Zespoły gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej

Transkrypt

1 ROZDZIAŁ 40 Zespoły gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej R o z d z i a ł 40 Terry C. Lairmore i Jeffrey F. Moley Zespół gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 Zespoły gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2 Za zespoły gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej (MEN multiple endocrine neoplasia) typu 1 i 2 odpowiadają zmiany genetyczne w genach supresorowych i protoonkogenach. Te zespoły dziedzicznych nowotworów charakteryzują się występowaniem transformacji nowotworowej w wielu docelowych tkankach endokrynnych, a także patologicznymi zmianami tkanek nieendokrynnych. Towarzyszące im guzy endokrynne mogą mieć charakter łagodny lub złośliwy i mogą rozwijać się zarówno synchronicznie, jak i metachronicznie. W obrębie dotkniętej chorobą docelowej tkanki endokrynnej rozwój cech mikroskopowej inwazyjności lub makroskopowo ewidentnego wieloogniskowego raka jest zwykle poprzedzony występowaniem rozlanego rozrostu preneoplastycznego. W przypadku zespołów MEN genetyczna predyspozycja do rozwoju wielu nowotworów endokrynnych o złośliwym potencjale dotyczy generalnie zdrowych młodych ludzi. Co szczególnie istotne, niedawne odkrycie specyficznych genów, odpowiedzialnych za rozwój zespołów MEN 1 i 2, pozwoliło na opracowanie strategii badań genetycznych, co umożliwia wczesne podjęcie leczenia operacyjnego. Wczesna tyreoidektomia jest wskazana u chorych z genetycznym rozpoznaniem MEN 2. Celem tego zabiegu jest niedopuszczenie do dalszego rozwoju przerzutów regionalnych lub odległych raka rdzeniastego tarczycy (MTC medullary thyroid carcinoma). Natomiast ostatnio bardziej kontrowersyjny jest wybór optymalnego momentu do wczesnej interwencji chirurgicznej w celu zapobieżenia rozsiewowi potencjalnie złośliwych guzów neuroendokrynnych (NET) u chorych z genetycznie potwierdzonym zespołem MEN 1. Zespoły MEN charakteryzuje różny wzorzec ekspresji. Zespół MEN 1 w pełnej ekspresji charakteryzuje się rozwojem mnogich guzów przytarczyc, guzów neuroendokrynnych trzustki i dwunastnicy, gruczolaków przedniego płata przysadki mózgowej, rakowiaków górnego odcinka przewodu pokarmowego i grasicy oraz innych towarzyszących nowotworów. Zespół MEN 2A charakteryzuje się rozwojem MTC, guzów chromochłonnych i guzów przytarczyc, natomiast na zespół MEN 2B składa się MTC, guzy chromochłonne, nerwiaki błon śluzowych, nieprawidłowości budowy szkieletu, ganglioneuromatoza przewodu pokarmowego i wyraźna sylwetka marfanoidalna. ZESPÓŁ GRUCZOLAKOWATOŚCI WEWNĄTRZWYDZIELNICZEJ TYPU 1 Badania genetyczne i patogeneza Gen MEN 1 początkowo zmapowany na chromosomie 11q13 w wyniku kombinacji sprzężenia genetycznego i mappingu delecji guza [1] został ostatecznie zidentyfikowany w wyniku miejscowego klonowania w 1997 roku [2]. MEN 1 jest przypuszczalnie genem supresorowym, którego białko jak się uważa działa hamująco na wzrost komórkowy i proliferację, stąd też całkowite wypadnięcie jego funkcji powinno prowadzić do niekontrolowanego wzrostu komórki i transformacji nowotworowej. Zgodnie z teorią podwójnego uderzenia pierwszym czynnikiem jest mutacja odziedziczona w linii germinalnej, która odpowiada za wrażliwość na nowotworzenie w obrębie dotkniętych nią tkanek. Eliminacja pozostałej kopii czynnościowej w obrębie pojedynczej komórki w wyniku przypadkowej mutacji somatycznej lub drugiego uderzenia (np. delecji genu) prowadzi 247

