(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) (1) T3 Int.Cl. C07D 23/18 (06.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 13/31 EP B1 (4) Tytuł wynalazku: Sposób wytwarzania telmisartanu () Pierwszeństwo: DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 11/ (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 14/01 (73) Uprawniony z patentu: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, DE (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 NORBERT HAUEL, Schemmerhofen, DE ROLF DACH, Gau-Algesheim, DE HELMUT HEITGER, Ingelheim Am Rhein, DE OLIVER MEYER, Dorsheim, DE (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Marek Łazewski LDS ŁAZEWSKI DEPO I WSPÓLNICY SP. K. ul. Okopowa 8/ Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 1 Z-123 EP B1 Sposób wytwarzania telmisartanu Opis Dziedzina wynalazku [0001] Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy sposób wytwarzania chlorowodorku kwasu 4'-[2-n-propylo-4-metylo-6-(1-metylobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1-ilometylo]- bifenylo-2-karboksylowego (INN: Telmisartan). Tło wynalazku [0002] Telmisartan jest antagonistą receptora angiotensyny-ii, który nadaje się do leczenia wysokiego ciśnienia krwi i innych wskazań medycznych, jak opisano w EP B1. Substancja czynna ma następującą budowę: 2 [0003] Telmisartan na ogół wytwarza się i rozprowadza w postaci wolnego kwasu. Jak opisano w WO 00/43370, krystaliczny telmisartan występuje w dwóch postaciach polimorficznych, które wykazują różne temperatury topnienia. Pod wpływem gorąca i wilgoci niżej topniejąca postać polimorficzna B przekształca się nieodwracalnie w wyżej topniejącą postać polimorficzną A. [0004] Techniczną syntezę telmisartanu prowadzono dotychczas drogą reakcji 2-n-propylo-4-metylp-6-(1'-metylobenzimidazol-2'-ilo)-benzimidazolu (I) z estrem tert-butylowym kwasu 4'-bromometylobifenylo-2-karboksylowego (II) i następnego zmydlania według następującego Schematu 1. [000] Schemat 1:

3 2 [0006] Sprzęganie drogą nukleofilowego podstawiania w pierwszym etapie opisane jest ogólnie w EP B1 jako sposób b), zmydlanie grupy estru tert-butylowego na skalę laboratoryjną z zastosowaniem kwasu trifluorometylooctowego opisane jest w tym opisie patentowym jako przykład 1. Technicznie zmydlanie prowadzi się dotychczas za pomocą stężonego wodnego kwasu bromowodorowego. Przeniesienie sposobu wytwarzania znanego z wymienionego opisu patentowego na proces przemysłowy okazało się niespodziewanie nie do przeprowadzenia bezproblemowo. Substancję czynną otrzymywaną według dotychczasowego sposobu można uzyskać z dostateczną jakością dopiero po przeprowadzeniu wielu etapów procesu (surowy produkt wykazuje żądaną czystość dopiero po dwukrotnym przekrystalizowaniu), przy czym podczas wyodrębniania substancji potrzebne są bardzo długie okresy wirowania i suszenia. Telmisartan otrzymywany na skalę przemysłową według Schematu 1 wydziela się po obróbce w postaci produktu, który dla ostatecznego oczyszczania musi być poddany drugiemu etapowi krystalizacji. Przy wspomnianym, niezbędnie potrzebnym etapie krystalizacji, morfologia wykrystalizowującego produktu końcowego prowadzi do nieprzewidzianych trudności. [0007] Produkt wydzielany jako substancja stała w postaci długich igieł daje się sączyć, przemywać i wyodrębniać z trudnością, odznacza się ponadto ze względu na włączanie rozpuszczalnika bardzo długim okresem suszenia i podczas procesu suszenia tworzy duże, bardzo twarde grudki. Rozdrabnianie tych grudek prowadzi do suchego proszku, który wykazuje wysoką skłonność do ładowania elektrostatycznego i praktycznie nie jest zdolny do zwilżania.

