Zaburzenia gospodarki lipidowej jako czynnik ryzyka sercowonaczyniowego.

Transkrypt

1 Zaburzenia gospodarki lipidowej jako czynnik ryzyka sercowonaczyniowego. Wykład 11 Dr Agnieszka Jaźwa

2 Główne przyczyny zgonów w EU Causes of death - standardised death rate, EU- 27, 2010 (1) (per inhabitants)

3 Choroba wieńcowa Choroba wieńcowa to stan niedokrwienia mięśnia sercowego związany ze zmianami w tętnicach (tzw. tętnicach wieńcowych), które doprowadzają do niego krew. Cechy charakterystyczne bólu wieńcowego (stenokardialnego): Umiejscowienie: typowo zamostkowy lub podmostkowy, niekiedy promieniuje do barków ramion, ręki, żuchwy, czy nadbrzusza. Charakter: gniecenie, dławienie, zaciskanie, pieczenie w klatce piersiowej, drętwienie ręki, uczucie kołatania serca; czasem towarzyszą nudności, wymioty, nadmierna potliwość. Czynniki wywołujące: wysiłek, nadmierne emocje, zimno, wiatr, obfity posiłek. Ustępowanie: po kilkunastu minutach w spoczynku lub po 2-5 minutach po podaniu nitrogliceryny. Czas trwania: od kilku do kilkunastu minut. Grzegorz Kopeć,

4 Angiografia tętnic wieńcowych (koronarografia) Zdjęcie RTG

5 II-rzędu I-rzędu Czynniki ryzyka choroby niedokrwiennej serca Czynniki nie podlegające modyfikacji wiek: mężczyźni powyżej 45. roku życia, kobiety powyżej 55. roku życia płeć męska wczesne występowanie choroby wieńcowej w rodzinie Czynniki podlegające modyfikacji zaburzenia gospodarki lipidowej: zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-cholesterolu, triglicerydów oraz zmniejszenie stężenia HDLcholesterolu nadciśnienie tętnicze cukrzyca zespół metaboliczny: otyłość brzuszna (typ: jabłko), insulinooporność, nadciśnienie tętnicze, przewlekły stan zapalny, skłonność do wykrzepiania palenie tytoniu mała aktywność fizyczna (siedzący tryb życia) hiperhomocysteinemia z niedoboru wit. B 12 cechy osobowości (brak umiejętności relaksowania się po stresach emocjonalnych, agresywność) nadużywanie alkoholu

6 Ryzyko choroby wieńcowej wzrasta ze wzrostem stężenia cholesterolu we krwi The Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) CHD coronary heart disease n=5209 Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12 LaRosa et al., Circulation 1990; 81(5):

7 10-letnie ryzyko zgonu sercowego w populacji wysokiego ryzyka ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias European Society of Cardiology (ESC) European Atherosclerosis Society (EAS) Ryzyko 5% = DUŻE European Heart Journal (2011) 32,

8 Budowa cząsteczki lipoproteinowej Szutowicz i Raszeja-Specht, Diagnostyka laboratoryjna, Tom I, GUM, 2009

9 Kompleksy lipoproteinowe osocza LIPIDY-III_www.pdf

10 Frakcje lipoprotein osocza uzyskane metodą ultrawirowania chylomikrony (CHM lub CM) lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości - VLDL (ang. Very Low Density Lipoproteins) lipoproteiny o pośredniej gęstości - IDL (ang. Intermediate Density Lipoproteins), lipoproteiny o niskiej gęstości - LDL (ang. Low Density Lipoproteins), lipoproteiny o wysokiej gęstości - HDL - (ang. High Density Lipoproteins). Skład głównych klas lipoprotein osocza (EC) Szutowicz i Raszeja-Specht, Diagnostyka laboratoryjna, Tom I, GUM, 2009

11 Elektroforeza lipoprotein osocza Prawidłowy rozdział lipoprotein osocza (na czczo) w żelu agarozowym Podłoża do elektroforezy lipoprotein: - żel agarozowy, - folia z octanu celulozy, - żel poliakrylamidowy i in. Barwienie lipofilnymi barwnikami Ze względu na możliwość oznaczania cholesterolu zawartego w LDL i HDL, elektroforeza lipoprotein jest obecnie wykonywana rzadko.

