AT THE FOREFRONT OF MEDICINE

Transkrypt

1 TRANSPLANT CENTER Piotr Witkowski MD, PhD Assistant Professor of Surgery Director, Pancreatic Islet Transplant Program Department of Surgery 5841 S. Maryland Ave. MC5026, Room J-517 Chicago, IL Phone: Fax: Cell: Chicago, 10 Maj, 2018 Recenzja rozprawy doktorskiej Ocena efektywności diagnostycznej rezonansu magnetycznego w rozpoznawaniu, monitorowaniu i leczeniu chorób wątroby lek. med. Tomasza Krystiana Nowickiego Diagnostyka obrazowa zmian w wątrobie jest niezwykle ważnym elementem całego procesu leczniczego i wraz z rozwojem technologicznym pozwala bardziej coraz dokładniej i bezpieczniej dla chorego rozpoznać jednostkę chorobę, zaplanować właściwe leczenie i monitorować skuteczność terapii. Dotychczas najbardziej powszechną techniką obrazowania zmian w wątrobie była tomografia komputerowa (TK) ze względu na jej dostępność, względnie krótki czas trwania badania, dokładność i duże doświadczenie radiologów w opisywaniu zmian w wątrobie, a także stosunkowo niską cenę. Jednakże w kontekście stale rosnącej ilości wykonywanych badań TK u każdego chorego, rośnie ryzyko skutków ubocznych związanych promieniowaniem jonizującym. Z tego powodu badania rezonansu magnetycznego (RM) nabierają coraz większego znaczenia. Szczególe korzystne jest zastosowanie RM zamiast TK u młodych osób, u których podejrzewamy zmiany łagodne, takie jak nietypowe naczyniaki, ogniskowy rozrost guzkowaty (FNH) czy gruczolaki wątrobowokomórkowe (HCA). Dodatkowo badania RM mogą mieć przewagę nad TK w bezinwazyjnej diagnostyce chorób spichrzeniowych żelaza i miedzi oraz w stłuszczeniu i włóknieniu wątroby. W tych przypadkach dotychczas jedyną opcją diagnostyczną była biopsja, która jako zabieg inwazyjny niesie ze sobą ryzyko powikłań. Nowe możliwości 1

2 diagnostyczne RM otwiera także obrazowanie zależne od dyfuzji (DWI), nie tylko w diagnostyce ognisk nowotworowych, ale i w kwalifikacji oraz monitorowaniu w trakcie leczenia zmian patologicznych. Z tego powodu praca badawcza poświęcona ocenie skuteczności diagnostycznej rezonansu magnetycznego w rozpoznawaniu, monitorowaniu i leczeniu chorób wątroby jest niezwykle ważna z punktu widzenia klinicznego. Rozprawa doktorska lekarza medycyny Tomasz Nowickiego obejmuję cykl sześciu publikacji o łącznym współczynniku Impact Factor 10,198. Jego trzy prace dotyczą diagnostyki zmian ogniskowych wątroby. Dwie z nich są oryginalne i jedna poglądowa. W dwóch kolejnych pracach oryginalnych doktorant badał możliwość diagnostyki spichrzania żelaza w wątrobie przy pomocy RM. Szósta oryginalna praca porusza problem przydatność DWI w kwalifikacji pacjentów do zabiegu ablacji prądem o wysokiej częstotliwości (RFA). Rozprawę doktorską otwiera obszerny wstęp, zawierający m.in. przesłanki do prowadzenia badań oraz jasno zdefiniowane cele badania, kończy natomiast podsumowanie wyników oraz wnioski. W sumie rozprawa doktorska lek. Tomasz Krystiana Nowickiego obejmuje 97 strony. We wstępie doktorant dokładnie przedstawił epidemiologię i znaczenie diagnostyki obrazowej pierwotnych i wtórnych zmian ogniskowych wątroby. Następnie omówił on przyczyny pierwotne i wtórne hemochromatozy oraz problemy w diagnostyce spichrzania żelaza. W kolejnych rozdziałach doktorant w jasny i rzeczowy sposób opisał podstawy fizyczne RM i RFA. W rozdziale o RM szczególny nacisk został położony na techniki opisane w badaniach doktoranta oraz hepatotropowe środki kontrastowe. Wstęp bardzo dobrze wprowadza czytelnika w problematykę przeprowadzonych badań oraz uzasadnia sformułowane cele badawcze. W pracy nr 1- Quantification of iron concentration by means of magnetic resonance: a pilot study, opublikowanej w czasopiśmie Experimental &. Clinical Hepatology, doktorant ocenił dokładność RM w oznaczaniu stężeń chlorku żelaza (III) w fantomach z wątroby wieprzowej na podstawie metody sekwencji gradient echowej zaproponowanej przez doktora Gandona. Po porównaniu rzeczywistych stężeń żelaza 2