4 3 [0008] Powyższe niekorzystne właściwości produktu okazują się nadzwyczaj szkodliwe w przypadku wytwarzania związku na skalę przemysłową, ponieważ pozwalają na odtwarzalne wytwarzanie w dużej ilości i o wysokim stopniu czystości z dużymi trudnościami albo z dodatkowymi, wysokimi technicznymi nakładami. [0009] Mederski et al (J Med Chem 37: , 1994) i Bröring et al. (Journal of Prophyrins and Phthalocyanins : , 01) opisują między innymi zasadową hydrolizę podstawionych związków 2-cyjanobifenylowych do odpowiednich kwasów. [00] Zadaniem niniejszego wynalazku jest opracowanie alternatywnego sposobu wytwarzania telmisartanu, który nadawałby się do stosowania na skalę przemysłową i pozwalał na prostą obróbkę, oczyszczanie i wyodrębnianie telmisartanu bez wyżej wymienionych wad. Krótkie streszczenie wynalazku [0011] Niespodziewanie stwierdzono, że z technicznego punktu widzenia reakcja 2-n-propylo-4-metylo-6-(1'-metylobenzimidazol-2'-ilo)-benzimidazolu ze związkiem o ogólnym wzorze w którym Z oznacza grupę odszczepialną, taką jak atom fluorowca, na przykład atom chloru, bromu lub jodu, albo podstawiona grupa sulfonyloksylowa, na przykład grupa metanosulfonyloksylowa, fenylosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa, przy czym otrzymuje się związek 2-cyjano-4'-[2"-n-propylo-4"-metylo-6"-(1"'- metylobenzimidazol-2"'-ilo)-benzimidazol-1"-ilometylo]-bifenyl 2

5 4 2 3 który ewentualnie poddaje się obróbce (etap (a)) i następnej hydrolizie grupy funkcyjnej nitrylowej do grupy funkcyjnej kwasowej (etap (b)) oraz ewentualnie przeprowadza się związek (V) podczas obróbki w chlorowodorek, wykazuje znaczne korzyści w porównaniu z syntezą przedstawioną w Schemacie 1, a zwłaszcza nie wykazuje wyżej wymienionych wad w przypadku wytwarzania na skalę przemysłową według konwencjonalnego sposobu. Szczegółowy opis wynalazku Etap (a): [0012] Reakcję związku (I) ze związkiem o ogólnym wzorze (IV), w którym Z korzystnie oznacza atom fluorowca, zwłaszcza atom bromu, prowadzi się korzystnie w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, takich jak chlorek metylenu, eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, sulfotlenek dimetylowy, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, dimetyloformamid/tert.-butanol, dimetyloacetamid/tert.-butanol, toluen i benzen, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas, takiego jak węglan sodu, węglan potasu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, metanolan sodu, metanolan potasu, tert-pentanolan potasu, tert-butanolan potasu, n-butanolan potasu, wodorek sodu, trietyloamina lub pirydyna, przy czym te dwa ostatnie związki można również stosować jako rozpuszczalniki, na przykład w temperaturze pomiędzy 0 i 0 C. Zasadę, o ile występuje jako substancja stała, stosuje się korzystnie w postaci sproszkowanej. [0013] Reakcję związku (I) ze związkiem o ogólnym wzorze (IV) prowadzi się korzystnie w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników wybranych z grupy obejmującej sulfotlenek dimetylowy, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, dimetyloformamid/tert.- butanol i dimetyloacetamid/tert.-butanol w obecności wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu lub tert-butanolanu potasu w temperaturze pomiędzy 0 i C. [0014] Szczególnie korzystnie reakcję związku (I) ze związkiem o ogólnym wzorze (IV) prowadzi się w dimetyloacetamidzie lub dimetyloacetamidzie/tert.