PL B1. Ciecze jonowe pochodne heksahydrotymolu oraz sposób wytwarzania cieczy jonowych pochodnych heksahydrotymolu

Transkrypt

1 PL B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: (51) Int.Cl. C07D 233/60 ( ) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (54) Ciecze jonowe pochodne heksahydrotymolu oraz sposób wytwarzania cieczy jonowych pochodnych heksahydrotymolu (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 10/12 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 06/13 (73) Uprawniony z patentu: POLITECHNIKA WROCŁAWSKA, Wrocław, PL (72) Twórca(y) wynalazku: JOANNA FEDER-KUBIS, Wrocław, PL ADAM SOKOŁOWSKI, Wrocław, PL (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Halina Winohradnik

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku są ciecze jonowe pochodne heksahydrotymolu, z grupy protonowych imidazoliowych cieczy, wykazujące właściwości grzybobójcze oraz sposób wytwarzania cieczy jonowych pochodnych heksahydrotymolu. Znany jest z amerykańskiego patentu nr US sposób wytwarzania optycznie czynnego (-)-mentolu z geraniolu, nerolu oraz z ich mieszanin. Z polskiego zgłoszenia patentowego nr PL A1 znane są chiralne bis(trifluorometylosulfonylo)imidki 1-alkoksymetylo-3-[(1R,2S,5R)-(-)-mentoksymetylo]imidazoliowe, zawierające komponent (1R,2S,5R)-(-)-mentolu, których sposób wytwarzania polega na tym, że chlorek 1-alkoksymetylo-3- -[(1R,2S,5R)-(-)-mentoksymetylo]imidazoliowy poddaje się reakcji z bis(trifluorometylosulfonylo)imidkiem litu w stosunku molowym 0,8-1,5 w temperaturze od 273 do 373K w obecności rozpuszczalnika organicznego polarnego lub w wodzie. Związki te zostały przebadane jako środki dezynfekcyjne w postaci wodnych roztworów chlorku 1-alkoksymetylo-3-[(1R,2S,5R)-(-)-mentoksymetylo]imidazoliowego o stężeniu od 0,1 do 10%. Ciecze jonowe pochodne heksahydrotymolu o ogólnym wzorze 1, zawierające w części kationowej (1S,2R,5S)-(+)-mentol, połączony z atomem azotu typu pirolowego imidazolu w pozycji N-1 grupą metylenową oraz atom wodoru przy atomie azotu typu pirydyniowego w pozycji N-3, natomiast w części anionowej oznaczony symbolem X anion organiczny o znacznej aktywności biologicznej, taki jak: salicylan, acetylosalicylan, ibuprofen albo L-(+)-mleczan. Nowe protonowe imidazoliowe ciecze jonowe zawierające komponent (1S,2R,5S)-(+)-mentolu i aktywny biologicznie anion, będące przedmiotem wynalazku nie zostały dotychczas opisane w literaturze. Struktury nowych połączeń charakteryzują się trzema chiralnymi centrami, które są zlokalizowane na kationie. W przypadku mleczanu 1-(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetylo-3-H-imidazoliowego czwarte centrum symetrii zlokalizowane jest na anionie. Sposób otrzymywania cieczy jonowych pochodnych heksahydrotymolu, o ogólnym wzorze 1, zawierających w części kationowej (1S,2R,5S)-(+)-mentol, połączony z atomem azotu typu pirolowego imidazolu w pozycji N-1 grupą metylenową oraz atom wodoru przy atomie azotu typu pirydyniowego w pozycji N-3, natomiast w części anionowej oznaczony symbolem X anion organiczny o znacznej aktywności biologicznej, taki jak: salicylan, acetylosalicylan, ibuprofen albo L-(+)-mleczan, według wynalazku polega na tym, że chiralną aminę w postaci 1-(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetyloimidazolu, o ogólnym wzorze 2, poddaje się reakcji z aktywnymi biologicznie kwasami organicznymi, wybranymi z grupy obejmującej: kwas salicylowy, kwas acetylosalicylowy, kwas 2-(p-izobutylofenylo)propionowy - ibuprofen lub kwas L-(+)-mlekowy, użytymi w stosunku bliskim równomolowemu, korzystnie równym od 0,85 do 1,4, w temperaturze od 273 do 373K, w obecności rozpuszczalnika organicznego lub w wodzie. Przy czym rozpuszczalnik organiczny wybrany jest z grupy obejmującej: alkohole pierwszorzędowe o ilości atomów węgla od 1 do 4, toluen, eter dietylowy, heksan, heptan, chlorek metylenu, THF - tetrahydrofuran, octan etylu, chloroform, aceton, DMSO - dimetylosulfotlenek albo DMF - dimetyloformamid. Sposób według wynalazku umożliwia wytworzenie nowych trzeciorzędowych soli imidazoliowych zawierających w części kationowej pochodną heksahydrotymolu w postaci (1S,2R,5S)-(+)- -mentolu oraz aktywny biologicznie anion w reakcji 1-(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetyloimidazolu z odpowiednim kwasem organicznym z wysoką wydajnością. Są to ciecze jonowe o niskiej prężności par w temperaturze pokojowej, stabilne w szerokim zakresie temperatur, należące do chiralnych cieczy jonowych, które są ciekłe w szerokim zakresie temperatur. Lepkości otrzymanych związków, wyznaczone w temperaturze 303K, mieszczą się w przedziale 570 do 660 mm 2 /s. Chiralne ciekłe trzeciorzędowe sole imidazoliowe rozpuszczają dobrze związki organiczne. Nowe struktury chiralnych cieczy jonowych, według wynalazku, zawierające dodatkowo komponent anionu biologicznego, wykazują znaczną aktywność biologiczną. Cechę tą sprawdzono określając właściwości grzybobójcze otrzymanych soli. Badania wykonano wobec szczepu Candida albicans. Z 1 g danej trzeciorzędowej soli imidazoliowej sporządzono roztwór wodny, którym działano na szczep Candida albicans. Wyznaczono wartości minimalnego stężenia grzybobójczego. Aktywność grzybobójcza wobec tego szczepu jest podobna, a w niektórych przypadkach większa w stosunku do stosowanego wzorca chlorku benzalkoniowego. Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykładach wytwarzania nowych związków.