12 Badania laboratoryjne Lipidogram: cholesterol całkowity (TC) cholesterol LDL (LDL-C) cholesterol HDL (HDL-C) triglicerydy (TG) Krew do badań pobierana po upływie h od ostatniego posiłku. Oznaczenia wykonuje się w surowicy lub osoczu (stężenie w surowicy jest o ~3% większe niż w osoczu Wzór Friedewalda: LDL-C = TC - HDL-C - TG/5 (mg/dl) lub LDL-C = TC - HDL-C - TG/2,2 (mmol/l) warunek: TG < 400 mg/dl

13 LIPIDY-III_www.pdf

14 Udział LDL w rozwoju miażdżycy Miażdżyca jest przewlekłym procesem zapalnym umiejscowionym w ścianach tętnic, o złożonym i zróżnicowanym charakterze. SR-A LOX-1 (jeden z receptorów dla oxldl) SR scavenger receptor (na makrofagach) wiąże zmodyfikowane LDL (oxldl) Mehta J.L. et al., Int J Biochem CellBiol, 2006

15 Enzymy biorące udział w metabolizmie lipoprotein Acylotransferaza lecytynowocholesterolowa (ang. Lecithin: Cholesterol Acyltransferase, LCAT) enzym syntetyzowany w wątrobie i wydzielany do krwi, gdzie katalizuje reakcję estryfikacji cholesterolu w osoczu (kluczowy etap tworzenia dojrzałych HDL). phosphatidylcholine cholesterol ester Kuliszkiewicz-Janus M. i wsp., Postepy Hig Med Dosw, 2010

16 Enzymy biorące udział w metabolizmie lipoprotein Białko przenoszące estry cholesterolu (ang. cholesterol ester transfer protein, CETP) glikoproteina syntetyzowana głównie w wątrobie i adipocytach, umożliwiająca transport estrów cholesterolu i trójglicerydów pomiędzy różnymi klasami lipoprotein, odgrywa ważne znaczenie w regulacji stężenia cholesterolu we frakcjach HDL i LDL Barter P., Am J Cardiol, 2009

17 The good guys and the bad guys

18 Torcetrapib nieudana próba leczenia miażdżycy stężenia HDL stężenia LDL śmiertelności (1) Torcetrapib inhibits CETP and blocks cholesteryl esters transfer from apoa-i-containing lipoprotein (HDL) to apob100- containing lipoprotein (LDL), giving rises to increased HDL concentrations as well as enlarged HDL particles and (2) decreased LDL concentrations; (3) CETP inhibition leads to reduced HDL cholesterol return to the liver via binding to scavenger receptor, class B, type I (SR-BI) in the process of reverse cholesterol transport (RCT), which may result in increased cardiovascular events; (4) Torcetrapib has demonstrated off-target adverse effects elevating aldosterone and blood pressure, which could be responsible for increasing cardiovascular risks; (5) CETP inhibition may be associated with increased non-cardiovascular risks (e.g., tumor formation and impaired immune function); (6) CETP inhibition results in enhanced cholesterol efflux from macrophages via ABCG1. Steps 1 6 do not represent the temporal sequence of events. Zhao L., Biochem Pharmacol, 2009

19 Torcetrapib wyniki próby klinicznej ILLUMINATE

20 Enzymy biorące udział w metabolizmie lipoprotein Lipaza lipoproteinowa (ang. lipoprotein lipase, LPL) powoduje hydrolizę triacylogliceroli, transportowanych przez chylomikrony i VLDL, do wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) i glicerolu. Wymaga obecności apo-cii. Największa ilość znajduje się w tkance tłuszczowej, mięśniowej i płucnej. NEFA - Non-esterified fatty acid wolne kwasy tłuszczowe (WKT) Frayn K.N., Atherosclerosis, 1998