-butanolu w obecności wodorotlenku potasu w temperaturze pomiędzy 0 i C. [00] Obróbka: Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik usuwa się, na przykład oddestylowuje się w próżni strumieniowej pompy wodnej, pozostałość traktuje się rozpuszczalnikiem, w którym nitryl (V) rozpuszcza się tylko w sposób ograniczony względnie na ciepło w sposób umiarkowany, na przykład alkoholem, takim jak metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n- butanol lub i-butanol, węglowodorem aromatycznym, takim jak benzen lub toluen, rozpuszczalnikiem eterowym, takim jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan lub eter tert.butylometylowy, przy czym korzystne są rozpuszczalniki eterowe, a zwłaszcza eter tert.butylometylowy, albo także wodą, po czym ewentualnie po ochłodzeniu do temperatury do C wytrącone kryształy odsysa się i przemywa najpierw stosowanym

6 2 3 rozpuszczalnikiem, a następnie wodą. Jeśli to pożądane, produkt suszy się w podwyższonej temperaturze, na przykład w temperaturze 0-0 C, w suszarce próżniowej. Nitryl (V) otrzymuje się na ogół z doskonałą wydajnością pomiędzy 80 i 90% wydajności teoretycznej i o nadzwyczajnej jakości (czystość według HPLC > 99,%). Etap (b): [0016] Następną hydrolizę grupy funkcyjnej nitrylowej do grupy funkcyjnej karboksylowej prowadzi się korzystnie w wodzie, rozpuszczalniku organicznym albo w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego z wodą, przy czym jako rozpuszczalnik organiczny można stosować na przykład metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, tetrahydrofuran, dioksan, glikol etylenowy, glikol propylenowy, diglyme, sulfotlenek dimetylowy lub eter monometylowy glikolu dietylenowego, w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek cezu lub wodorotlenek wapnia, albo ich bezwodników w temperaturze pomiędzy 80 i 0 C, przy czym potrzebna do reakcji woda może też stanowić składnik jednego ze stosowanych reagentów albo może być wydzielana z reagentów w warunkach reakcji, na przykład z jednego z wyżej wymienionych wodorotlenków metalu alkalicznego. [0017] Korzystnie hydrolizę grupy funkcyjnej nitrylowej prowadzi się w wysokowrzącym układzie rozpuszczalników wybranym spośród glikol etylenowy/woda i glikol propylenowy/woda, w obecności zasady, przy czym korzystnie stosuje się wodorotlenek potasu, w temperaturze pomiędzy 140 i 0 C, zwłaszcza w temperaturze pomiędzy i 18 C. [0018] Obróbka: Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik usuwa się, na przykład przez oddestylowanie w próżni strumieniowej pompy wodnej, pozostałość rozcieńcza się wodą i roztwarza w kwasie solnym, na przykład do około 32%-owym (stężonym) kwasie solnym, korzystnie w do %-owym kwasie solnym, przy czym wykrystalizowuje chlorowodorek telmisartanu. Zawiesinę kryształów ewentualnie chłodzi się do temperatury do 2 C i miesza się przez pewien czas, na przykład w ciągu do 3 godzin, w tej temperaturze. Po odsysaniu kryształy przemywa się wodą i ewentualnie suszy w suszarce próżniowej w podwyższonej temperaturze, na przykład 0 do 1 C. [0019] Z chlorowodorku telmisartanu można w znany sposób uwalniać telmisartan w postaci wolnego kwasu, na przykład przez miareczkowanie za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego. Uwalnianie postaci kwasowej prowadzi się na przykład analogicznie do sposobu opisanego w WO (str. 3, wiersz 6 do str. 4, wiersz 38, oraz przykłady 1 do 3). [00] Sposób według wynalazku wykazuje przy wytwarzaniu przemysłowym między innymi następujące szczególnie godne uwagi korzyści:

7 6 2 3 związki o wzorze (IV), zwłaszcza 4'-bromometylo-2-cyjanobifenyl, wytwarza się na skalę przemysłową i są dostępne w handlu w korzystnej cenie; sprzęganie składników (I) i (IV) według etapu (a) można prowadzić w wysokim stężeniu i przy odpowiednio wysokiej zdolności przerobowej, przy czym po obróbce zwłaszcza z zastosowaniem eteru tert.butylometylowego nitryl (V) otrzymuje się w postaci osadu łatwego do sączenia i przemywania, dzięki czemu odpadają dalsze etapy obróbcze wymagające nakładów; nitryl (V) otrzymuje się z doskonałą wydajnością pomiędzy 80 i 90% wydajności teoretycznej i o nadzwyczajnej jakości (czystość według HPLC > 99,%); zmydlanie nitrylu (V) w etapie (b) przebiega równieź z doskonałą wydajnością > 9% wydajności teroretycznej; produkt końcowy telmisartan można wyodrębniać albo jako jon obojnaczy albo, korzystnie, przez wytrącanie kwasem solnym w postaci łatwego do sączenia i dzięki temu prostego do oczyszczania chlorowodorku. [0021] Zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystnie postępuje się w sposób następujący: Etap (a): Wszystkie dane ilościowe odnoszą się do wielkości wsadu 0,1 mola związku (I) i w przypadku zmiany wielkości wsadu należy je pomnożyć przez odpowiedni czynnik. [0022] Do odpowiednio wymiarowanego naczynia reakcyjnego na 0,1 mola związku (I) wprowadza się 0 do 0 ml rozpuszczalnika, korzystnie 80 do 1 ml, związek (I) zawiesza się w rozpuszczalniku i mieszając, porcjami dodaje się 0,1 do 0,2 mola zasady, korzystnie 0,2 do 0,12 mola, utrzymując temperaturę pomiędzy i 0 C, korzystnie do C, i po zakończeniu reakcji egzotermicznej miesza się dalej w ciągu 3 godzin w tej temperaturze. Mieszaninę chłodzi się do temperatury około 0 - C, na przykład około C, po czym wkrapla się mieszaninę 0,1 do 0,2 mola związku o ogólnym wzorze (IV), korzystnie 0,0 do 0,12 mola, z 0 do 0 ml rozpuszczalnika (na 0,1 mola związku (IV)) w temperaturze do C, korzystnie około C. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się ewentualnie drogą chłodzenia w kąpieli lodowej w temperaturze około 0 - C, korzystnie do C. Następnie przepłukuje się kilkoma ml rozpuszczalnika i potem miesza jeszcze w ciągu do 3 godzin w temperaturze 0 - C. [0023] W dalszej postaci wykonania zasadę wprowadza się do do 0 ml rozpuszczalnika, korzystnie dimetyloformamidu, dimetyloacetamidu, dimetyloformamidu/tert.-butanolu albo dimetyloacetamidu/tert.-butanolu, miesza się w temperaturze do C, na przykład około C w ciągu do jednej godziny i następnie powoli dawkuje się zawiesinę związku (I) w do 0 ml rozpuszczalnika w tej temperaturze. Wszystkie dalsze etapy odpowiadają etapom z poprzedniej postaci wykonania. Mieszaniny

8 7 2 3 rozpuszczalników stosuje się w stosunku objętościowym amid : tert.-butanol = : 1 do 2, : 1, na przykład : 1. [0024] Obróbka: Rozpuszczalnik oddestylowuje się w dużym stopniu, korzystnie pod obniżonym ciśnieniem, na przykład w próżni strumieniowej pompy wodnej, przy czym produkt wykrystalizowuje. Po ochłodzeniu pozostałości do temperatury około 40 do 80 C, korzystnie około 60 C, rozcieńcza się za pomocą 0 do 0 ml rozpuszczalnika (na 0,1 mola wielkości wsadu w odniesieniu do związku (I)), korzystnie eteru butylometylowego, i miesza się w ciągu do godzin bez dopływu energii. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 0 do C, korzystnie - C, i ponownie miesza w ciągu do godzin w tej temperaturze. Kryształy odsysa się i przemywa się porcjami 0 do 0 ml rozpuszczalnika i następnie 0 do 0 ml wody. Produkt suszy się w suszarce próżniowej w temperaturze 0 do 0 C, korzystnie około 60 C. [002] Etap (b): Wszystkie dane ilościowe, jeśli nie podano inaczej, odnoszą się do wielkości wsadu 0,0 mola związku (V) i w przypadku zmiany wielkości wsadu należy je pomnożyć przez odpowiedni czynnik. [0026] Zestawia się 0,0 mola związku (V), 0 do 0 ml rozpuszczalnika organicznego, 0, do ml wody i 0,3 do 0, mola zasady i ogrzewa się do temperatury wrzenia stosowanego układu rozpuszczalników, w przypadku