2 248 Część VIII Chirurgia endokrynologiczna do ekspansji klonalnej i rozwoju raka. Wystąpienie zindywidualizowanych czynników o charakterze drugiego uderzenia w obrębie kilku organów docelowych wyjaśnia wieloogniskowość choroby, tak charakterystyczną dla zajętych tkanek endokrynnych. Mutacje somatyczne w obrębie genu MEN 1 pojawiają się często w sporadycznych gruczolakach przytarczyc, guzach o typie insulinoma, gastrinoma, gruczolakach przysadki i rakowiakach oskrzela, potwierdzając, że utrata genu MEN 1 przyczynia się do rozwoju podgrupy niepodlegających dziedziczeniu guzów endokrynnych. Gen MEN 1 składa się z 10 eksonów o rozpiętości 9 kb genomicznego DNA i koduje 610-aminokwasowe białko, nazywane białkiem menin [2]. Ekspresja białka menin jest wszechobecna zarówno w tkankach endokrynnych, jak i nieendokrynnych. Inaczej niż w przypadku jądrowych mechanizmów sygnałowych, analiza sekwencji białka menin nie wykazuje istotnej homologii w stosunku do innych znanych rodzin białek. Sekwencja białka menin jest bardzo konserwatywna z ewolucyjnego punktu widzenia, bo wykazuje 98% zgodności z mysim MEN 1. Wypadnięcie obu alleli MEN 1 prowadzi u myszy do śmierci embrionu [3], co sugeruje, że białko menin ma zasadnicze znaczenie we wczesnym rozwoju i może odgrywać większą rolę w regulacji wzrostu komórkowego, który nie podlega regulacji w tkankach endokrynnych, zajętych chorobą w zespole MEN 1. Heterozygotyczne myszy MEN 1 +/- wykazują utratę somatyczną dzikich odmian alleli MEN 1 w obrębie komórek guza [3], co prowadzi do rozwoju konstelacji guzów endokrynnych, znacząco podobnych do zespołu MEN 1 u ludzi. Białko menin jest dominującym białkiem jądrowym wiążącym się z JunD, członkiem AP-1 z rodziny czynników transkrypcyjnych, i odpowiada za transkrypcję mediowaną przez JunD. Ponadto białko menin jak się okazało fizycznie wchodzi w interakcję z różnymi odmianami innych białek, w tym czynnikami transkrypcyjnymi, czynnikami obróbki DNA, białkami naprawczymi DNA i białkami szkieletowymi komórki (Smad3, NF-kappaB, nm23, Pem, FANCD2, RPA2, ASK i inne) [4,5]. Wyniki wszystkich ostatnich badań nie pozwalają na jasne przedstawienie obrazu mechanizmów aktywności supresorowej białka menin, a także szczegółowe określenie jego roli w tumorogenezie endokrynnej, chociaż różne interakcje tego białka sugerują kluczową rolę w regulacji transkrypcji, obróbki i naprawy DNA oraz zachowaniu integralności cytoszkieletu. Wykazano, że nadekspresja białka menin osłabia fenotyp przekształconych komórek Ras NIH-3T3, co jest równoznaczne z jego przypuszczalną funkcją supresorową. Ponadto wysunięto przypuszczenie co do możliwej roli białka menin w ograniczaniu aktywności telomerazy w komórkach somatycznych, co przynajmniej w części tłumaczy jego właściwości supresorowe. Jak niedawno wykazano, białko menin reguluje procesy transkrypcji w obrębie zróżnicowanych komórek poprzez wiązanie i modulację aktywności metylotransferazy histonowej kompleksu białek