Dr n. med. Agnieszka B. Niebisz Klinika Diabetologii i Chorób Wewnętrznych WUM Warszawa, 03 czerwca 2017 r.
NIE MOGĘ SCHUDNĄĆ, A PRAWIE NIC NIE JEM CUKIER TO W NORMIE TAKI DO DWUSTU NADCIŚNIENIA NIE MAM JAK BIORĘ LEKI NA NIC NIE CHORUJĘ, OSTATNI RAZ BYŁEM W SZPITALU PRZY DRUGIM ZAWALE
? OTYŁOŚĆ CUKRZYCA TYPU 2 INSULINOOPORNOŚĆ HIPERINSULINEMIA RETENCJA SODU I WODY GŁÓD WZROST MASY CIAŁA
Reabsorpcja glukozy w nerce w prawidłowych warunkach 1, 2 Ilość filtrowanej glukozy: 180 g/dobę SGLT2 ok. 90% SGLT1 ok. 10% Praktycznie cała ilość glukozy filtrowanej U w osób nerce zdrowych ulega wartość reabsorpcji filtracji z udziałem kłębuszkowej SGLT2 w iprzypadku SGLT1 glukozy w kanalikach wynosi ok. proksymalnych; 180 g na dobę. SGLT2 ok. 90%, SGLT1 ok. 10%. SGLT kotransporter sodowo-glukozowy. 1. Na podstawie: Gerich JE. Diabet Med. 2010; 27: 136 142; 2. Bakris GL i wsp. Kidney Int. 2009; 75; 1272 1277.
EMPA-REG OUTCOME EASD Sztokholm wrzesień 2015 roku Dlaczego bili BRAWO???
Plan badania (n = 2333) Badanie przesiewowe (n = 11 531) Poddani randomizacji i leczeniu (n = 7020) 10 mg (n = 2345) 25 mg (n = 2342) Lek badany dodawano do standardowego leczenia. Przydział do grupy terapeutycznej był podwójnie zamaskowany. Badanie miało być kontynuowane do momentu, aż co najmniej 691 pacjentów doświadczy potwierdzonego zdarzenia określonego jako pierwszorzędowy punkt końcowy.
Główne kryteria włączenia i wyłączenia Główne kryteria włączenia Dorośli z cukrzycą typu 2 BMI 45 kg/m 2 HbA 1c 7 10%* Udokumentowana choroba układu sercowo-naczyniowego Przebyty zawał mięśnia sercowego, choroba wieńcowa, udar mózgu, niestabilna dusznica bolesna lub choroba okluzyjna tętnic obwodowych Główne kryteria wyłączenia egfr < 30 ml/min/1,73m 2 (MDRD) BMI wskaźnik masy ciała (ang. body mass index); egfr szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate); MDRD wzór modyfikacji diety w chorobach nerek (ang. Modification of Diet in Renal Disease). * Brak leczenia obniżającego stężenie glukozy przez 12 tygodni przed randomizacją, brak zmiany dawki przez 12 tygodni przed randomizacją lub, w przypadku insuliny, brak zmiany o > 10% w porównaniu z dawką w momencie randomizacji.
Wstępnie określony pierwszorzędowy i główny drugorzędowy punkt końcowy Pierwszorzędowy punkt końcowy 3-punktowe MACE: Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV, zawału serca nieprowadzącego do zgonu lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu Główny drugorzędowy punkt końcowy 4-punktowe MACE: Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV, zawału serca nieprowadzącego do zgonu, udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu lub hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej CV sercowo-naczyniowy (ang. cardiovascular); ZMS zawał mięśnia sercowego; MACE poważne sercowo-naczyniowe zdarzenie niepożądane (ang. major adverse cardiovascular event).
Charakterystyka początkowa (n = 2333) 10 mg (n = 2345) 25 mg (n = 2342) Wiek, lata 63,2 (8,8) 63,0 (8,6) 63,2 (8,6) Mężczyźni 1680 (72,0) 1653 (70,5) 1683 (71,9) Region Europa 959 (41,1) 966 (41,2) 960 (41,0) Ameryka Północna* 462 (19,8) 466 (19,9) 466 (19,9) Azja 450 (19,3) 447 (19,1) 450 (19,2) Ameryka Łacińska 360 (15,4) 359 (15,3) 362 (15,5) Afryka 102 (4,4) 107 (4,6) 104 (4,4) Dane wyrażono jako n (%) lub średnią (SD) u pacjentów leczonych z zastosowaniem 1 dawki leku badanego. * Obejmuje Australię i Nową Zelandię.
Charakterystyka początkowa: cukrzyca typu 2 Leki obniżające stężenie glukozy* (n = 2333) Metformina 1734 (74,3) 1729 (73,7) 1730 (73,9) Sulfonylomocznik 992 (42,5) 985 (42,0) 1029 (43,9) Tiazolidynodion 101 (4,3) 96 (4,1) 102 (4,4) Insulina 1135 (48,6) 1132 (48,3) 1120 (47,8) Średnia dawka dobowa, U** 65 (50,6) 65 (47,9) 66 (48,9) Dane wyrażono jako n (%) lub średnią (SD) u pacjentów leczonych z zastosowaniem 1 dawki leku badanego. 10 mg (n = 2345) 25 mg (n = 2342) HbA 1c, % 8,08 (0,84) 8,07 (0,86) 8,06 (0,84) Czas od rozpoznania cukrzycy typu 2, lata 5 423 (18,1) 406 (17,3) 434 (18,6) od > 5 do 10 571 (24,5) 585 (24,9) 590 (25,2) > 10 1339 (57,4) 1354 (57,7) 1318 (56,3) * Leki przyjmowane pojedynczo lub w skojarzeniu. **, n=1135; empagliflozyna 10 mg, n = 1132; empagliflozyna 25 mg, n = 1120.
* Średnia (SE). LDL lipoproteiny niskiej gęstości (ang. low density lipoprotein); HDL lipoproteiny o wysokiej gęstości (ang. high density lipoprotein); egfr współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate); MDRD wzór modyfikacji diety w chorobach nerek (ang. Modification of Diet in Renal Disease). Charakterystyka początkowa: czynniki ryzyka CV (n = 2333) Dane wyrażono jako n (%) lub średnią (SD) u pacjentów leczonych z zastosowaniem 1 dawki leku badanego. 10 mg (n = 2345) 25 mg (n = 2342) Wskaźnik masy ciała, kg/m 2 30,7 (5,2) 30,6 (5,2) 30,6 (5,3) Masa ciała, kg 86,6 (19,1) 85,9 (18,8) 86,5 (19,0) Obwód w pasie, cm 105,0 (14,0) 104,7 (13,7) 104,8 (13,7) Skurczowe ciśn. tęt., mmhg 135,8 (17,2) 134,9 (16,8) 135,6 (17,0) Rozkurczowe ciśn. tęt., mmhg 76,8 (10,1) 76,6 (9,8) 76,6 (9,7) Częstość akcji serca, ud./min* 70,7 (0,2) 71,0 (0,2) 70,5 (0,2) Cholesterol frakcji LDL, mg/dl 84,9 (35,3) 86,3 (36,7) 85,5 (35,2) Cholesterol frakcji HDL, mg/dl 44,0 (11,3) 44,7 (12,0) 44,5 (11,8) egfr, ml/min/1,73m 2 (MDRD) 73,8 (21,1) 74,3 (21,8) 74,0 (21,4) 90 ml/min/1,73m 2 488 (20,9%) 519 (22,1%) 531 (22,7%) od 60 do < 90 ml/min/1,73m 2 1238 (53,1%) 1221 (52,1%) 1204 (51,4%) < 60 ml/min/1,73m 2 607 (26,0%) 605 (25,8%) 607 (25,9%)
Charakterystyka początkowa: powikłania CV (n = 2333) Dane wyrażono jako n (%) u pacjentów leczonych z zastosowaniem 1 dawki leku badanego. 10 mg (n = 2345) 25 mg (n = 2342) Dowolny czynnik ryzyka CV 2307 (98,9%) 2333 (99,5%) 2324 (99,2%) Choroba wieńcowa 1763 (75,6%) 1782 (76,0%) 1763 (75,3%) Wielonaczyniowa choroba wieńcowa 1100 (47,1%) 1078 (46,0%) 1101 (47,0%) Zawał serca w wywiadzie 1083 (46,4%) 1107 (47,2%) 1083 (46,2%) Pomostowanie aortalno-wieńcowe 563 (24,1%) 594 (25,3%) 581 (24,8%) Udar mózgu w wywiadzie 553 (23,7%) 535 (22,8%) 549 (23,4%) Choroba tętnic obwodowych 479 (20,5%) 465 (19,8%) 517 (22,1%) Jednonaczyniowa choroba wieńcowa 238 (10,2%) 258 (11,0%) 240 (10,2%) Niewydolność serca* 244 (10,5%) 240 (10,2%) 222 (9,5%) * W oparciu o wąskie standaryzowane zapytanie MedDRA cardiac failure (niewydolność serca).
Charakterystyka początkowa: leki stosowane w chorobach układu CV (1) (n = 2333) Dane wyrażono jako n (%) u pacjentów leczonych z zastosowaniem 1 dawki leku badanego. 10 mg (n = 2345) 25 mg (n = 2342) Leczenie przeciwnadciśnieniowe 2221 (95,2%) 2227 (95,0%) 2219 (94,7%) Inhibitory ACE/ARB 1868 (80,1%) 1896 (80,9%) 1902 (81,2%) Beta-blokery 1498 (64,2%) 1530 (65,2%) 1526 (65,2%) Leki moczopędne 988 (42,3%) 1036 (44,2%) 1011 (43,2%) Blokery kanałów wapniowych 788 (33,8%) 781 (33,3%) 748 (31,9%) Blokery receptora mineralokortykoidów 136 (5,8%) 157 (6,7%) 148 (6,3%) Inhibitory reniny 19 (0,8%) 16 (0,7%) 11 (0,5%) Inne 191 (8,2%) 193 (8,2%) 190 (8,1%) ACE konwertaza angiotensyny (ang. angiotensin-converting enzyme); ARB blokery receptorów angiotensyny (ang. angiotensin receptor blockers).
Charakterystyka początkowa: leki stosowane w chorobach układu CV (2) (n = 2333) Dane wyrażono jako n (%) u pacjentów leczonych z zastosowaniem 1 dawki leku badanego. 10 mg (n = 2345) 25 mg (n = 2342) Leki obniżające stężenie lipidów 1864 (79,9%) 1926 (82,1%) 1894 (80,9%) Statyny 1773 (76,0%) 1827 (77,9%) 1803 (77,0%) Fibraty 199 (8,5%) 214 (9,1%) 217 (9,3%) Ezetymib 81 (3,5%) 95 (4,1%) 94 (4,0%) Niacyna 35 (1,5%) 56 (2,4%) 35 (1,5%) Inne 175 (7,5%) 172 (7,3%) 193 (8,2%) Leki przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe 2090 (89,6%) 2098 (89,5%) 2064 (88,1%) Kwas acetylosalicylowy 1927 (82,6%) 1939 (82,7%) 1937 (82,7%) Klopidogrel 249 (10,7%) 253 (10,8%) 241 (10,3%) Antagoniści witaminy K 156 (6,7%) 141 (6,0%) 125 (5,3%)
Skorygowana średnia (SE) HbA 1c (%) 9,0 HbA 1c 8,5 8,0 10 mg 25 mg 7,5 7,0 6,5 6,0 0 12 28 40 52 66 80 94 108 122 136 150 164 178 192 206 Tydzień 10 mg 25 mg 2294 2296 2296 2272 2272 2280 2188 2218 2212 2133 2150 2152 2113 2155 2150 2063 2108 2115 2008 2072 2080 1967 2058 2044 1741 1805 1842 1456 1520 1540 1241 1297 1327 1109 1164 1190 962 1006 1043 705 749 795 420 488 498 151 170 195 W tej analizie powtórzonych pomiarów w modelu mieszanym (ang. mixed model repeated measures, MMRM) uwzględniono wszystkich pacjentów (w tym osoby, które odstawiły lek badany lub rozpoczęły nowe terapie; populacja zgodna z zamiarem leczenia). Oś x: punkty czasowe z rozsądną ilością dostępnych danych dla wstępnie zaplanowanych pomiarów.
Skorygowana średnia (SE) masa ciała (kg) 90 Masa ciała 88 86 84 10 mg 25 mg 82 80 0 12 28 52 108 164 220 Tydzień 2285 1915 2215 2138 1598 1239 425 10 mg 25 mg 2290 2283 1893 1891 2238 2226 2174 2178 1673 1678 1298 1335 483 489 W tej analizie powtórzonych pomiarów w modelu mieszanym (ang. mixed model repeated measures, MMRM) uwzględniono wszystkich pacjentów (w tym osoby, które odstawiły lek badany lub rozpoczęły nowe terapie; populacja zgodna z zamiarem leczenia). Oś x: punkty czasowe z rozsądną ilością dostępnych danych dla wstępnie zaplanowanych pomiarów.
Skorygowane średnie (SE) skurczowe ciśnienie tętnicze (mmhg) 145 Skurczowe ciśnienie krwi 143 141 139 137 135 133 25 mg 10 mg 131 129 127 125 0 16 28 40 52 66 80 94 108 122 136 150 164 178 192 206 Tydzień 10 mg 25 mg 2322 2322 2323 2235 2250 2247 2203 2235 2221 2161 2193 2197 2133 2174 2169 2073 2125 2129 2024 2095 2102 1974 2072 2066 1771 1853 1878 1492 1556 1571 1274 1327 1351 1126 1189 1212 981 1034 1070 735 790 842 450 518 528 171 199 216 W tej analizie powtórzonych pomiarów w modelu mieszanym (ang. mixed model repeated measures, MMRM) uwzględniono wszystkich pacjentów (w tym osoby, które odstawiły lek badany lub rozpoczęły nowe terapie; populacja zgodna z zamiarem leczenia). Oś x: punkty czasowe z rozsądną ilością dostępnych danych dla wstępnie zaplanowanych pomiarów.
Pacjenci ze zdarzeniami (%) Pierwszorzędowy punkt końcowy: 3-punktowe MACE 20 15 HR: 0,86 (95,02% CI: 0,74; 0,99) p = 0,0382* 10 5 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Miesiące 4687 2333 4580 2256 4455 2194 4328 2112 3851 1875 2821 1380 2359 1161 1534 741 370 166 Funkcja skumulowanej częstości występowania. MACE poważne sercowo-naczyniowe zdarzenie niepożądane (ang. major adverse cardiovascular event); HR hazard względny (ang. hazard ratio). * Przeprowadzono dwustronne testy wyższości (istotność statystyczną stwierdzano przy p 0,0498).
Pacjenci ze zdarzeniami (%) Zgon z przyczyn CV 9 8 7 6 5 HR: 0,62 (95% CI: 0,49; 0,77) p < 0,0001 REDUKCJA -38% 4 3 2 1 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Miesiące 4687 2333 4651 2303 4608 2280 4556 2243 4128 2012 3079 1503 2617 1281 1722 825 414 177 Funkcja skumulowanej częstości występowania. HR hazard względny (ang. hazard ratio).
Pacjenci ze zdarzeniami (%) Hospitalizacja z powodu niewydolności serca 7 6 5 4 3 HR: 0,65 (95% CI: 0,50; 0,85) p = 0,0017 REDUKCJA -35% 2 1 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Miesiące 4687 2333 4614 2271 4523 2226 4427 2173 3988 1932 2950 1424 2487 1202 1634 775 395 168 Funkcja skumulowanej częstości występowania. HR hazard względny (ang. hazard ratio).
Pacjenci ze zdarzeniami (%) Zgon niezależnie od przyczyny 15 10 HR: 0,68 (95% CI: 0,57; 0,82) p < 0,0001 REDUKCJA -32% 5 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Miesiące 4687 2333 4651 2303 4608 2280 4556 2243 4128 2012 3079 1503 2617 1281 1722 825 414 177 Estymata Kaplana-Meiera. HR hazard względny (ang. hazard ratio).
Zdarzenia niepożądane związane z zakażeniem układu moczowego (n = 2333) 10 mg (n = 2345) 25 mg (n = 2342) n (%) Częstość występowania n (%) Częstość występowania n (%) Częstość występowania Zdarzenia zgodne z zakażeniem układu moczowego 423 (18,1%) 8,21 426 (18,2%) 8,02 416 (17,8%) 7,75 Zdarzenia skutkujące odstawieniem leczenia 10 (0,4%) 0,17 22 (0,9%) 0,37 19 (0,8%) 0,31 Według płci Mężczyźni 158 (9,4%) 3,96 180 (10,9%) 4,49 170 (10,1%) 4,09 Kobiety 265 (40,6%) 22,81 246 (35,5%) 18,83 246 (37,3%) 20,38 Częstość występowania = na 100 osobolat Pacjenci leczeni z zastosowaniem 1 dawki leku badanego. W oparciu o 79 preferowanych terminów MedDRA.
Zdarzenia niepożądane związane z zakażeniem narządów płciowych n (%) (n = 2333) Częstość występowania 10 mg (n = 2345) n (%) Częstość występowania 25 mg (n = 2342) n (%) Częstość występowania Zdarzenia związane z zakażeniem narządów płciowych 42 (1,8%) 0,73 153 (6,5%) 2,66 148 (6,3%) 2,55 Ciężkie zdarzenia 3 (0,1%) 0,05 5 (0,2%) 0,08 4 (0,2%) 0,07 Zdarzenia skutkujące odstawieniem leczenia 2 (0,1%) 0,03 19 (0,8%) 0,32 14 (0,6%) 0,23 Według płci Mężczyźni 25 (1,5%) 0,60 89 (5,4%) 2,16 77 (4,6%) 1,78 Kobiety 17 (2,6%) 1,09 64 (9,2%) 3,93 71 (10,8%) 4,81 Częstość występowania = na 100 osobolat Pacjenci leczeni z zastosowaniem 1 dawki leku badanego. W oparciu o 88 preferowanych terminów MedDRA.
Cukrzyca typu 2 od 8 lat Glikemie w zakresie 180-300 mg/dl od kilku miesięcy Od około roku stresujące sytuacje w pracy (księgowa) Wzrost masy ciała około 15 kg przez ostatni rok Ale prawie nic nie je i tyje Ostatnie leczenie: metformina, glikazyd, akarboza (w max dawkach dobowych) Wieloletnie NT (4 leki ACE-I, B-bloker, Ca-bloker, diuretyk) Dyslipidemia (atrowastatyna 20 mg/dl) Stan po zawale serca przed 4-ma laty Kamica pęcherzyka żółciowego
Glikemia 273 mg/dl TG 226 mg/dl, CHOL 220 mg/dl, HDL 48 mg.dl, LDL 101 mg/dl Kreatynina 1,29 mg/dl, GFR 59 ml/min AST 55 U/l, ALT 76 U/l BMI 42 kg/m2 Otyłość brzuszna Wyprzenia grzybicze w fałdach skórnych Sucha skóra na stopach (bez uszkodzenia naskórka) RR 144/89 mmhg, HR 78/min
posiłek posiłek posiłek 20 min. 50 min. 20 min. czas
godzina glikemia Wlew podstawowy Bolus do posiłkowy 13:00 272 2 j./h 10/12/8 14:30 189 1,5 j/h - 16:00 144 1,0 j./h - 18:00 199 1,5 j./h 10/12/8 19:30 167 bz - 22:00 154 bz - 1:00 136 bz - 3:00 105 1,0 j./h - 6:00 187 1,5 j./h - 8:00 166 bz 12/14/10 9:30 102 1,0 j./h - 13:00 198 1,5 j./h 12/14/10
godzina glikemia Wlew podstawowy Bolus do posiłkowy 13:00 198 1,5 j./h 12/14/10 14:30 98 1,0 j./h - 16:00 103 bz - 18:00 104 bz 8/10/6 19:30 143 bz - 22:00 132 bz - 1:00 145 bz - 3:00 165 1,2 j./h - 6:00 113 1,0 j./h - 8:00 97 bz 8/10/6 9:30 92 bz - 13:00 101 Odstawienie pompy
Zapotrzebowanie dobowe na insulinę: Baza ok 26 j. Do posiłków: 14-10-10 j. kontrola Godz. 7:00 10:30 12:30 16:00 18:00 22:00 24:00 3:30 glikemia 134 162 147 152 98 leczenie doustne WYPIS: Metformina 3 g/d 10 mg
Czas trwania cukrzycy Masa ciała Wydolność nerek i wątroby Choroby współistniejące Hemoglobina glikowana Wiek CENA!
Cukrzyca typu 2 15 lat Leczony: metformina 3x1 g, glimepiryd 6mg/dobę mc 123 kg; wzrost 178 cm (BMI 36 kg/m2) Nadciśnienie tętnicze (3 leki) Glikemie w warunkach samokontroli do 250 mg/dl, 1xhipo (ale zależy co się zje ) Hemoglobina glikowana 8,5% Parametry nerkowe (+mocz) prawidłowe Nieznacznie podwyższona aktywność aminotransferaz
Utrzymanie leczenia metforminą w max dawce Redukcja dawki glimepirydu do 2 mg (nie wyraził zgody na odstawienie) Dołączenie empagliflozyny Follow-up (3 miesiące): -- hemoglobina glikowana 7,2% -- masa ciała 115 kg (redukcja 8 kg) -- leczenie nadciśnienia 2 leki (konieczność redukcji z uwagi na niskie RR) -- zgoda na odstawienie glimepirydu!
Normoglikemia? Utrzymanie / redukcja masy ciała? Redukcja ryzyka sercowonaczyniowego? Dłużej do insuliny?