21 Enzymy biorące udział w metabolizmie lipoprotein Lipaza wątrobowa (ang. hepatic lipase, HL) - jest lipolitycznym enzymem, związanym przez glikozaminoglikany z powierzchnią komórek śródbłonka w zatokach sinusoidalnych wątroby. Obecna jest również w łożysku naczyń włosowatych tkanek syntetyzujących hormony steroidowe. Mechanizm działania HL polega na hydrolizowaniu trójglicerydów i fosfolipidów zawartych w HDL, co prowadzi do powstania populacji cząsteczek HDL o mniejszych rozmiarach. Kuliszkiewicz-Janus M. i wsp., Postepy Hig Med Dosw, 2010

22 rec. apoe Przemiany lipidów i lipoprotein w organizmie CM wydzielane przez śluzówkę jelita do naczyń chłonnych dostają się do krążącej krwi rec.sr-b1 A B C E apoai apob100 apocii apoe apob100 ligand receptora LDR (LDL-R) LDL-R A Biuletyn informacyjny PZ CORMAY S.A., Nr 2 (24), lato zmodyfikowano

23 Metabolizm chylomikronów LIPIDY-III_www.pdf

24 Metabolizm VLDL i LDL LIPIDY-III_www.pdf

25 Metabolizm HDL LIPIDY-III_www.pdf

26 Metabolizm cholesterolu Komórki organizmu mają zdolność do syntezy cholesterolu, regulowanej jego wewnątrzkomórkową zawartością. Etapem ograniczającym szybkość syntezy jest reakcja reduktazy β-hydroksy-βmetyloglutarylo-koenzymu A (HMG CoA). Synteza tego enzymu jest hamowana przez cholesterol. Syntetyzowany w ten sposób endogenny cholesterol pokrywa 70 80% zapotrzebowania komórek, a 20 30% potrzeb pokrywa cholesterol egzogenny dostarczany przez LDL. Pobieranie cholesterolu egzogennego jest regulowane przez ekspresję receptora LDL, zależną od zawartości cholesterolu w komórkach.

27 Dyslipidemia Stan, w którym stężenia lipidów i lipoprotein w osoczu odbiegają od wartości prawidłowych.

28 Zespół metaboliczny Zespół metaboliczny (dawniej zwany zespołem X) jego patogeneza jest złożona i nie do końca poznana; współistnienie wzajemnie na siebie wpływających lipidowych i nielipidowych czynników ryzyka miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej. Czyżewska M. et al., Postepy Hig Med. Dosw, 2010

29 Zaburzenia metabolizmu lipoprotein w zespole metabolicznym Czyżewska M. i wsp., Postepy Hig Med Dosw, 2010

30 Zaburzenia metabolizmu lipoprotein w zespole metabolicznym Czyżewska M. et al., Postepy Hig Med. Dosw, 2010 HDL skłonność do zakrzepicy

31 Hiperlipoproteinemie P podwyższony Z zmniejszony N - prawidłowy B - brak Jacques Wallach, Interpretacja badań laboratoryjnych. Medipage, 2011

32 Hipercholesterolemia zwiększone stężenie cholesterolu LDL w osoczu Stężenie LDL-C 115 mg/dl (3,0 mmol/l)

33 Choroby genetyczne przebiegające z bardzo dużym stężeniem LDL-C w osoczu (>=190 mg/dl) Medycyna Praktyczna 2003/06

34 Choroby genetyczne przebiegające z bardzo dużym stężeniem LDL-C w osoczu (>=190 mg/dl) cd. Medycyna Praktyczna 2003/06

35 Defekty genetyczne nasilające proces miażdżycy? LDL-R Lusis A.J. et al., Circulation, 2004

36 Receptor LDL (LDL-R) Domena wiążąca LDL na N-końcu Domena cytosolowa konieczna dla agregacji receptorów w membranie podczas endocytozy kompleksu lipoproteinowego Dysfunkcja lub niedobór receptorów LDL na powierzchni komórek pozawątrobowych prowadzi do hipercholesterolemii rodzinnej

37 Hipercholesterolemia rodzinna - objawy żółtaki płaskie powiek rąbek starczy rogówki żółtaki ścięgna Achillesa żółtaki guzowate przedwczesne objawy miażdżycy