jądrowych w kierunku aktywacji wybranych genów, do których należą zależne od cyklin kinazy inhibitorowe p27 Kip1 i p18 Ink4c [6,7], a także inne czynniki regulatorowe cyklu komórkowego. W kilku niedawnych badaniach zasugerowano, że poprzez promowanie modyfikacji histonu za pomocą wybranych promotorów genów białko menin promuje podtrzymywanie transkrypcji krytycznych czynników regulatorowych cyklu komórkowego o zasadniczym znaczeniu dla kontroli wzrostu normalnych komórek endokrynnych. Odkrycia te sugerują, że białko menin może odgrywać rolę mediatora podczas czynności supresyjnej poprzez regulację procesu metylacji histonów w obrębie regionów promotorowych genów HOX i p18 Ink4c, p27 Kip1, a być może także i innych inhibitorów CDK. Białko MML (mixed-lineage leukemia) jest zmutowaną metylotransferazą histonową, spotykaną w pewnej grupie ostrych białaczek. Wykazano, że białko supresorowe menin jest zasadniczym czynnikiem onkogenetycznym w patogenezie białaczek związanych z MML [8, 9]. Istnieje pewien nieoczekiwany paradoks, dotyczący interakcji między białkiem menin, które jest produktem białkowym genu supresorowego, i MML, który jest produktem protoonkogenu. W komórkach hematopoetycznych białko menin współdziała (zachowując się jak zasadniczy kofaktor onkogenny) ze zmutowanym białkiem MML, odgrywając z nim wspólnie rolę w patogenezie białaczki. W komórkach neuroendokrynnych dzika odmiana białka menin wchodzi w interakcje z białkiem MML, by promować ekspresję inhibitorów antyproliferacyjnych CDK (p18, p27), które odgrywają prawdopodobnie podstawową rolę w aktywności supresorowej menin. Stosując metodę mikropłytkowej analizy szerokogenowej immunoprecypitacji chromatyny, wykazano ostatnio częstą bliską kolokację białka menin z kompleksem białkowym, modyfikującym strukturę chromatyny, i potwierdzono, że może on także wiązać wiele innych promotorów poprzez alternatywny mechanizm [10]. Utrata mysiego genu supresorowego Men 1 in vitro przez mysie fibroblasty embrionalne przyspiesza cykl komórkowy poprzez przejście z fazy G 0 /G 1 - do fazy S, a in vivo związane allele Men 1 mogą być wycięte w sposób kontrolowany na pewien czas, co bezpośrednio wzmacnia proliferację komórek wysepek trzustkowych [11]. Rola białka menin jako białka supresorowego jest złożona i nie została jak dotąd całkiem wyjaśniona, pomimo tych ostatnich odkryć. W obrębie genu MEN 1 opisano ponad 300 niezależnych mutacji (omówionych w pozycji piśmiennictwa nr 12). Dlatego też istnieje prawie tak wiele unikatowych mutacji, jak wiele jest genetycznie niezależnych rodzin. Wśród rozmaitych mutacji MEN 1 znajdują się mutacje nonsensowne, zmieniające sens, zmiany ramki odczytu i delecje, a także defekty prowadzące do rozdzielenia RNA. Mutacje są rozrzucone po całej sekwencji kodującej i w obrębie połączeń genów intron-ekson (ryc. 40-1). Około jedna trzecia spośród opisanych mutacji w obrębie genu MEN 1 prowadzi do przedwczesnego zakończenia translacji i procesu wydłużania C-końcowego fragmentu białka menin. W zespole MEN 1 nie stwierdzono występowania prostej korelacji genotypowo-fenotypowej, chociaż opisano różne odmiany fenotypowe tej choroby (izolowana nadczynność przytarczyc, częste występowanie prolaktinoma).