3 w testowanej wątrobie z oszacowanymi stężeniami na podstawie metody Gandona w obrazie RM, doktorant pokazał, że obliczone stężenia były przeszacowane. Widać, że powyższe wyniki pobudziły doktoranta do dalszej pracy badawczej poświęconej temu zagadnieniu i w pracy nr 2 ( The role of MR imaging in detection of hepatic iron overload in patients with cirrhosis of different origins ), opublikowanej w BMC Gastroenterology (Impact Factor 2,468), weryfikował on swoje spostrzenia z pierwszej pracy. Oszacowywał stężenie żelaza u 44 pacjentów z marskością wątroby ponownie używając sekwencji Gandona jak również zaproponował dwie autorskie metody pomiarowe: spin echowe i gradient echowe. Rzeczywiste stężenia żelaza oznaczono w sposób półilościowy przy pomocy skali Scheuera z bioptatów wątroby. Przy pomocy sekwencji gradient echowych Gandona i jak i autorskiej doktorantowi udało się z 100% dokładnością odróżnić pacjentów bez i ze spichrzaniem żelaza w wątrobie (p<0,05). Dodatkowo udało się odróżnić przypadki z mniejszym stopniem zaawansowania (stopień I i II wg Scheuer a) od bardziej nasilonego spichrzania żelaza (stopień III i IV wg Scheuer a) z 80% dokładnością. Pomimo, że nie udało się rozróżnić poszczególnych stopni nasilenia spichrzania żelaza w skali Scheuera, wyniki pracy są bardzo przydatne klinicznie, szczególnie u pacjentów z przeciwwskazaniami do biopsji wątroby, i pomagają zastosować najbardziej optymalny sposób leczenia hemochromatozy, w zależności od stopnia zaawansowania choroby. W pracy nr 3 ( Is hepatotropic contrast enhanced MR a more effective method in differential diagnosis of hemangioma than multi-phase CT and unenhanced MR? ), opublikowanej w czasopiśmie BMC Gastroenterology (Impact Factor 2,422), doktorant podjął kolejny temat badawczy z wykorzystaniem RM do diagnostyki zmian w wątrobie. Na podstawie bardzo dużej grupy pacjentów z 398 zmianami ogniskowymi w wątrobie porównał skuteczność diagnostyczna wielofazowego TK i RM z użyciem i bez zastosowania hepatotropowego środka kontrastowego w rozpoznawaniu naczyniaków wątroby. Spośród 99 naczyniaków w TK udało się rozpoznać jedynie 75 ognisk (dokładność 86%), a w RM, co istotne bez kontrastu i jedynie na podstawie obrazów silnie T2-zależnych 98 zmian (dokładność 99%). Dodatkowo w analizie z podziałem 3

