie oszczędzające (wówczas konieczna pooperacyjna RTH) brak przerzutów w węźle wartowniczym można odstąpić od usunięcia węzłów chłonnych RTH po mastektomii jeżeli zajęte węzły chłonne Po leczeniu operacyjnym możliwe leczenie systemowe (chemioterapia, hormony, terapia ukierunkowana molekularnie) Obecność przerzutów odległych tylko leczenie systemowe (paliatywne) Leczenie raka naciekającego Okołooperacyjne leczenie systemowe Przed lub po zabiegu chirurgicznym (klasa I,A); tendencja do leczenia indukcyjnego (ograniczenie zakresu operacji, ocena odpowiedzi na leczenie) CTH, HTH, leki ukierunkowane molekularnie Stosowane rutynowo w stopniach IIB i III; dopuszczalne także w zaawansowanym IIA Hormonoterapia raka naciekającego Jeżeli stwierdza się ekspresję receptorów sterydowych 7

8 Przed menopauzą Tamoksyfen przez 5-10 lat po operacji Inhibitory aromatazy tylko jeżeli są przeciwwskazania dla tamoksyfenu, z uwagi na hipoestrogenizm; wymagana równoczesna supresja jajników (analogi GnRH, np. goserelina zapobieganie przedwczesnej menopauzie) Po menopauzie Preferowane inhibitory aromatazy (anastrozol, letrozol, eksemestan) większa skuteczność niż tamoksyfen Przedoperacyjnie 4-8miesięcy, następnie pooperacyjnie 5-10 lat Chemioterapia raka naciekającego Trastuzumab Pacjentki z rakiem potrójnie ujemnym lub z cechą HER2+ CTH przed- i pooperacyjne wielolekowe schematy oparte na antracyklinach i taksoidach Bisfosfoniany: u pacjentek po menopauzie znacznie zmniejszają ryzyko przerzutów do kości Leczenie anty-her2 Taksoidy + trastuzumab Przeciwciało monoklonalne przeciwko receptorom HER2 Cecha HER2+ => nadekspersja HER2 w komórkach rakowych Zmniejsza 2x ryzyko nawrotu nowotworu w porównaniu z wyłączną CTH Zalecany czas stosowania: 12 miesięcy Nie wolno stosować jednocześnie z antracyklinami (kardiotoksyczność) Pacjentki w ciąży II i III trymestr Antracykliny, leki alkilujące Nie można: antymetabolity, HTH, trastuzumab Leczenie miejscowo zaawansowanego raka piersi Stadium IIB (T3N0), IIIA, IIIB, IIIC Wstępne leczenie systemowe, następnie chirurgia w połączeniu z RTH lub radykalną RTH Indukcyjna CTH (4-6 mies; antracykliny + taksoidy; trastuzumab jeżeli HER2+) HTH (u chorych z silną ekspresją ER, PgR; 4-6 mies.; preferowane inhibitory aromatazy) 8

9 Leczenie uogólnionego raka piersi (stopień IV) Leczenie paliatywne W pierwszej kolejności HTH jeżeli ER/PgR+ Terapia do wystąpienia progresji lub nietolerowanej toksyczności CTH (antracykliny, taksoidy) przy braku odpowiedzi na HTH + trastuzumab jeżeli HER2+ Terapia do osiągnięcia zadowalającego efektu terapeutycznego, wystąpienia progresji i/lub nietolerowanej toksyczności Rak gruczołu krokowego Nowotwór złośliwy rozwijający się w gruczole krokowym Drugi co do częstości występowania nowotwór u mężczyzn Coraz większa wykrywalność upowszechnienie oznaczania PSA (swoisty antygen sterczowy) Czynniki ryzyka: wiek (> 65), genetyczne (mutacje w genie BRCA) Objawy Diagnostyka długi okres bezobjawowy; dolegliwości typowe dla łagodnego rozrostu gruczołu krokowego częste oddawanie moczu [częstomocz], konieczność przerywania snu w celu oddania moczu [nykturia], trudna do opanowania konieczność pilnego oddania moczu [naglące parcie na mocz], uczucie niepełnego wypróżnienia po oddaniu moczu oddawanie moczu wąskim strumieniem rosnący guz: może dochodzić do zastoju moczu w pęcherzu może tworzyć przerzuty do okolicznych węzłów chłonnych i odległych narządów zaawansowany: dolegliwości bólowe w okolicy kręgosłupa lędźwiowego, objawy ucisku rdzenia kręgowego, postępująca utrata masy ciała, narastające objawy związane z oddawaniem moczu Ocena gruczołu krokowego palcem przez ścianę odbytnicy (nierówna, guzkowa powierzchnia wskazuje na raka) Ocena PSA (swoisty antygen sterczowy) Ultrasonografia przezodbytnicza wybór wycinka do biopsji 9