3 Rozdział 40 Zespoły gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej 249 MUTACJE GERMINALNE GENU MEN 1 149Ggt ct G156D C241R g a 9 g c 1 g a+1 Del *307delC *210,211delACAG Y313X 219insA Q349X 319delAT del9 *W341X Q393X W471X 464,465delGGCC 559insC *N527X Rycina 40-1 Mutacje germinalne w obrębie genu MEN 1 w grupie 25 krewnych. Mutacje są rozmieszczone w obrębie dziewięciu kodujących eksonów genu. Zaburzenia genetyczne mogą obejmować zmianę sensu, mutację nonsensowną, zmianę ramki odczytu lub defekt dzielący RNA, które mogą wystąpić gdziekolwiek w obrębie eksonów kodujących i bezpośrednio otaczających je sekwencji intronów. Powyżej ryciny przedstawiono pięć defektów dzielących i dwie mutacje zmieniające sens genu MEN 1, a poniżej ryciny także siedmiu mutacji nonsensownych i sześciu mutacji zmieniających ramkę odczytu. (Za: Mutch MG, Dilley WG, Sanjurjo F et al: Germline mutations in the multiple endocrine neoplasia type 1 gene: Evidence for frequent splicing defects. Hum Mutat 13: , 1999). Obecnie w wyspecjalizowanych ośrodkach możliwe jest przeprowadzenie badań genetycznych, ale z pewnymi ograniczeniami. Wykrycie mutacji wiążącej się z chorobą w rodzinie, w której już wcześniej zdefiniowano specyficzną zmianę genetyczną, jest proste. Natomiast w nowej rodzinie konieczne jest pracochłonne przebadanie kolejnych sekwencji kodujących połączenia intron-ekson w celu dokonania oceny wszystkich możliwych mutacji. Z formalnego punktu widzenia zasadnicze znaczenie dla wszechstronnego programu badań genetycznych ma poradnictwo genetyczne i uzyskanie uświadomionej zgody chorego na potencjalne wykorzystanie wiedzy, pochodzącej z przeprowadzanych badań genetycznych, w dalszym leczeniu, z zachowaniem zastrzeżeń, wynikających z prawa do prywatności i prawa do pełnej informacji medycznej. Obraz kliniczny i leczenie Podstawową cechą, która rozwija się zasadniczo u wszystkich chorych z wrodzoną mutacją MEN 1 jest hiperkalcemia spowodowana wielogruczołowym rozrostem przytarczyc. U chorych mogą także wystąpić NET trzustki i dwunastnicy, rakowiaki oskrzeli i grasicy, a także gruczolaki przedniego płata przysadki. U chorych z zespołem MEN 1 występują ponadto znacznie częściej rakowiaki oskrzeli i grasicy, guzki tarczycy, rozrost guzkowy kory nadnerczy, tłuszczaki, wyściółczaki i skórne naczyniowłókniaki. Klinicznie zespół MEN 1 jest zdefiniowany jako występowanie u chorego nowotworów w obrębie przynajmniej dwóch docelowo endokrynnych tkanek (w przytarczycach, wewnątrzwydzielniczej części trzustki, przysadce), a rodzinny zespół MEN 1 jest zdefiniowany poprzez dodatkowe występowanie przynajmniej jednego typu guza u krewnych pierwszego stopnia. Zespół MEN 1 stwierdza się równie często u mężczyzn i u kobiet, co wynika z autosomalnie dominującego sposobu dziedziczenia. Zespół MEN 1 opisano w różnych regionach geograficznych i w wielu grupach etnicznych, nie stwierdzając predylekcji do żadnej z ras. Gen MEN 1 wykazuje się zasadniczo 100% penetracją, ale różnym stopniem ekspresji, tak więc każdy z chorych może prezentować niektóre, ale niekoniecznie wszystkie składowe zespołu. Najczęstszą nieprawidłowością, występującą w MEN 1, jest wielogruczołowy rozrost przytarczyc, który zasadniczo ma miejsce u % chorych. Guzy neuroendokrynne trzustki i dwunastnicy (cechujące się złośliwym potencjałem) występują u około 30 80% chorych, a guzy przysadki ujawniają się klinicznie u około 15 50% chorych. W badaniach autopsyjnych opisano zmiany patologiczne w obrębie wszystkich trzech tkanek wewnątrzwydzielniczych zasadniczo u wszystkich chorych. Guzy endokrynne, rozwijające się w przebiegu rodzinnej postaci zespołu MEN 1, w porównaniu z guzami endokrynnymi rozwijającymi się sporadycznie charakteryzują się pojawianiem się u chorych w młodszym wieku, wieloogniskowym zajęciem docelowych tkanek endokrynnych i równoległym rozwojem nowotworów w różnych tkankach