3 PL B1 3 P r z y k ł a d 1 W celu wytwarzania salicylanu 1-(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetylo-3-H-imidazoliowego przedstawionego wzorem 3, w kolbie trójszyjnej rozpuszcza się 0,65 mola 1-(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetyloimidazolu w 20 cm 3 chloroformu. Przy czym 1-(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetyloimidazol otrzymuje się w reakcji równomolowej trietyloaminy i eteru chlorometylowo[1s,2r,5s)-(+)-mentolowego] w obecności toluenu jako rozpuszczalnika, a po 30 minutach, w temperaturze 353K dodaje się stechiometryczną ilość imidazolu. Do chloroformowego roztworu 1-(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetyloimidazolu, intensywnie mieszając, dodaje się 0,70 mola kwasu salicylowego, uprzednio rozpuszczonego w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w alkoholu I-rzędowym. Reakcję prowadzi się w temperaturze 303K. Po 3 godzinach kończy się proces, a mieszaninę poreakcyjną odstawia się do następnego dnia. Produkt reakcji, czyli salicylan imidazoliowy. otrzymuje się w postaci cieczy jonowej po odsączeniu od nieprzereagowanych substratów oraz po usunięciu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem. Chiralny produkt reakcji, w postaci przeźroczystej cieczy jonowej, suszy się na eksykatorze próżniowym. Wydajność reakcji wynosi 96%. W podobny sposób przeprowadza się reakcję używając jako rozpuszczalnik octan etylu - wydajność reakcji wynosi 95% lub THF - wydajność reakcji wynosi 90%. Analiza elementarna CNH i spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego pozwoliła zidentyfikować otrzymany produkt. Analiza elementarna (%) dla C 21 H 30 N 2 O 4 (374,53): wartości teoretyczne: C 67,34; H 8,09; N 7,48; wartości doświadczalne: C 67,30; H 8,08; N 7,50. Widmo 1 H NMR salicylanu 1-(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetylo-3-H-imidazoliowego: (CDCl 3, 25 C) [ppm] = 0,47 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 0,89 (m, 9H); 1,26 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 1,97 (m, 2H); 3,19 (td, J 1,3 = 10,5 Hz, J 1,2 = 4,1 Hz, 1H); 5,40 (m, 2H); 6,88 (m, 1H); 6,92 (m, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,94 (m, 1H); 8,31 (s, 1H); 11,09 (m, 2H); 13 C NMR (CDCl 3, 25 C) [ppm] = 15,5; 20,8; 22,1; 22,9; 25,5; 31,5; 34,1; 40,0; 47,9; 75,1; 78,3; 114,7; 117,1; 118,9; 125,8; 130,8; 134,8; 136,5; 161,9; 174,1. P r z y k ł a d 2 Sposób wytwarzania acetylosalicylanu 1-(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetylo-3-H-imidazoliowego przedstawionego wzorem 4, polega na tym, że do reaktora szklanego, zaopatrzonego w mieszadło mechaniczne, wprowadza się 0,75 mola 1-(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetyloimidazolu oraz 50 cm 3 DMF. Następnie wkrapla się powoli 0,90 mola kwasu acetylosalicylowego, uprzednio rozpuszczonego również w DMF. Reakcję prowadzi się w temperaturze 373K. Po 24 godzinach rozpuszczalnik odparowuje się a otrzymaną ciecz jonową rozpuszcza się w toluenie w celu pozbycia się ewentualnych substratów. Ponownie odparowuje się rozpuszczalnik, a otrzymaną ciekłą chiralną substancję w temperaturze pokojowej suszy się w eksykatorze próżniowym. Wydajność reakcji wyniosła 91%. W podobny sposób przeprowadza się reakcję używając jako rozpuszczalnik DMSO - wydajność reakcji wynosi 90%. DMSO - wydajność reakcji wynosi 90%. Analiza elementarna CNH potwierdziła strukturę syntezowanego związku. Analiza elementarna (%) dla C 23 H 32 N 2 O 5 (416,57): wartości teoretyczne: C 66,31; H 7,76; N 6,72; wartości doświadczalne: C 66,41; H 7,72; N 6,66. Zawartość acetylosalicylanu imidazoliowego w produkcie, oznaczona metodą miareczkowania dwufazowego według EN ISO : 1994, wyniosła 97,5%. P r z y k ł a d 3 Sposób wytwarzania ibuprofenu 1-(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetylo-3-H-imidazoliowego przedstawionego wzorem 5, polega na tym, że do kolby dwuszyjnej, zaopatrzonej w dipol magnetyczny oraz termometr, wprowadza się 0,55 mola 1-(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetyloimidazolu oraz 35 cm 3 metanolu. Następnie dodaje się 0,55 mola kwasu 2-(p-izobutylofenylo)propionowego - ibuprofenu, który uprzednio rozpuszcza się w alkoholu I-rzędowym lub w wodzie. Reakcję prowadzi się w temperaturze 298K. Po 24 godzinach rozpuszczalnik odpędza się, a otrzymaną ciecz jonową rozpuszcza się w toluenie w celu pozbycia się ewentualnych substratów. Po ponownym odparowaniu rozpuszczalnika otrzymaną ciekłą chiralną substancję suszy się w eksykatorze próżniowym. Wydajność reakcji wyniosła 95,5%.