10 Ocena zaawansowania regionalnego i systemowego (przerzuty): tomografia komputerowa miednicy i jamy brzusznej; oceny układu kostnego scyntygrafia (przy podejrzeniu przerzutów) Ogólne zasady leczenia Leczenie paliatywne Leczenie radykalne (chirurgiczne): rak ograniczony do stercza; spodziewany czas przeżycia >=10 lat Leczenie napromieniowaniem Leczenie zachowawcze: zaawansowana choroba; HTH (androgenozależność); w przypadku hormonooporności CTH, leki hormonalne nowej generacji, RTH przerzutów HTH = leczenie pierwszego wyboru u chorych niekwalifikujących się do leczenia radykalnego Zależność hormonalna RGK: do rozwoju raka przyczynia się testosteron (dihydrotestosteron), wiążący się ze swoistymi receptorami androgenowymi Cele HTH: zmniejszenie stężenia testosteronu w surowicy (ADT, androgen deprivation therapy) Zablokowanie receptorów androgenowych ADT = wyeliminowanie lub ograniczenie czynności hormonotwórczej jąder wytrzebienie chirurgiczne wytrzebienie farmakologiczne Agoniści/analogi LHRH (goserelina, leuprorelina, triptorelina) Antagonista LHRH: degareliks szybkie obniżenie stężenia testosteronu Zahamowanie oddziaływania androgenów na receptory w komórkach stercza Antyandrogeny niesteroidowe (bikalutamid, flutamid, nilutamid) Antyandrogeny steroidowe (octanu cyproteronu) Całkowita blokada androgenowa ADT + antyandrogeny niesteroidowe Niewielka korzyść (całkowite przeżycie) w porównaniu do ADT Większe ryzyko działań niepożądanych, pogorszenia jakości życia, wyższy koszt Chemioterapia paliatywna wyłącznie u chorych z przerzutowym RGK opornym na kastrację W trakcie CTH kontynuowana jest wcześniej rozpoczęta HTH z użycie, analogu LHRH Leki o udowodnionej skuteczności: mitoksantron (pierwszy lek z wykazanym efektem paliatywnymn), docetaksel (dobrze tolerowany; standard leczenia opornego na 10

11 kastrację przerzutowego ) i kabazytaksel (II linia leczenia chorych leczonych wcześniej docetakselem; wydłuża czas przeżycia ogólnego ) Nowe leki o działaniu hormonalnym Abirateron: inhibitor CYP17 (enzym biorący udział w syntezie androgenów) Wydłuża czas przeżycia, łagodzi ból, opóźnia wystąpienie niepożądanych zdarzeń kostnych Enzalutamid: antyandrogen nowej generacji; poza blokowaniem samego receptora androgenowego hamuje jego przemieszczanie się do jądra komórkowego i interakcję z DNA Wydłuża czas przeżycia, poprawia jakość życia, opóźnia wystąpienie zdarzeń kostnych Zapobieganie powikłaniom kostnym: Kwas zoledronowy opóźnia wystąpienie niepożądanych zdarzeń kostnych (różnice dotyczą częstości złamań patologicznych i złamań kręgów) Denosumab, przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko ligandowi receptora RANK, w porównaniu z zoledronianem wydłuża czas do wystąpienia niepożądanego zdarzenia kostnego (mediany: 21 i 17 miesięcy), nie wpływając na parametry przeżycia lub jakość życia Rak jelita grubego Rozwija się na skutek niekontrolowanego przez organizm wzrostu komórek w obrębie jednej z części jelita grubego Zdecydowana większość (90%) nowotworów jelita grubego to rak (gruczolakorak) jelita grubego 2 miejsce pod względem występowania w Polsce; zachorowalność systematycznie wzrasta Czynniki ryzyka 2010r.: 5384 mężczyzn, 4688 kobiet; 7379 zgonów; częściej chorują mężczyźni przypadki raka jelita grubego w rodzinie choroba Leśniowskiego-Crohna wrzodziejące zapalenie jelita grubego palenie papierosów otyłość polipy w jelicie grubym wcześniejsze przypadki raka jelita grubego Większość przypadków zachorowania sporadyczne Rodzinne: 11

12 Zespół Lyncha (5%; rak jelita grubego niezwiązany z polipowatością) Zespół polipowatości rodzinnej (0,5-1%; mutacje w genie APC, odpowiedzialnym za hamowanie wzrostu komórek) Krewni I stopnia chorzy na nowotwory jelita grubego większe ryzyko Objawy Późne objawy krwawienie z odbytnicy krew we stolcu naprzemienne zaparcia/biegunki uporczywe biegunki zmiana w kształcie i rozmiarach stolca bóle i skurcze brzucha daremne parcie na stolec anemia (jako skutek powolnego stałego krwawienia z guza do jelita) utrata masy ciała brak apetytu anemia Diagnostyka Profilaktyka osłabienie Badanie palcem przez kiszkę stolcową (per rectum) Badanie antygenu karcynoembrionalnego (CEA) we krwi Badanie obecności krwi utajonej w stolcu Rektoskopia Kolonoskopia (zwykła i wirtualna) Wlew kontrastowy jelita grubego +RTG Zasadnicza rola badań przesiewowych (kolonoskopia) Od 2000r. realizowany program badań przesiewowych wczesnego wykrywania raka jelita grubego Do 2011 oportunistyczny Od 2012: imienne zaproszenia dla osób w wieku lata Szacunki: 15-20% redukcja umieralności, 10-18% zachorowalności po 10 latach 12