4 zmian na ogniska mniejsze i większe od 2cm, skuteczność diagnostyczna sekwencji w obrazach silnie T2-zależnych wynosiła 100% dla małych zmian. Na podstawie właściwej analizy doktorant potwierdził, że skuteczność diagnostyczna sekwencji RM w obrazach silnie T2-zależnych nie różni się istotnie statystycznie od badania RM z kontrastem. Na koniec doktorant prawidłowo wnioskował, iż RM bez kontrastu powinien być metodą z wyboru po wysunięciu podejrzenia naczyniaków wątroby na podstawie badania ultrasonograficznego, i użycie hepatotropowego środka kontrastowego nie jest konieczne. W pracy nr 4 ( Efficacy comparison of multi-phase CT and hepatotropic contrastenhanced MRI in the differential diagnosis of focal nodular hyperplasia: a prospective cohort study ) opublikowanej w czasopiśmie BMC Gastroenterology (Impact Factor 2,212) doktorant kontynuował prace nad diagnostyką zmian ogniskowych w wątrobie z użyciem hepatotropowego środka kontrastowego. Tym razem zbadał on skuteczność TK i RM w diagnostyce ogniskowego rozrostu guzkowatego w wątrobie. Ponownie praca oparta jest na ocenie dużej ilości danych od 157 pacjentów z 380 zmianami ogniskowymi. Oprócz analizy skuteczności poszczególnych faz badania TK, poszczególnych sekwencji i faz badania RM z hepatotropowym środkiem kontrastowym oraz logicznych sum objawów radiologicznych, doktorant porównał skuteczność radiologicznego rozpoznania ogniskowego rozrostu guzkowatego w TK i RM przy pomocy analizy AFROC. Wykazał on wyższą wartość diagnostyczną fazy hepatocytarnej w badaniu RM, szczególnie po wykluczeniu pacjentów z marskością wątroby (czułość 100%, swoistość 99%, PPV 94%, NPV 100% i dokładność 99%). Dla porównania w TK najwyższą wartość osiągnęła suma logiczna homogennego wzmocnienia w fazie tętniczej z izodensyjnym ogniskiem w fazie żylnej wrotnej, również przy niewystępowaniu marskości (odpowiednio 71%, 97%, 76%, 96% i 94%). Co więcej, w analizie AFROC, RM miał istotnie większą skuteczność niż TK (p=0,0145). Powyższa praca potwierdziła przydatność fazy hepatocytarnej w badaniu RM w diagnostyce ogniskowego rozrostu guzkowatego wątroby oraz podkreśliła 4

5 konieczność współpracy lekarza kierującego na badanie radiologiczne z radiologiem i dostarczenia ważnych informacji klinicznych. W pracy nr 5 ( Predictive value of apparent diffusion coefficient in evaluation of colorectal carcinoma hepatic metastases' response to radiofrequency ablation ) opublikowanej w Journal of Magnetic Resonance Imaging (Impact Factor 2,788) doktorant podjął próbę odpowiedzi na pytanie czy pozorny współczynnik dyfuzji (ADC) dla parametru b=0-15 i b=0-500 mm 2 /s może mieć wartość przepowiadającą w ocenie przed zabiegiem RFA ognisk wtórnych raka jelita grubego w wątrobie. Praca oparta jest na badaniach 116 ognisk w badaniu RM z DWI przed zabiegiem RFA i obserwacji odpowiedzi na leczenie w badaniach kontrolnych TK. W zależności od wyniku badan kontrolnych wtórne ogniska raka jelita grubego podzielono na doszczętnie zniszczone oraz na te z niedoszczętnym zniszczeniem. W analizie ROC doktorant ustalił punkty odcięcia i parametry skuteczności diagnostycznej: czułość 79%, swoistość 85%, PPV 63%, NPV 92% i dokładność 83% dla b=0-15 mm 2 /s i odpowiednio 78%, 78%, 51%, 92% i 78% dla b=0-500 mm 2 /s (p<0,001). Powyższe wyniki wskazują na wartość przepowiadającą ADC skuteczności zabiegu RFA. Informacja ta może być praktycznie wykorzystana klinicznie przez lekarza wykonującego zabieg RFA i przy doborze odpowiedniej techniki leczenia. Praca nr 6 ( Diagnostic imaging of hepatocellular carcinoma : a pictorial essay ) opublikowana w czasopiśmie Current Medical Imaging Reviews (Impact Factor 0,308) jest pracą poglądową, bogato ilustrowaną obrazami z TK i RM, która dokładnie omawia diagnostykę raka wątrobowokomórkowego w przebiegu marskości wątroby. Praca prezentuje rozległą wiedzę doktoranta na temat diagnostyki raka wątrobowokomórkowego i ma ogromną wartość edukacyjną. Praca omawia algorytmy diagnostyczne Europejskiego Stowarzyszenia Badań nad Wątrobą (EASL) i Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka (EORTC), które są niezbędne dla każdego specjalisty w tej dziedzinie. W podsumowaniu rozprawy doktorskiej, autor prawidłowo sformułował następujące wnioski: 5