4 4 PL B1 W podobny sposób przeprowadza się reakcję używając rozpuszczalnika w postaci etanolu - wydajność reakcji wynosi 97%, propanol - wydajność reakcji wynosi 95% oraz butanol - wydajność reakcji wynosi 91%. Analiza elementarna CNH potwierdziła strukturę syntezowanego związku. Analiza elementarna (%) dla C 14 H 25 BF 4 N 2 O (324,21): wartości teoretyczne: C 51,86; H 7,79; N 8,64; wartości doświadczalne: C 51,93; H 7,88; N 8,59. Zawartość ibuprofenu imidazoliowego w produkcie, oznaczona metodą miareczkowania dwufazowego według EN ISO : 1994, wyniosła 94%. P r z y k ł a d 4 Sposób wytwarzania ibuprofenu 1-(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetyIo-3-H-imidazoliowego przedstawionego wzorem 5, polega na tym, że do reaktora szklanego, zaopatrzonego w dipol magnetyczny, termometr oraz mieszadło mechaniczne wprowadza się 0,70 mola 1-(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetyloimidazolu oraz 45 cm 3 acetonu. Następnie wkrapla się 0,80 mola kwasu 2-(p-izobutylofenylo)propionowego ibuprofenu, który uprzednio rozpuszcza się w toluenie. Reakcję prowadzi się w temperaturze 273K. Po 2 godzinach kończy się reakcję, a mieszaninę poreakcyjną odstawia się do następnego dnia. Odpędza się rozpuszczalnik, a otrzymaną ciecz jonową rozpuszcza się w toluenie w celu pozbycia się ewentualnych substratów. Po ponownym odparowaniu rozpuszczalnika otrzymaną ciekłą chiralną substancję suszy się w eksykatorze próżniowym. Wydajność reakcji wyniosła 97%. W podobny sposób przeprowadza się reakcję używając jako rozpuszczalnik chlorek metylenu - wydajność reakcji wynosi 98%. Analiza elementarna CNH otrzymanego ibuprofenu imidazoliowego została opisana w przykładzie 4. P r z y k ł a d 5 Sposób wytwarzania mleczanu 1-(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetylo-3-H-imidazoliowego przedstawionego wzorem 6, polega na tym, że w szklanym naczyniu rozpuszcza się 0,55 mola 1-(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetyloimidazolu w 30 cm 3 heksanu. Następnie intensywnie mieszając dodaje się 0,65 mola kwasu L-(+)-mlekowego, uprzednio rozpuszczonego w heksanie. Reakcję prowadzi się w temperaturze 288K. Po 24 godzinach otrzymuje się produkt reakcji protonowania. Rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, a produkt reakcji rozpuszcza się w chloroformie. Po oddzieleniu od ewentualnie nieprzereagowanego substratu znowu odparowuje się rozpuszczalnik. Chiralny produkt reakcji, w postaci ciała stałego, suszy się w eksykatorze próżniowym. Wydajność reakcji wynosi 98%. W podobny sposób przeprowadza się reakcję używając jako rozpuszczalnik eter dietylowy - wydajność reakcji wynosi 99% albo heptan - wydajność reakcji wynosi 96%. Analiza elementarna CNH i spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego pozwoliła zidentyfikować otrzymany produkt. Analiza elementarna (%) dla C 18 H 29 N 3 O 5 S (399,60): wartości teoretyczne: C 54,10; H 7,33; N 10,52; wartości doświadczalne: C 53,93; H 7,30; N 10,49. Widmo 1 H NMR mleczanu 1-(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetylo-3-H-imidazoliowego: (CDCl 3, 25 C) [ppm] = 0,46 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 0,89 (m, 9H); 1,27 (m, 2H); 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 1,60 (m, 2H); 1,97 (m, 2H); 3,17 (td, J 1,3 = 10,6 Hz, J 1,2 = 4,2 Hz, 1H); 4,10 (qw, J = 6,9 Hz, 1H); 5,40 (m, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 8,29 (s, 1H); 10,08 (s, 1H); 11,10 (m, 1H). P r z y k ł a d 6 Sposób wytwarzania mleczanu 1-(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetylo-3-H-imidazoliowego przedstawionego wzorem 6, polega na tym, że do reaktora szklanego o pojemności 250 cm 3 wprowadza się 0,45 mola 1-(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetyloimidazolu oraz 30 cm 3 toluenu. Następnie intensywnie mieszając dodaje się 0,46 mola kwasu L-(+)-mlekowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze 293K. Po 24 godzinach odsącza się nieprzereagowany kwas, a następnie usuwa się rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Produkt reakcji suszy się w eksykatorze próżniowym. Wydajność reakcji wynosi 90%. Analiza elementarna CNH i spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego otrzymanego mleczanu imidazoliowego została opisana w przykładzie 5.