13 Leczenie Zasadnicza rola leczenia chirurgicznego Uzupełniająca CTH zwiększa odsetek wyleczeń u chorych z dużym ryzykiem nawrotu CTH paliatywna: istotnie wydłuża czas życia chorych Marginalne znaczenie RTH w raku okrężnicy; stosowana w raku odbytnicy Uzupełniająca CTH Wskazanie: III st. Zaawansowania nowotworu Fluorouracyl (FU) + folinian wapniowy: wstrzyknięcia/krótkotrwałe infuzje dożylne; przez 6 mies. Kapecytabina Oksaliplatyna: większa toksyczność niż FU, kapecytabina; CAPOX: oksaliplatyna + kapecytabina Monoterapia irynotekanem Terapia ukierunkowana molekularnie bewacyzumab: przeciwciało monoklonalne przeciwko VEGF cetuksymab, panitumumab: przeciwciała przeciwko EGFR (epidermal growth factor receptor) aflibercept: pułapka na VEGF regorafenib: inhibitor wielokinazowy Ostra białaczka limfoblastyczna Choroba nowotworowa wywodząca się z prekursorów limfocytów Limfocyty linii B (B-ALL) lub T (T-ALL) Przyczyny genetyczne; możliwa translokacja 9;22 (chromosom Filadelfia) 13

14 Jest najczęściej występującym nowotworem u dzieci (25% wszystkich nowotworów i 75% białaczek) u dorosłych rzadka (0,7 1,8 przypadku na mieszkańców rocznie) Genetyczna przyczyna: mutacje na etapie limfoblastów, skutkujące zahamowaniem dojrzewania oraz nadmierną proliferacją Limfoblasty wypierają prawidłowe komórki szpiku, są uwalniane do krwi Agresywny przebieg, objawy w ciągu kilku tygodni Naciekanie szpiku: neutropenia (obniżenie neutrofilów zakażenia), niedokrwistość (osłabienie), małopłytkowość (skaza krwotoczna) Zajęcie narządów i tkanek pozaszpikowych: śledziony (splenomegalia), wątroby (hepatomegalia), węzłów chłonnych (limfadenopatia), ośrodkowego układu nerwowego (bóle głowy, nudności, wymioty, zaburzenia świadomości i in.), śródpiersia (duszność, zespół żyły głównej górnej), jąder (powiększenie) Rozpoznanie Leczenie Wykazanie obecności nacieku limfoblastów w szpiku i krwi Cystometria przepływowa, badanie immunofenotypowe: określenie podtypu immunologicznego Charakter radykalny w celu osiągnięcia całkowitej remisji mniej niż 5% komórek blastycznych w cytologicznej ocenie szpiku brak komórek blastycznych we krwi obwodowej brak nacieków narządowych neutrofile powyżej /l płytki powyżej /l Brak chromosomu Filadelfia 4 fazy Faza 1 Faza 2 Przedleczenie wstępna redukcja masy komórek nowotworowych Leki: prednizon leczenie indukujące, w celu uzyskania całkowitej remisji Leki: Indukcja I: prednizon+winkrystyna+daunorubicyna+asparaginaza Indukcja II: fludarabina+cytarabina+mitoksantron lub ludarabina+cytarabina+mitoksantron+alemtuzumab 14

15 Faza 3 Konsolidacja: utrwalenie remisji, dalsza redukcja MRD Leki: Konsolidacja I :metotreksat+deksametazon+etopozyd Konsolidacja II: cyklofosfamid+cytarabina+asparaginaza Konsolidacja III: metotreksat+deksametazon+etopozyd Faza 4 Leczenie podtrzymujące: okres 2 lat; może być skojarzone z przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych Leki: prednizon+winkrystyna+daunorubicyna +merkaptopuryna+metotreksat Leczenie w przypadku chromosomu Filadelfia Obowiązkowo stosuje się inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL w skojarzeniu z chemioterapią W pierwszej kolejności imatynib; w przypadku oporności zmiana na skuteczny inhibitor (np. dazatynib) Mniejsza intensywność chemioterapii Faza 1 Faza 2 Faza 3 Faza 4 Prednizon Nowe terapie Prednizon + winkrystyna + daunorubicyna + imatynib Konsolidacja I: metotreksat + deksometazon + etopozyd + imatynib Konsolidacja II: cyklofosfamid + cytarabina + imatynib Imatynib lub dazatynib Tisagenlecleucel Terapia genowa, od 2017r. Dostępna w USA Mechanizm działania: Tylko B-ALL Pobranie od pacjenta limfocytów T; modyfikacja genetyczna ex vivo wprowadzenie do genomów genu CAR (chimeryczny receptor antygenowy przeciwko antygenowi CD19) 15

16 Przeszczep zmodyfikowanych limfocytów rozpoznają i niszczą komórki blastyczne z linii B Literatura

17 pdf o_ pdf _chloniaki_limfoblastyczne_ pdf 17