endokrynnych. Manifestacja kliniczna zespołu u chorych z MEN 1 zależy od rodzaju zajętej tkanki endokrynnej, rodzaju produkowanego w nadmiarze hormonu lub miejscowego oddziaływania masy guza, a także od skłonności nowotworu do złośliwej progresji. W przeszłości najczęstszymi dolegliwościami zgłaszanymi przez chorych były ciężkie dolegliwości wrzodowe lub hipoglikemia, będące następstwem nadmiaru hormonów. W ostatnim czasie główną przyczyną śmiertelności u chorych z zespołem MEN 1 jest złośliwa progresja nowotworów neuroendokrynnych trzustki bądź też złośliwych rakowiaków klatki piersiowej. Przytarczyce Najczęstszą patologią endokrynną (>98% chorych) w zespole MEN 1 są wielogruczołowe zmiany guzowate przytarczyc. Guzy przytarczyc w zespole MEN 1 są wynikiem rozrostu klonalnego wskutek inaktywacji obu alleli genu supresorowego MEN 1, do czego do-

4 250 Część VIII Chirurgia endokrynologiczna Rycina 40-2 Fotografia czterech przytarczyc, wyciętych choremu z zespołem MEN 1, ułożonych zgodnie z ich lokalizacją na szyi. Zwraca uwagę asymetria guzów przytarczyc ze znacznie powiększonymi górnymi przytarczycami i słabiej powiększonymi dolnymi przytarczycami. Przytarczyca lewa dolna była zlokalizowana w obrębie górnego bieguna grasicy. chodzi w następstwie dwóch odrębnych zdarzeń, stąd też ze ściśle genetycznego punktu widzenia mają charakter mnogich gruczolaków [13]. Przeciwnie jest w przypadkach sporadycznej pierwotnej nadczynności przytarczyc, gdy mniej niż 15% chorych ma chorobę wielogruczołową. Powiększenie przytarczyc u chorych z zespołem MEN 1 zwykle ma charakter asymetryczny (ryc. 40-2), co zawsze stwierdza się w przypadku jednorazowej interwencji [13]. Zazwyczaj pierwszą biochemiczną nieprawidłowością, wykrywaną u chorych z MEN 1, jest hiperkalcemia, która może wyprzedzać o kilka lat wystąpienie klinicznych objawów NET trzustki lub gruczolaka przysadki. Bezobjawową hiperkalcemię stwierdza się u wielu chorych w toku wieloletniej obserwacji. Czasem zdarzają się kamica nerkowa lub powikłania w zakresie kośćca, lecz niezbyt często. Zasadniczo nadczynność przytarczyc u chorych z MEN 1 ujawnia się we wcześniejszym wieku i zazwyczaj powoduje łagodniejszą hiperkalcemię niż obserwowana u chorych ze sporadyczną postacią pierwotnej nadczynności przytarczyc. Rozpoznanie polega na wykazaniu podwyższonego osoczowego stężenia wapnia z towarzyszącym nieadekwatnie podwyższonym stężeniem parathormonu (PTH). Chorzy z MEN 1 mają zwykle znacznie podwyższone wydalanie wapnia w 24-godzinnej zbiórce moczu. U chorych z genetycznie potwierdzonym zespołem MEN 1, przechodzących prospektywne biochemiczne badania przesiewowe, moment wystąpienia hiperkalcemii występuje zazwyczaj między 11 a 14 rokiem życia [14] (ryc. 40-3). Celem leczenia operacyjnego nadczynności przytarczyc u chorych z zespołem MEN 1 jest osiągnięcie moż- Osoczowe stężenie wapnia (mg/dl) 11, ,5 10 9,5 OSOCZOWE STĘŻENIE WAPNIA A WIEK CHORYCH Z POTWIERDZENIEM GENETYCZNYM Pacjent 1 Pacjent 2 Pacjent 3 Pacjent 4 Pacjent 5 Pacjent Wiek (lata) Rycina 40-3 Osoczowe stężenia wapnia w zależności od wieku i płci chorych genetycznie obciążonych zespołem MEN 1. Dane te zbierano prospektywnie po genetycznym potwierdzeniu rozpoznania. Każda krzywa jest oznaczona innym kolorem i dotyczy innego chorego zgodnie z legendą zamieszczoną w górnym lewym rogu. Osoczowe stężenie wapnia (mg/dl) przedstawiono w odniesieniu do wieku (lata). Górna granica zakresu referencyjnego dla wapnia została oznaczona linią przerywaną. W tej wyselekcjonowanej podgrupie chorych z dodatnim wynikiem badań genetycznych, obserwowanych prospektywnie, ewidentny jest gwałtowny wzrost stężenia wapnia między dziesiątym a piętnastym rokiem życia. (Za: Lairmore TC, Piersall LD, DeBenedetti MK et al.: Clinical genetic testing and early surgical intervention in patients with multiple endocrine neoplasia type 1 [MEN1]. Ann Surg 239: , 2004).