6 1. RM z użyciem hepatotropowego środka kontrastowego w diagnostyce zmian ogniskowych wątroby ma bardzo wysoką wartość diagnostyczną; 2. Sekwencje gradient echowe umożliwiają bezinwazyjną diagnostykę hemochromatozy; 3. Sekwencja DWI ma znaczącą wartość prognostyczną w leczeniu wtórnych zmian nowotworowych w wątrobie metodą RFA. W powyższym cyklu prac na szczególną uwagę zasługuje duże znaczenie kliniczne i aktualność podjętych tematów. W świetle wątpliwości co do bezpieczeństwa stosowania środków kontrastowych w RM, praca wykazująca najwyższą skuteczność diagnostyczną obrazów silnie T2-zależnych w diagnostyce naczyniaków jest ważnym głosem w dyskusji. Możliwość obrazowania i monitorowania stopnia zaawansowania spichrzania żelaza w wątrobie, a także możliwość oszacowania stężenia żelaza w wątrobie na podstawie w RM ma ogromna znaczenie kliniczne, nie tylko dla chorych z przeciwwskazaniami do biopsji wątroby, czy przy braku zgody na biopsję, ale również dla pozostałych jako mniej inwazyjna alternatywna metoda diagnostyczna. Kolejną silną stroną rozprawy doktorskiej jest wysoki łączny współczynnik Impact Factor 10,198. Trzeba również podkreślić, iż badania prowadzone były w doskonałym ośrodku naukowo-dydaktycznym pod opieką eksperta w obrazowaniu RM dr hab. n. med. Edyty Szurowskiej promotora niniejszej rozprawy doktorskiej. W podsumowaniu stwierdzam z pełnym przekonaniem, iż: 1. Praca dotyczy ważnego problemu klinicznego i ma wymierna wartość praktyczna w postepowaniu diagnostyczno- leczniczym schorzeń wątroby, 2. Rozprawa doktorska jest metodologicznie i merytorycznie całkowicie poprawna, napisana jest przejrzyście poprawną polszczyzną. 3. Poszczególne prace badawcze zostały prawidłowo zaprojektowane i przeprowadzone według obowiązujących standardów naukowych i etycznych. 6

7 4. Analiza danych i otrzymanych wyników została przeprowadzona prawidłowo, a wnioski wypływające z poszczególnych prac zostały właściwie sformułowane. 5. Dyskusja w poszczególnych pracach świadczy o bardzo dobrej znajomości i zrozumieniu poruszanego tematu. Doktorant nie tylko skoncentrował się na solidnym omówieniu własnych wyników, ale również skonfrontował je z obserwacjami innych autorów. 6. Dysertacja stanowi oryginalne osiągniecie badawcze wynikające z serii powiązanych ze sobą prac i publikacji autora oraz potwierdza dojrzałości naukową doktoranta. Oceniając pozytywnie pod względem formalnym, jak i merytorycznym prace doktorska lek. med. Tomasza Nowickiego Ocena efektywności diagnostycznej rezonansu magnetycznego w rozpoznawaniu, monitorowaniu i leczeniu chorób wątroby wnoszę do Wysokiej Rady Wydziału Nauk o Zdrowiu z Oddziałem Pielęgniarstwa i IMMiT Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego o dopuszczenie lekarza medycyny Tomasza Nowickiego do dalszych etapów przewodu doktorskiego. Ze względu na bardzo wysoka wartość pracy zwracam się do Wysokiej Rady o wyróżnienie niniejszej rozprawy doktorskiej. Z poważaniem, 7