Zeszyty Naukowe nr 717 Akademii Ekonomicznej w Krakowie 2006 Eliza Grzesiak Akademia Ekonomiczna im. Oskara Langego we Wrocławiu Paweł Grzesiak Wyższa Szkoła Handlowa we Wrocławiu Urszula Balon Katedra Zarządzania Jakością Zastosowanie kart kontrolnych Shewarta do celów walidacji procesu produkcji preparatu farmaceutycznego 1. Wstęp Podstawowym kryterium systemu gwarantującego jakość jest zasada, że produkty są wytwarzane i kontrolowane zgodnie z ustalonymi standardami zapewniającymi jednorodność i powtarzalność wyrobu. System taki musi być integralnym elementem wbudowanym w strukturę organizacyjną przedsiębiorstwa, a działania na rzecz jakości muszą być zaplanowane, skoordynowane i systematycznie kontrolowane. Naturalnym wymogiem rynku farmaceutycznego i moralnym obowiązkiem producenta wobec pacjentów i lekarzy stał się system gwarantowanej jakości znany pod międzynarodową nazwą Good Manufacturing Practice (GMP) tzn. dobra praktyka wytwarzania, w innych branżach przemysłu nazywany również dobrą praktyką produkcyjną.
38 Eliza Grzesiak, Paweł Grzesiak, Urszula Balon 2. GMP w przemyśle farmaceutycznym Wytwórca produktów leczniczych jest odpowiedzialny za jakość swoich wyrobów. Środki lecznicze muszą być produkowane w warunkach zgodnych z zasadami dobrej praktyki wytwarzania, aby zapewnić powtarzalność określonych procesów umożliwiających otrzymywanie produktów spełniających wymagania przy ich rejestracji. Proces technologiczny musi być dobrze poznany i prowadzony pod pełną kontrolą. Powtarzalność produkcji w szarżach jest możliwa przez sprowadzenie takiego procesu do wielu rutynowych operacji i czynności wykonywanych i kontrolowanych zawsze w taki sam sposób. Przebieg każdej czynności musi być zarejestrowany, a zapisy muszą być datowane i podpisane przez właściwe, upoważnione osoby. Dokumenty z tymi zapisami muszą być przechowywane przez czas ściśle określony w procedurze. Prawidłowa dokumentacja wytwarzania produktów leczniczych powinna zapewnić osiągnięcie takich celów, jak [4]: należyta kontrola materiałów i komponentów, zapewniająca, że w procesie technologicznym są używane właściwe materiały i komponenty o odpowiedniej jakości, wykonywanie wszystkich operacji technologicznych, pomocniczych i kontrolnych zawsze w taki sam sposób, ściśle według obowiązujących instrukcji lub procedur, należytą kontrolę stanu technicznego i sanitarnego pomieszczeń i instalacji, przestrzeganie odpowiednich standardów higienicznych przez personel, rejestrowanie i przechowywanie danych potrzebnych do odtworzenia w przyszłości przebiegu procesu technologicznego umożliwiających m.in. identyfikację używanych materiałów wyjściowych i opakowaniowych, analizę parametrów i warunków procesu technologicznego. Podstawowe wymagania jakościowe oraz metody badań produktów leczniczych i ich opakowań oraz surowców farmaceutycznych określa Farmakopea Polska lub odpowiednie Farmakopee uznawane w państwach członkowskich UE. Środek farmaceutyczny, aby spełniał wymagania jakościowe powinien [1]: dawać żądany efekt, nie powodować nieoczekiwanych skutków ubocznych, utrzymywać swoją aktywność farmaceutyczną przez cały deklarowany czas ważności. Ocena jakości jakiegokolwiek produktu jest mniej lub bardziej skomplikowana, ale praktycznie zawsze wykonalna, a klient ma możliwość wyboru produktu. W przypadku preparatu farmaceutycznego pacjent nie jest w stanie ocenić jego jakości oraz nie on dokonuje wyboru leku. Najważniejszy jest fakt, że jakakolwiek pomyłka popełniona podczas produkcji środka farmaceutycznego może mieć dramatyczne skutki, dlatego zasadnicze znaczenie w zapewnieniu jakości
Zastosowanie kart kontrolnych Shewarta 39 ma całościowa kontrola procesu wytwarzania. Jakość leku musi być sprawdzana i kontrolowana we wszystkich etapach procesu produkcji. Wśród ściśle określonych przepisów GMP paragraf dotyczący procesu produkcyjnego z pakowaniem określa, że działania te muszą być prowadzone zgodnie z obowiązującymi w zakładzie procedurami, nadzorowane przez kompetentny personel, nakłada obowiązek prowadzenia raportów i konieczność przeprowadzania regularnej walidacji. Całościowa kontrola wytwarzania środka farmaceutycznego obejmuje kontrolę dostaw surowców i półproduktów używanych do produkcji, kontrolę materiałów opakowaniowych bezpośrednich i pośrednich, kontrolę kolejnych etapów produkcji, kontrolę produktu finalnego, kontrolę dystrybucji. Głównym celem systemu zapewnienia jakości realizującym zasady GMP jest zapobieganie popełnieniu pomyłek i błędów podczas procesu wytwarzania. Istotnym wymaganiem jest też założenie, że każda praca musi być wykonana dobrze już za pierwszym razem. Osiągnięcie takiego celu jest realizowane przez stosowanie metody podwójnej, niezależnej kontroli 1. Certyfikat GMP potwierdza pełną kontrolę nad produkcją. Jakość finalnego produktu zależy od stanu budynków i otoczenia zakładu produkcyjnego, surowców i materiałów pomocniczych, z jakich powstaje, bezwzględnego przestrzegania procesu technologicznego, higieny maszyn i urządzeń, dokładności ich mycia i dezynfekcji, higieny personelu oraz nadzoru magazynowania i dystrybucji produktów. GMP szczegółowo określa wymogi, jakie powinien spełnić producent w tych obszarach. Dobra praktyka wytwarzania to zbiór zasad dotyczących wytwarzania produktów wysokiej jakości, przede wszystkim bezpiecznej dla konsumenta. Zasady te dotyczą w szczególności [5]: otoczenia i lokalizacji zakładu, obiektów zakładu i ich układu funkcjonalnego, magazynowania żywności, postępowania z surowcem, maszyn i urządzeń, procesów mycia i dezynfekcji, zaopatrzenia w wodę, kontroli odpadów, zabezpieczenia przed szkodnikami i kontroli w tym zakresie, szkolenia personelu, higieny personelu, pomieszczeń socjalnych oraz prowadzenia dokumentacji i zapisów GMP. 1 Podwójna kontrola jest wykonywana przez pracowników Działu Kontroli Jakości i pracowników Działu Produkcji.
40 Eliza Grzesiak, Paweł Grzesiak, Urszula Balon 3. Walidacja a jakość produktu W celu spełnienia wymagań określonych przepisami dobrej praktyki wytwarzania system zapewnienia jakości powinien być weryfikowany, aby zapewnić jakość wyrobu i powtarzalność wytwarzania na każdym etapie procesu produkcyjnego. Tym celom służy walidacja, przeprowadzenie której umożliwia uzyskanie udokumentowanych dowodów na to, że w określonym procesie można wytwarzać produkty z wysokim stopniem zaufania w sposób powtarzalny spełniający wymagania z góry określonej specyfikacji jakościowej. Warunkiem przeprowadzenia walidacji jest szczegółowe poznanie procesu technologicznego. Właściwie przeprowadzenie walidacji pozwala określić słabe punkty procesu i wprowadzić odpowiednie działania zapobiegawcze, stworzyć podstawy do skutecznej kontroli międzyoperacyjnej i sterowania procesu, a także spełnienie wymagań regulacji prawnych dotyczących produkcji leków oraz uzyskanie pewności i udokumentowanego dowodu na ciągłe uzyskiwanie właściwej specyfikacji produkowanego wyrobu. Poza koniecznością walidowania samego procesu produkcyjnego walidacji podlegają inne czynności, które mają wpływ na jakość produktu, jak również metody analityczne stosowane w badaniach kontrolnych surowców i produktów. 4. Statystyczna kontrola procesu W ramach walidacji można wykorzystywać metody statystycznej kontroli procesu. Pozwalają one określić stabilność procesu, a tym samym ustalić jego powtarzalność. Poprzez statystyczne sterowanie procesem należy rozumieć zespół metod i technik statystycznych służących do usprawniania przebiegu procesu dzięki redukcji występujących odchyleń. SPC służy do ograniczania zmienności, przez co eliminowane są przyczyny problemów wynikających z dostaw, produkcji, materiałów, urządzeń produkcyjnych, błędów ludzkich itd. W praktyce techniki SPC stosuje się łącznie z innymi, np. heurystycznymi metodami rozwiązywania problemów [2], [3]. Związek pomiędzy zmiennością procesu a określoną tolerancją zwany jest zdolnością procesu i może być standaryzowany za pomocą odchylenia standardowego. Aby produkcja była zgodna z określonymi wymaganiami, odległość pomiędzy górną zewnętrzną linią kontrolną (GLK) a dolną zewnętrzną linią kontrolną (DLK) (tzn. różnica GLK DLK) musi być większa od szerokości podstawy wykresu Gaussa (rys. 1.). Najprostszym wskaźnikiem zdolności procesu jest C p, który określa liczbowo rozrzut procesu względem określonych granic, tzn. ile razy przedział naturalnej zmienności danej cechy, wyznaczony wartością 6σ, mieści się w jej polu tolerancji:
Zastosowanie kart kontrolnych Shewarta 41 2,14% 13,60% 34,13% 34,13% 13,60% 2,14% 3δ 2δ δ X δ 2δ 3δ Rys. 1. Krzywa Gaussa Źródło: [2]. C p = ] GLK - DLK g 6σ. Drugi wskaźnik C pk, określa liczbowo rozrzut oraz nastawienie procesu: C pk = min b GLK - X X - DLK 3 ; l σ 3σ. Wskaźnik C p określa potencjalne możliwości procesu do spełnienia wymagań jakościowych, natomiast wskaźnik C pk jest miarą wycentrowania procesu. Wartości C p i C pk większe od 1 wskazują, że trzy odchylenia standardowe procesu mieszczą się w paśmie specyfikacji lub tolerancji. Aby bezpiecznie operować procesem w wymaganych granicach, wartości C p i C pk muszą dążyć do 2. Jeżeli wartości wskaźników są mniejsze od 1, to proces nie jest zdolny do osiągnięcia wymagań [6]. 5. Praktyczne zastosowanie kart kontrolnych Praktyczne zastosowanie kart kontrolnych oraz wskaźników statystycznej kontroli procesu zostało przedstawione na przykładzie zawartości substancji czynnej w preparacie oraz procesu konfekcjonowania preparatu farmaceutycznego 2. 2 W badaniach zostały wykorzystane dane empiryczne umieszczone w pracy dyplomowej A. Skowyrskiej pt. Walidacja procesu produkcji preparatu P-zawiesina z wykorzystaniem kart kontrolnych Shewarta, napisanej pod kierunkiem dr inż. E. Grzesiak.
42 Eliza Grzesiak, Paweł Grzesiak, Urszula Balon Analiza zawartości substancji czynnej w preparacie. Walidacja serii produkcyjnych obejmowała 3 serie, z których otrzymano wyrób odpowiadający normie. Wielkość serii wynosiła 100 kg, badania obejmowały pomiar gęstości i zawartości substancji czynnej. Celem przeprowadzonych badań było określenie homogenności zawiesiny i stałej zawartości substancji czynnej w całej objętości zbiornika. Wyniki pomiarów zawarte w tabeli 6 stanowią jednocześnie dane wejściowe do przygotowania karty kontrolnej. Tabela 1. Wyniki pomiarów zawartości substancji czynnej w preparacie a Dane wejściowe Serie Próby Gęstość (g/100 ml) Zawartość substancji czynnej (g/100 ml) Próbka I 1,24 2,30 Próbka II 1,24 2,29 Seria I Próbka III 1,24 2,31 Próbka IV 1,24 2,32 Próbka V 1,24 2,31 Próbka I 1,24 2,35 Próbka II 1,24 2,35 Seria II Próbka III 1,24 2,37 Próbka IV 1,24 2,36 Próbka V 1,24 2,40 Próbka I 1,24 2,36 Próbka II 1,24 2,33 Seria III Próbka III 1,24 2,34 Próbka IV 1,24 2,36 Próbka V 1,24 2.35 a Pomiar (wykonany w trzech seriach) ilości substancji czynnej w próbkach pobranych z pięciu miejsc mieszalnika. Źródło: opracowanie własne. Przeanalizowanie procesu rozpuszczania substancji czynnej i jej jednorodności, z uwzględnieniem danych na karcie kontrolnej, ma na celu na wszystkich poziomach zbiornika reakcyjnego oraz dokonanie oceny czy wystąpienie ewentualnych wahań średniej oznacza trwałe rozregulowanie procesu i w konsekwencji może prowadzić do produkowania wyrobu nie spełniającego wymagań. Analizując wyniki przedstawione na karcie kontrolnej (rys. 2), można stwierdzić, że proces jest pod kontrolą, gdyż występują tylko niewielkie wahania jednorodności substancji czynnej w zbiorniku, świadczące o oddziaływaniu jedynie
Zastosowanie kart kontrolnych Shewarta 43 2,65 2,55 Stężenie zawiesiny 2,45 2,35 2,25 2,15 1 2 3 Próby 4 5 Seria I Seria III Seria III DLK GLK N Rys. 2. Karta kontrolna zawartości substancji czynnej w preparacie Źródło: opracowanie własne. Tabela 2. Współczynniki zdolności procesu C p i C pk Seria Obliczenia Gęstość (g/100 ml) Zawartość substancji czynnej (g/100 ml) I 1,24 2,31 II 1,24 2,38 III 1,24 2,35 Według specyfikacji technologicznej min: 1,180 min: 2,16 max: 1,300 max: 2,64 C p = 2,694 C pk = 2,020 Źródło: opracowanie własne.
44 Eliza Grzesiak, Paweł Grzesiak, Urszula Balon zmiennych losowych. Wyniki mieszczą się w granicach tolerancji, pomimo że układają się poniżej linii centralnej. Ten proces jest precyzyjny, ale mało dokładny. Wykorzystując dane z arkusza kontrolnego, obliczono współczynniki zdolności procesu (tabela 2). Analizując wskaźniki C p i C pk, można stwierdzić, że zdolność procesu jest bardzo dobra, ponieważ C p > 2. Proces jest źle nastawiony, ponieważ C p C pk, co powoduje konieczność korekcji jego ustawienia przez wykonanie działań korygujących lub ponowne przeliczenie wartości dolnej i górnej granicy tolerancji oraz linii centralnej. Analiza procesu konfekcjonowania preparatu farmaceutycznego. Dane wejściowe do opracowania walidacji procesu konfekcjonowania w zakresie napełniania opakowań stanowią wyniki pomiarów masy 101 opakowań szklanych: pustych masa tara, napełnionych masa brutto. Opierając się na wynikach powyższych mas, ustalono masę rzeczywistą (netto) zawiesiny w butelce. Wyniki pomiarów przedstawione zostały w tabeli 3. Na podstawie wyników masy rzeczywistej zawiesiny zbudowano kartę kontrolną. Na jej podstawie można stwierdzić, że proces mieści się w granicach tolerancji dolnej i górnej. Należy jednak zwrócić uwagę, że zawartość zawiesiny w opakowaniu mieści się poniżej średniej. Obliczenia: Średnia masa: 149,2641 Wartość min: 147,40 Norma min: 147 C p = 1,5326 Wartość max: 150,87 Norma max: 153 C pk = 1,156 Na podstawie analizy wskaźników zdolności procesu można stwierdzić, że proces jest stabilny, zdolność procesu jest właściwa, ponieważ C p > 1,33, co świadczy o jego precyzji. C p C pk, co oznacza małą dokładność procesu. Przeciętna masa netto badanego preparatu jest zaniżona w porównaniu z wartością ustaloną w normie (150 g) o około 0,733 g. Proces konfekcjonowania preparatu jest precyzyjny, pomimo niewielkich niedokładności. Występuje przesunięcie średniej masy zawiesiny w butelce względem pola tolerancji. Pozwala to jednak na zaakceptowanie otrzymanego stopnia wadliwości.
Zastosowanie kart kontrolnych Shewarta 45 Tabela 3. Wyniki pomiaru masy netto, brutto i masy opakowań Dane wejściowe Lp. Waga brutto [g] Waga tara [g] Waga netto [g] 1 264,53 115,30 149,23 2 263,15 114,41 148,74 3 263,09 113,94 149,15 4 263,13 114,95 148,18 5 264,88 115,82 149,06 6 264,58 115,34 149,24 7 264,05 115,53 148,52 8 264,05 114,52 149,53 9 264,33 115,28 149,05 10 264,92 115,30 149,62 11 264,33 115,72 148,61 12 264,89 115,66 149,23 90 263,53 114,07 149,46 91 265,40 115,84 149,56 92 264,49 115,38 149,11 93 265,66 115,70 149,96 94 263,97 115,27 148,70 95 263,69 114,14 149,55 96 264,90 115,31 149,59 97 263,91 114,21 149,70 98 264,26 115,21 149,05 99 265,21 115,42 149,79 100 263,50 113,98 149,52 101 264,71 114,66 150,05 Źródło: opracowanie własne.
46 Eliza Grzesiak, Paweł Grzesiak, Urszula Balon 154 153 152 Masa netto (g) 151 150 149 148 147 146 1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73 77 81 85 89 93 97 101 Nr butelki Waga netto (g) GLK DLK N Rys. 3. Karta kontrolna masy rzeczywistej zawiesiny w butelce Źródło opracowanie własne. Aby odpowiedzieć na pytanie, jakie to ma znaczenie dla pacjenta, należy zauważyć, że w aptece dostępne są preparaty całkowicie spełniające oczekiwania co do jakości i skuteczności. Wytwórca dba o to, by produkcja nie odbywała się kosztem negatywnego oddziaływania na środowisko. 6. Podsumowanie Nakazana prawem zasada dobrej praktyki wytwarzania skutecznie zmniejsza prawdopodobieństwo popełnienia błędu i sprawia, że jakość otrzymanego w milionach sztuk produktu jest nadzwyczaj wysoka i taka sama. Prawidłowo funkcjonujący system zapewnienia jakości w praktyce produkcji farmaceutycznej jest absolutną koniecznością do osiągnięcia jego głównego celu, czyli ochrony praw pacjenta.
Zastosowanie kart kontrolnych Shewarta 47 Literatura [1] Baczewska J., GMP dobra praktyka wytwarzania (good manufacturing practice), Problemy Jakości 1998, nr 09. [2] Greber T., Statystyczne sterowanie procesami doskonalenie jakości z pakietem Statistica, StatSoft, Kraków 2000. [3] Mazurkiewicz J., Kliś J., Magner A., Współczynniki zdolności procesu i związki z rozkładem normalnym, Problemy Jakości 2001, nr 09. [4] Przygodzka A., Model zintegrowanego systemu zarządzania jakością w przedsiębiorstwach farmaceutycznych, Problemy Jakości 2004, nr 07. [5] Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 3 grudnia 2002 r. w sprawie wymagań dobrej praktyki wytwarzania. (Dz.U. nr 224, poz. 1882). [6] Zalewski R., Zarządzanie jakością w produkcji żywności, Wydawnictwo AE w Poznaniu, Poznań 2002. The Use of the Shewart Control Cards for Validation of the Process of Pharmaceuticals Production The warranted quality system, known as the Good Manufacturing Practice, and in other branches of industry called also the Good Production Practice (GMP), has become a requirement of the pharmaceutical market and a moral duty of a producer to patients and physicians. Pharmaceuticals must be produced under the conditions which are in accordance with the GMP principles, so as to ensure repeatability of definite processes making it possible to obtain products meeting all the requirements necessary for their registration. In order to fulfill the requirements defined by the Good Manufacturing Practice, the quality assurance system should be verified so as to warrant the quality of a product and repeatability of its production on each stage of the manufacturing process. Validation serves just these purposes. The methods used for statistical process control can be applied here as well. In the paper practical application of the control cards and indices of the statistical process control are presented. The active ingredient content of a medicinal substance and the confectioning process of a pharmaceutical serve as an example.