5 Rozdział 40 Zespoły gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej 251 liwie najniższego odsetka nawrotowej hiperkalcemii przy jednoczesnej minimalizacja ryzyka wystąpienia utrwalonej niedoczynności przytarczyc. Ze względu na to, że chorzy z MEN 1 mają chorobę wielogruczołową, w grupie tej obserwuje się znacząco wyższy odsetek nawrotowej i przetrwałej nadczynności przytarczyc po paratyreoidektomii niż u chorych ze sporadyczną pierwotną nadczynnością przytarczyc. Do ostatnio akceptowanych zabiegów operacyjnych u chorych z MEN 1 zalicza się albo subtotalną paratyreoidektomię (usunięcie 3 i pół przytarczycy) z pozostawieniem remnantu przytarczycy na szyi, albo całkowitą paratyreoidektomię (wycięcie całkowite wszystkich czterech przytarczyc) z autotransplantacją tkanki przytarczyc do mięśni przedramienia. Konieczne jest także wykonanie tymektomii z dostępu szyjnego ze względu na możliwość ektopowej lokalizacji tkanki przytarczycowej lub obecność dodatkowej przytarczycy w jednym z górnych biegunów grasicy. Generalnie u chorych z MEN 1 przed pierwszym zabiegiem operacyjnym nie ma potrzeby wykonywania przedoperacyjnych badań obrazowych, ponieważ właściwe ich leczenie i tak polega na wykonaniu obustronnej eksploracji szyi ze śródoperacyjną identyfikacją wszystkich czterech przytarczyc. Nieinwazyjne badania lokalizacyjne, takie jak scyntygrafia przytarczyc i badanie USG szyi, są natomiast pomocne w lokalizacji przytarczyc przed zabiegiem reoperacji. Wciąż trwa dyskusja na temat optymalnego zabiegu operacyjnego w zakresie przytarczyc u chorych z zespołem MEN 1. W okresie do 5 lat po zabiegu odsetek nawrotowej nadczynności przytarczyc u chorych z chorobą wielogruczołową w przebiegu MEN 1 wynosi od 30 40%, co odzwierciedla genetyczne podłoże predyspozycji, wynikającej z istnienia pierwszego uderzenia w każdej komórce przytarczyc. Potencjalną zaletą całkowitej paratyreoidektomii i heterotropowej autotransplantacji do przedramienia jest możliwość łatwiejszego leczenia nawrotowej nadczynności przytarczyc, jeżeli dojdzie do jej wystąpienia, poprzez wycięcie przeszczepionej tkanki, co można zrobić w znieczuleniu miejscowym (unikając ewentualnych powikłań powtórnej operacji w obrębie szyi). Subtotalna resekcja jak uważa wielu autorów prowadzi do podobnych wyników bez narażania się na ryzyko utrwalonej hipokalcemii w przypadku niewydolności autoprzeszczepu [15, 16]. W ostatnim czasie oba sposoby leczenia dają zasadniczo takie same rezultaty, a odpowiedź na pytanie, która z technik jest lepsza, będzie możliwa po uzyskaniu wyników prospektywnych badań z randomizacją. Późna transplantacja autologicznej tkanki przytarczyc, poddanej krioprezerwacji, zmniejsza odsetek chorych z przetrwałą pooperacyjną hipokalcemią po obu wyżej omówionych zabiegach. W jednym z ostatnich badań [17] w około 60% przypadków autoprzeszczepione tkanki krioprezerwowanych przytarczyc wykazywały cechy żywotności przeszczepu w badaniu gradientu żylnego stężenia PTH między ramieniem po stronie przeszczepu i stronie przeciwnej, a w 40% przypadków