korzystnej mieszaniny glikol etylenowy/woda do temperatury 140 do 0 C, zwłaszcza do 18 C. Mieszaninę miesza się w ciągu do 24 godzin w tej temperaturze. [0027] W dalszej postaci wykonania 0,361 mola nitrylu (V) wprowadza się do 1, do 2 l rozpuszczalnika organicznego, korzystnie glikolu etylenowego, dodaje się 2 do 0 ml wody i 2, do 3 mole zasady i mieszając, ogrzewa się w ciągu do 24 godzin do temperatury 140 do 0 C, korzystnie do 18 C. Wszystkie dalsze etapy odpowiadają etapom z poprzedniej postaci wykonania. [0028] Obróbka: Dane ilościowe odnoszą się do wielkości wsadu 0,0 mola związku (V). Rozpuszczalnik usuwa się korzystnie pod obniżonym ciśnieniem, na przykład oddestylowuje się w próżni strumieniowej pompy wodnej, pozostałość rozcieńcza się za pomocą do 0 ml wody, korzystnie około ml, i miesza się z mieszaniną 0 do 0 ml wody (korzystnie około 12 ml) i 40 do 60 ml (korzystnie około 0 ml) stężonego kwasu solnego (około 32%-owy), po czym przepłukuje się niewielką ilością wody. Wykrystalizowujący chlorowodorek telmisartanu chłodzi się do temperatury do 2 C i miesza się w ciągu do 3 godzin w tej temperaturze. Po odsysaniu kryształów przemywa się za pomocą 0 do 0 ml wody i ssuzy się w suszarce próżniowej w temperaturze 0 do 1 C.

9 8 2 3 [0029] Następujące przykłady służą do zilustrowania wynalazku i dotyczą przykładowych postaci wykonania sposobu syntezy według wynalazku do wytwarzania telmisartanu, bez ograniczania jednak zakresu wynalazku do tych przykładów. Przykład 1 2-Cyjano-4'-[2"-n-propylo-4"-metylo-6"-(1"'-metylobenzimidazol-2"'-ilo)-benzimidazol-1"- ilometylo]-bifenyl [00] 32,24 g 2-n-propylo-4-metylo-6-(1'-metylobenzimidazol-2'-ilo)-benzimidazolu x H 2 O wprowadza się do 0 ml dimetyloacetamidu (DMA), mieszając, porcjami dodaje się 11,8 g tert-butanolanu potasu w temperaturze około C i następnie miesza się w ciągu godziny w temperaturze około C. Mieszaninę chłodzi się do temperatury C i następnie wkrapla się mieszaninę 28,6 g 4-bromometylo-2'-cyjanobifenylu i 9 ml DMA (rozpuszczony w temperaturze około C) w ciągu okolo minut. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymuje się na poziomie około - C drogą chłodzenia w kąpieli lodowej. Następnie przepłukuje się ml DMA i miesza się dalej w ciągu 1, godziny w temperaturze - C. [0031] Rozpuszczalnik oddestylowuje się w dużym stopniu w próżni strumieniowej pompy wodnej, przy czym produkt wykrystalizowuje. Pozostałość chłodzi się do temperatury 60 C, rozcieńcza się 2 ml eteru tert.butylometylowego i miesza się w ciągu 1 godziny bez dopływu energii, po czym chłodzi się do temperatury - C i miesza jeszcze w ciągu 1 godziny w tej temperaturze. Kryształy odsysa się, przemywa porcjami 0 ml eteru tert.butylometylowego, a następnie ml wody i potem suszy w suszarce próżniowej w temperaturze 80 C. Wydajność: 43,3 g (87,% teorii). Temperatura topnienia: C HPLC: > 99,9% Przykład 2 2-Cyjano-4'-[2"-n-propylo-4"-metylo-6"-(1"'-metylobenzimidazol-2"'-ilo)-benzimidazol-1"- ilometylo]-bifenyl [0032] 32,24 g 2-n-propylo-4-metylo-6-(1'-metylobenzimidazol-2'-ilo)-benzimidazolu x H 2 O wprowadza się do 0 ml DMA, mieszając, porcjami dodaje się 6,9 g wodorotlenku potasu (proszek) w temperaturze około C i następnie miesza się w ciągu godziny w temperaturze około do 2 C. Mieszaninę chłodzi się do temperatury C i wkrapla potem 28,6 g 4-bromometylo-2'-cyjanobifenylu w 9 ml DMA (rozpuszczony w temperaturze około C) w ciągu około minut. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymuje się na poziomie około - C drogą chłodzenia w kąpieli lodowej. Następnie przepłukuje się ml DMA i miesza się dalej w ciągu 1, godziny w temperaturze - C.