38 Leczenie hipercholesterolemii

39 Dieta Odpowiednia wartość kaloryczna Ograniczenie spożycia nasyconych kwasów tłuszczowych < 7% zapotrzebowania energetycznego (<15 g/d) Ograniczenie spożycia cholesterolu < 200 mg/d Ograniczenie spożycia jednonienasyconych kwasów trans (utwardzane tłuszcze roślinne) Zwiększenie spożycia jednonienasyconych i wielonienasyconych (omega-3 i omega-6) kwasów tłuszczowych Odpowiednie spożycie błonnika pokarmowego (>30g/d) Dobosiewicz A. materiały edukacyjne dla studentów

40 Leczenie farmakologiczne Statyny - inhibitory reduktazy 3-dydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A (HMG-CoA, hydroxy-methylglutaryl coenzyme A) enzymu kontrolującego biosyntezę cholesterolu. Żywice jonowymienne - hamowanie wchłaniania kwasów żółciowych w świetle jelit i nasilenie ich wydalania z kałem. Utrata kwasów żółciowych z organizmu powoduje mobilizację cholesterolu endogennego i jego przemianę do kwasów żółciowych, a w efekcie zmniejszenie jego stężenia w surowicy. Pochodne kwasu fibrowego (fibraty) działanie związane z przyłączaniem się pochodnych kwasu fibrowego do receptorów jądrowych PPAR-α (peroxisome proliferator activated receptor α), co prowadzi do nasilenia lub hamowania aktywności genów odpowiedzialnych za metabolizm lipoprotein. Obniżają stężenie triglicerydów o około 50% i zwiększają stężenie cholesterolu frakcji HDL o około 10 20%. Kwas nikotynowy- hamowanie lipolizy tkanki tłuszczowej, co powoduje obniżenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych, z których w wątrobie powstają triglicerydy. Powodują także zmniejszenie produkcji apolipoproteiny B. Ezetymib - lek hamujący wchłanianie cholesterolu oraz steroli roślinnych w jelitach, dzięki czemu zmniejsza się ilość cholesterolu transportowanego do wątroby. Terapia skojarzona: statyna + fenofibrat + ezetimib Kosiński P. i wsp., Choroby Serca i Naczyń 2008, 5 (2), 87 92

41 Statyny Zahamowanie syntezy cholesterolu wewnątrz komórek Wzrost ekspresji receptora LDL Wzmożone usuwanie LDL z krwioobiegu Obniżenie stężenia LDL-C we krwi LDL-C o 20-40% HDL-C o 5-15% TG o 10-30%

42 Statyny Lek wycofany

43 Efekty plejotropowego działania statyn poprawa funkcji śródbłonka ( NO) STATINS hamowanie oksydacji LDL i ich wychwytu przez makrofagi działanie przeciwzakrzepowe ( PAI-1, fibrynogen, tpa) hamowanie przerostu i migracji mięśni gładkich stabilizacja blaszki miażdżycowej działanie przeciwzapalne ( hs CRP) hamowanie agregacji płytek Działania niepożądane: - miopatie CK - uszkodzenie wątroby AspAT, AlAT liczby zawałów serca i zgonów Dobosiewicz A. materiały edukacyjne dla studentów

44 Inne metody leczenia Afereza LDL - krew pobrana od pacjenta jest rozdzielana w separatorze na elementy morfotyczne oraz osocze, które dalej przechodzi do zestawu filtrów oddzielających LDL. Po przefiltrowaniu osocze jest razem z elementami komórkowymi przetaczane z powrotem pacjentowi. Cała procedura trwa 2 do 4 godzin. Filtruje się w tym czasie około 1,5-3 litrów krwi uzyskując redukcję LDL-C o 60-80%. Aby utrzymać stężenie LDL-C na wymaganym poziomie procedurę należy powtarzać co 1-2 tygodnie. Przeczep wątroby wykonywany u homozygot, łagodzi objawy choroby.

45 Do przygotowania na najbliższe ćwiczenia Diagnostyka układu krzepnięcia: 1) Znaczenie kliniczne oznaczenia czasu protrombinowego (PT) oraz międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) 2) Czas kaolinowo-kefalinowy (APTT) znaczenie kliniczne i zasada metody 3) Oznaczanie fibrynogenu metodą Clauss a zasada metody