5 PL B1 5 Zastrzeżenia patentowe 1. Ciecze jonowe pochodne heksahydrotymolu o wzorze ogólnym 1, zawierające w części kationowej (1S,2R,5S)-(+)-mentol, połączony z atomem azotu typu pirolowego imidazolu w pozycji N-1 grupą metylenową oraz atom wodoru przy atomie azotu typu pirydyniowego w pozycji N-3, natomiast w części anionowej oznaczony symbolem X anion organiczny o znacznej aktywności biologicznej, taki jak: salicylan, acetylosalicylan, ibuprofen albo L-(+)-mleczan. 2. Sposób wytwarzania cieczy jonowych pochodnych heksahydrotymolu, o wzorze ogólnym 1, zawierających w części kationowej (1S,2R,5S)-(+)-mentol, połączony z atomem azotu typu pirolowego imidazolu w pozycji N-1 grupą metylenową oraz atom wodoru przy atomie azotu typu pirydyniowego w pozycji N-3, natomiast w części anionowej oznaczony symbolem X anion organiczny o znacznej aktywności biologicznej taki jak: salicylan, acetylosalicylan, ibuprofen lub L-(+)-mleczan, znamienny tym, że 1-(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetyloimidazol, o ogólnym wzorze 2, poddaje się reakcji z aktywnymi biologicznie kwasami organicznymi, wybranymi z grupy obejmującej: kwas salicylowy, kwas acetylosalicylowy, kwas 2-(p-izobutylofenylo)propionowy - ibuprofen albo kwas L-(+)-mlekowy, w stosunku bliskim równomolowemu 4, w temperaturze od 273 do 373K, w obecności rozpuszczalnika organicznego lub w wodzie. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny wybrany jest z grupy obejmującej: alkohole pierwszorzędowe o ilości atomów węgla od 1 do 4, toluen, eter dietylowy, heksan, heptan, chlorek metylenu, THF - tetrahydrofuran, octan etylu, chloroform, aceton, DMSO - dimetylosulfotlenek albo DMF - dimetyloformamid. 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosunek molowy 1-(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetyloimidazolu do aktywnego biologicznie kwasu organicznego wynosi od 0,85 do 1,4.

6 6 PL B1 Rysunki

7 PL B1 7

8 8 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,46 zł (w tym 23% VAT)