10 9 2 3 [0033] Rozpuszczalnik oddestylowuje się w dużym stopniu w próżni strumieniowej pompy wodnej, przy czym produkt wykrystalizowuje. Pozostałość chłodzi się do temperatury 60 C, rozcieńcza się 22 ml eteru tert.butylometylowego i miesza się w ciągu 1 godziny bez dopływu energii, po czym chłodzi się do temperatury - C i miesza jeszcze w ciągu 1 godziny w tej temperaturze. Kryształy odsysa się, przemywa porcjami 0 ml eteru tert.butylometylowego, a następnie ml wody i potem suszy w suszarce próżniowej w temperaturze 80 C. Wydajność: 40,4 g (81,7% teorii). Temperatura topnienia: C HPLC: > 99,9% Przykład 3 2-Cyjano-4'-[2"-n-propylo-4"-metylo-6"-(1"'-metylobenzimidazol-2"'-ilo)-benzimidazol-1"- ilometylo]-bifenyl [0034] 6,9 g wodorotlenku potasu (proszek) wprowadza się do 0 ml DMA, miesza się w ciągu minut w temperaturze do 2 C i następnie dawkuje zawiesinę 32,24 g 2-n-propylo-4-metylo-6-(1'-metylobenzimidazol-2'-ilo)-benzimidazolu x H 2 O w 0 ml DMA w temperaturze do 2 C. Po zakończeniu dodawania naczynia przepłukuje się ml DMA i potem miesza się jeszcze w ciągu godziny w temperaturze do 2 C. Mieszaninę chłodzi się do temperatury C i następnie dawkuje 28,6 g 4-bromometylo-2'- cyjanobifenylu w 9 ml DMA (rozpuszczony w temperaturze około C). Temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymuje się na poziomie około - C drogą chłodzenia w kąpieli lodowej. Następnie przepłukuje się ml DMA i miesza się dalej w ciągu godziny w temperaturze - C. [003] Rozpuszczalnik oddestylowuje się w dużym stopniu w próżni strumieniowej pompy wodnej, przy czym produkt wykrystalizowuje. Pozostałość chłodzi się do temperatury 60 C, rozcieńcza się ml eteru tert.butylometylowego i miesza się w ciągu 2 godzin bez dopływu energii. Kryształy odsysa się, przemywa porcjami 0 ml eteru tert.butylometylowego, a następnie ml wody i potem suszy w suszarce próżniowej w temperaturze 80 C. Wydajność: 43,37 g (87,% teorii) Temperatura topnienia: C HPLC: 99,1% Przykład 4 2-Cyjano-4'-[2"-n-propylo-4"-metylo-6"-(1"'-metylobenzimidazol-2"'-ilo)-benzimidazol-1"- ilometylo]-bifenyl [0036] 3,4 g wodorotlenku potasu (proszek) wprowadza się do 38 ml DMA i następnie dawkuje zawiesinę 248,2 g 2-n-propylo-4-metylo-6-(1'-metylobenzimidazol-2'-ilo)-

11 2 3 benzimidazolu x H 2 O w 38 ml DMA w temperaturze do 2 C. Po zakończeniu dawkowania naczynia przepłukuje się 77 ml DMA i potem miesza się jeszcze przez godzinę w temperaturze do 2 C. Mieszaninę chłodzi się do temperatury C i następnie dawkuje 9, g 4-bromometylo-2'-cyjanobifenylu w 731, ml DMA (rozpuszczony w temperaturze około C). Temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymuje się na poziomie około - C drogą chłodzenia w kąpieli lodowej. Następnie przepłukuje się 38, ml DMA i miesza się dalej w ciągu godziny w temperaturze - C. [0037] Rozpuszczalnik oddestylowuje się w dużym stopniu w próżni strumieniowej pompy wodnej, przy czym produkt wykrystalizowuje. Pozostałość chłodzi się do temperatury 60 C, rozcieńcza się 192 ml eteru tert.butylometylowego i miesza się w ciągu 2 godzin bez dopływu energii. Kryształy odsysa się, przemywa porcjami 770 ml eteru tert.butylometylowego/dma = 9:1, a następnie 192 ml wody i dwukrotnie porcjami po ml eteru tert.butylometylowego i potem suszy w suszarce próżniowej w