autoprzeszczepy zapewniały wystarczającą suplementację. Trzustka i dwunastnica Drugą co do częstości składową zespołu MEN 1 są NET dwunastnicy i trzustki. U 30 80% (w zależności od metodyki badania) chorych z MEN 1 rozwijają się klinicznie jawne guzy. Guzy te, razem z rakowiakami wewnątrz klatki piersiowej, niosą ze sobą istotny potencjał złośliwości i odpowiadają za większość powikłań i śmiertelność u chorych z MEN 1. Zmiany patologiczne są zazwyczaj wieloogniskowe, a rozlany rozrost komórek wysepek trzustkowych i tworzenie mikrogruczolaków mogą następować w obszarach trzustki odległych od makroskopowo widocznego guza. Guzy gastrinoma często występują w obrębie ściany dwunastnicy lub w okolicy pozatrzustkowej. Guzy okolicy głowy trzustki i dwunastnicy u chorych z MEN 1 powodują objawy, wynikające albo z ich nadmiernej czynności wydzielniczej, albo z efektu masy guza, i cechują się dużym potencjałem złośliwienia. U chorych z MEN 1 najczęściej występują nieczynne hormonalnie NET trzustki oraz NET wydzielające polipeptyd trzustkowy. Najczęstszym czynnym hormonalnie guzem NET u chorych z MEN 1 jest gastrinoma. Do objawów stwierdzanych u chorych z hipergastrynemią lub zespołem Zollingera-Ellisona (ZES) należą bóle w nadbrzuszu, zapalenie refluksowe przełyku, biegunka wydzielnicza i utrata masy ciała. W obecnych czasach, kiedy w leczeniu rozpowszechnione są inhibitory pompy protonowej, czynna postać choroby wrzodowej jest stwierdzana w chwili rozpoznania u około 20% chorych. Czasami chorzy mogą doświadczać ciężkiej skazy wrzodowej, a także zwężenia lub perforacji przełyku, spowodowanego zapaleniem refluksowym. Rozpoznanie gastrinoma polega na wykazaniu hipersekrecji kwasu żołądkowego (>15 meg/l u nieoperowanych chorych, lub >5 meq/l u chorych po przebytym leczeniu operacyjnym choroby wrzodowej) w powiązaniu z podwyższonym osoczowym stężeniem gastryny na czczo (>100 pg/ml). Rozpoznanie może potwierdzić nieprawidłowy wynik testu z sekretyną. Guzy gastrinoma, rozwijające się u chorych z MEN 1, są zazwyczaj złośliwe (około 80%), co potwierdzają przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych bądź przerzuty odległe. Dawniej uważano, że gastrinoma lokalizują się głównie w obrębie głowy trzustki w rejonie tzw. trójkąta gastrinoma. Nowsze dane sugerują, że gastrinoma u chorych z MEN 1 występują częściej w ścianie dwunastnicy [18,19] (ryc. 40-4). Ze względu na małą wielkość gastrinoma mogą nie zostać zlokalizowane w przedoperacyjnych badaniach obrazowych, takich jak tomografia komputerowa (TK) i angiografia. Gastrinoma w obrębie ściany dwunastnicy i głowy trzustki bywają z powodzeniem lokalizowane za pomocą ultrasonografii endoskopowej. Istnieją kontrowersje co do możliwości rozwoju gastrinoma pierwotnie w obrębie węzłów chłonnych. Chociaż niekiedy uzyskiwano biochemiczne wyleczenie po wycięciu gastrinoma w lokalizacji węzłowej [20], to nie ma jasności, czy nie są to przypadki ukrytego i niezlokalizowanego ogniska pierwotnego gastrinoma w obrębie trzustki lub ściany dwunastnicy z przerzutami do węzłów chłonnych.