temperaturze 80 C. Wydajność: 322, g (84,4% teorii). Temperatura topnienia: , C HPLC: 99,6% Przykład : Telmisartan x HCI [0038] 2 g 2-cyjano-4'-[2"-n-propylo-4"-metylo-6"-(1"'-metylobenzimidazol-2"'-ilo)- benzimidazol-1"-ilometylo]-bifenylu, ml glikolu etylenowego, 0,9 ml wody i 24,7 g wodorotlenku potasu (>8%-owy) łączy się i mieszając, ogrzewa się do temperatury 160 C. Mieszaninę miesza się w ciągu 13, godzin w tej temperaturze. [0039] Rozpuszczalnik oddestylowuje się w dużym stopniu w próżni strumieniowej pompy wodnej, pozostałość chłodzi się do temperatury 0 C, rozcieńcza się 0 ml wody i mieszając, wprowadza się do mieszaniny 12 ml wody i 0 ml stężonego kwasu solnego (około 32%-owy), po czym przepłukuje się 0 ml wody. Wykrystalizowany chlorowodorek telmisartanu chłodzi się do temperatury do C i miesza się w ciągu około 1 godziny w tej temperaturze. Kryształy odsysa się, przemywa 0 ml wody i suszy w suszarce próżniowej w temperaturze 0 C. Wydajność: 27,3 g (98,2% teorii). HPLC: 99,9%. Przykład 6: Telmisartan x HCI [0040] 179 g 2-cyjano-4'-[2"-n-propylo-4"-metylo-6"-(1"'-metylobenzimidazol-2"'-ilo)- benzimidazol-1"-ilometylo]-bifenylu wprowadza się do 1611 ml glikolu etylenowego, dodaje się 32, ml wody i 178,7 g wodorotlenku potasu (proszek) i mieszając, ogrzewa się do temperatury 0 do 160 C. Mieszaninę miesza się w ciągu około godzin w tej temperaturze i następnie chłodzi do temperatury 0 C.

12 11 [0041] Rozpuszczalnik oddestylowuje się w dużym stopniu w próżni strumieniowej pompy wodnej, pozostałość chłodzi się do temperatury 0 C, rozcieńcza się 38 ml wody i mieszając, wprowadza się do mieszaniny 716 ml wody i 38 ml stężonego kwasu solnego (około 32%-owy), po czym przepłukuje się 179 ml wody. Wykrystalizowany chlorowodorek telmisartanu miesza się w ciągu godziny w temperaturze 60 C, chłodzi się do temperatury do C i miesza się dalej w ciągu około jednej godziny w tej temperaturze. Kryształy odsysa się, przemywa 716 ml wody i suszy w suszarce próżniowej w temperaturze 0 C. Wydajność: 192,1 g (96,% teorii). HPLC: 99,9% Przykład 7: Telmisartan [0042],1 g telmisartanu x HCl rozpuszcza się w 0 ml 40%-owego kwasu octowego w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie brązowy roztwór sączy się na gorąco przez 1,1 g węgla, przemywa 2, ml 40%-owego kwasu octowego i do jasnobrązowego przesączu, mieszając, w temperaturze C wkrapla się 2, ml 4N NaOH. Telmisartan wykrystalizowuje, zawiesinę rozcieńcza się ml wody i powoli chłodzi się do temperatury pokojowej. Telmisartan odsysa się i przemywa 0 ml wody. Telmisartan suszy się w suszarce próżniowej w temperaturze 80 C. Wydajność: 4,80 g (93,3% teorii). Boehringer Ingelheim International GmbH, Niemcy Pełnomocnik:

13 12 Z-123 EP B1 Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania chlorowodorku telmisartanu, w którym (a) 2-n-propylo-4-metylo-6-(1'-metylobenzimidazol-2'-ilo)-benzimidazol poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze w którym Z oznacza grupę odszczepialną, i tak otrzymany związek ewentualnie poddaje się obróbce, (b) następnie grupę cyjanową tak otrzymanego związku 2-cyjano-4'-[2"-n-propylo-4"- metylo-6"-(1"-metylobenzimidazol-2"'-ilo)-benzimidazol-1"-ilometylo]-bifenylu drogą hydrolizy w wodzie, w rozpuszczalniku organicznym albo w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego z wodą w obecności zasady w temperaturze pomiędzy 80 i 0 C, przeprowadza się w grupę funkcyjną kwasową i tak otrzymany telmisartan przeprowadza się w chlorowodorek. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że hydrolizę prowadzi się w wysokowrzącym układzie rozpuszczalników wybranym z grupy glikol etylenowy/woda i glikol propylenowy/woda w temperaturze pomiędzy 140 i 0 C.

14 13 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że hydrolizę prowadzi się w obecności zasady wybranej spośród wodorotlenku litu, wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu, wodorotlenku cezu i wodorotlenku wapnia albo ich bezwodników. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że Z oznacza atom fluorowca, korzystnie atom bromu, albo podstawioną grupę sulfonyloksylową.. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap (a) prowadzi się w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników wybranych z grupy obejmującej chlorek metylenu, eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, sulfotlenek dimetylowy, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, dimetyloformamid/tert.-butanol, dimetyloacetamid/tert.-butanol, toluen i benzen, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas. 6. Sposób według zastrz., znamienny tym, że środek wiążący kwas jest wybrany z grupy obejmującej węglan sodu, węglan potasu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, metanolan sodu, metanolan potasu, tert-pentanolan potasu, tert-butanolan potasu, n-butanolan potasu, wodorek sodu, trimetyloaminę i pirydynę. 7. Sposób według zastrz., znamienny tym, że etap (a) prowadzi się w temperaturze pomiędzy 0 i 140 C. 8. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 7, znamienny tym, że w etapie (a) reakcję związku (I) ze związkiem o ogólnym wzorze (IV) prowadzi się w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników wybranych z grupy obejmującej sulfotlenek dimetylowy, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, dimetyloformamid/tert.-butanol i dimetyloacetamid/tert.-butanol, w obecności wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu lub tertbutanolanu potasu w temperaturze pomiędzy 0 i C. 9. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 8, znamienny tym, że po przeprowadzeniu etapu (a) rozpuszczalnik usuwa się, pozostałość traktuje się rozpuszczalnikiem, w którym nitryl (V) rozpuszcza się tylko w sposób ograniczony względnie na ciepło w sposób umiarkowany, ewentualnie po ochłodzeniu wytrącone kryształy odsysa się i ewentualnie przemywa i produkt ewentualnie suszy się w podwyższonej temperaturze.. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik do traktowania pozostałości stosuje się alkohol, węglowodór aromatyczny, eter albo wodę. 11. Sposób hydrolizy związku 2-cyjano-4'-[2"-n-propylo-4"-metylo-6"-(1"'- metylobenzimidazol-2'"-ilo)-benzimidazol-1"-ilometylo]-bifenylu o wzorze (V) według zastrz.1

15 14 znamienny tym, że grupę cyjanową związku (V) przeprowadza się w grupę funkcyjną kwasową w wodzie, w rozpuszczalniku organicznym albo w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego z wodą w obecności zasady w temperaturze pomiędzy 80 i 0 C. Boehringer Ingelheim International GmbH, Niemcy Pełnomocnik: