Synteza i wykorzystanie -aminoketonów (zasad Mannicha) Zasady Mannicha i ich pochodne stosowane w lecznictwie - przykłady i-pr Falicain środek zneczulający 2 Tramadol środek przeciwbólowy snervan choroba Parkinsona 1
1 2 3 1 (keton) 4 5 2 1 3 C 2 4 5 -aminoketon (zasada Mannicha) 4 5 2 4 5 1 2 2 enolizacja 1 2 3 4 5 4 5 2 4 ścieżka uprzywilejowana 5 4 5 4 5 ukleofil (donor Mannicha) Elektrofil (akceptor Mannicha) M. Tramontini Synthesis 1973, 703. 2
Dialkiloketony T (przegrupowanie) 1 2 3 3 4 2 1 4 3, 4 produkt główny 3 4 2 1 produkt uboczny 1 = 2 =C 3 3.5 : 1 2-Podstawione cyklopentanony i cykloheksanony T (przegrupowanie) 1,2 1 2 3 2, 3 2 3 1 1 1 1,2 1,2 1,2 jedyny produkt lub 2 3 2 3 mieszanina M. Tramontini Synthesis 1973, 703. 3
3-Podstawione- i 3,3,5-tripodstawione cykloheksanony 1 1 2 3 4 3, 4 3 1 4 1 2 1 1 2 3 4 A B 1 2 A:B/% C 3 90:10 C 6 5 88:12 C 3 C 3 5:95 4
1. Wysoka temperatura i wydłużony czas reakcji, a w konsekwencji liczne produkty uboczne: 1 2 1 2 winyloketon 1 3 = 1 1 2 2 2 bisketon 2. Konieczność stosowania aminy 2, w przeciwnym wypadku: 1 2 3 1 3 2 C 2 1 1 2 2 M. Arend, B. Westermann,. isch Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1044. 5
3. Ketony posiadające dwa centra kwasowe muszą być stosowane w dużym nadmiarze, w przeciwnym wypadku powstają, '-(bisamino)ketony: 1 ' 2 3 C 2, 1 ' 3 2 4. Stosowanie innego aldehydu aniżeli formaldehyd rzadko daje dobre wyniki. W konsekwencji, mała dostępność -aminoketonów o strukturze: 1 2 M. Arend, B. Westermann,. isch Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1044. 6
1 2 3 4 5 X 1 3 2 5 4 X Wstepnie przygotowana czwartorzędowa sól iminiowa 1 2 5 3 4 Ekwiwalent ketonu 4 Wstepnie przygotowana imina 2 1 2 1 2 1 2 Aminal,-Acetal Benzotriazolo-aminal M. Arend, B. Westermann,. isch Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1044. 7
X 1 3 2 Ekwiwalenty ketonu t 1 3 2 Enolany t: np. Li, K B 2 1 3 2 Boranowe etery enoli Si 3 1 3 2 Sililowe etery enoli 1 3 2 Alkilowe etery enoli 1 3 2 n=1,2 Enaminy 1 3 2 Iminy X 4 Czwartorzędowe sole iminiowe 5 ajczęściej stosowane w zmodyfikowanej reakcji Mannicha. igroskopijne, podatne na hydrolizę. Mogą być przechowywane, jeśli X = AlCl 4, SbCl 6. eaktywność wobec nukleofila Mannicha: 1 = > Ar >Alk. Wpływ X na reaktywność raczej nie ustalona. Większe znaczenie ma rozpuszczalność soli. Zalecane rozpuszczalniki polarne aprotonowe: C, DMF, C 2 Cl 2. X może wpływać na efektywność reakcji z nukleofilem, np. I inicjuje powstawanie produktów ubocznych. 1 Iminy : np. Ar, t-bu, 2 S, 2 S, P 1 =Alk lub Ar: słabszy elektrofil niż odpowiedni aldehyd, wymaga aktywacji kwasem Lewisa. 1 =: nietrwała, przygotowywana in situ. 8
2 1 2 Aminale 1 2,-Acetale Elektrofilowość zbliżona do elektrofilowości imin. Dobre wyniki, jeśli 1 = lub Ar (pochodna nie enolizującego aldehydu). Benzotriazolo-aminale 1 2 Dobre wyniki reakcji z udziałem enolizujących aldehydów lub ketonów oraz z udziałem amin 1. 9
Synteza czwartorzędowych soli iminiowych X SiCl 3 2 1 Iminy -Si( 2 )Cl 2 X=Cl 1 2,-Acetale 2 C 3 CCl -C 3 C() 2 X=Cl 1 X Czwartorzędowe sole iminiowe 2, Cl 4, 3 SiX -( 3 Si) 2 X=Cl,Tf 1 2 Aminale 3 SiI 3 SiX, 3 Si 2 1 Aldehydy - 3 Si 2 X=I -( 3 Si) 2 X=Cl,Tf ajczęściej stosowane: X X=I,Sól Eschenmosera X=Cl,CF 3 C 2 M. Arend, B. Westermann,. isch Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1044. 10
Kombinacja enolan/,-acetal lub enolan/aminal Li -70 C, 22 C Li TiCl 4 TiCl 3 Li anti (/-) syn (/-) 48%, anti : syn =4:1 Li 3 SiEt 2 5MLiCl 4 /Et 2 Et 2 Si 3 Et 2 Si 3 Et Et Et Et anti (/-) syn (/-) 51%, anti : syn =4:1 M. Arend, B. Westermann,. isch Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1044. 11
Kombinacja enolan/,-acetal (c. d.) TiCl 3 2 TiCl 3 2 TiCl 3 Cl 3 Ti 2 Cl 3 Ti 2 2 2 2 2 2 2 2 2 (S) 2 anti 2 () () 2 syn 2 (S) () (S) () (S) 12
Kombinacja boranowy eter enolu/czwartorzędowa sól iminiowa B 3 2 C 2 I 2 2 0-22, 2 2 B 22 2 B 0-22, 2 3 B 2 2 C 2 I 22 2 M. Arend, B. Westermann,. isch Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1044. 13
Kombinacja sililowy eter enolu/czwartorzędowa sól iminiowa Si 3 LDA, DME 2 I 3 SiCl C 2 2 - Li Lithium DiisopropylAmide Cl 22, 45 min. Si 3 Zn, 2 3 SiCl I TMEDA, Et 2 C 2 22, 45 min. 2,,','-TetrathylEthyleneDiAmine 1,2-DithoxyEthane Kombinacja keton/czwartorzędowa sól iminiowa (r. wewnątrzcząsteczkowa) 2 C Bn C 2 (CCl) 2 Bn C 2 Bn C 2 G. M. ubottom,. C. Mott, D. S. Krueger Synth. Commun. 1977, 7, 327. M. Arend, B. Westermann,. isch Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1044. 14
Wariant czteroskładnikowy z użyciem p-anizydyny 2 2 p-anizydyna (S) C 2 L-prolina (10% mol) =,, 2 2 C 2 C 2 2 syn-addukt wyd.>90% 2 PMP 1 = PMP 1 1 2 J. M. M. Verkade, L. J. C. van emert, P. J. L. M. Quaedflieg, F. P. J. T. utjes Chem. Soc. ev. 2008, 37, 29. PMP = 15
Wariant czteroskładnikowy z użyciem p-anizydyny (z poprzedniego slajdu) 2 2 PMP C 2 L-prolina Modyfikacja akceptora i/lub donora Mannicha (1) (2) 2 2 1 2 PMP C 2 PMP 1 PMP ab 4 1 1 2 PMP C 2 PMP 1 PG 2 PMP PG C 2 J. M. M. Verkade, L. J. C. van emert, P. J. L. M. Quaedflieg, F. P. J. T. utjes Chem. Soc. ev. 2008, 37, 29. PMP PG PG 16
Warianty trójskładnikowe z użyciem p-anizydynoimin PMP Ar C 2 PMP 1 Ar ab 4 1 = PMP Ar 1 PMP Ar C 2 PMP 1 Ar 1 PMP C 2 Et C 2 PMP C 2 Et 2 PMP C 1 2 2 Et C 2 C 2 Et J. M. M. Verkade, L. J. C. van emert, P. J. L. M. Quaedflieg, F. P. J. T. utjes Chem. Soc. ev. 2008, 37, 29. 1 PMP 2 17
Warianty trójskładnikowe z użyciem p-anizydynoimin PMP C 2 Et 20% mol PMP C 2 Et anti-addukt PMP C 2 Et syn-addukt =i-pr, ant i : syn =10:1 Tf Tf PMP C 2 Et PMP C 2 Et anti-addukt PMP C 2 Et syn-addukt = i-pr lub t-bu anti : syn =11:1 C 2 1 PMP C 2 2 3 3 =, PMP 1 C 2 2 anti-addukt PMP 1 C 2 2 syn-addukt J. M. M. Verkade, L. J. C. van emert, P. J. L. M. Quaedflieg, F. P. J. T. utjes Chem. Soc. ev. 2008, 37, 29. 18
CF 3 S Boc F 3 C Boc 2 2 C wyd. 88% dr = 92:8 2 C Bn t-bu S Boc Ar TBS i-pr t-bu t-bu i-pr 2 C Boc Ar wyd. 88-93% ee do 97% J. M. M. Verkade, L. J. C. van emert, P. J. L. M. Quaedflieg, F. P. J. T. utjes Chem. Soc. ev. 2008, 37, 29. 19
G P Boc Boc G cat. (0.5-2%) ()-addukt G= G= G= G= 92%, 12% ee 95%, 56% ee 88%, 90% ee 99%, 95% ee PG G P G PG G P G M. Terada,. Momiyama Enantioselective Synthesis of Amines by Chiral Brønsted Acid Catalysts s. 75-81 w Chiral Amine Synthesis. thods, Developments and Applications T. C. ugent Ed. 2010 WILEY-VC Verlag Gmb & Co. KGaA, Weinheim. J. M. M. Verkade, L. J. C. van emert, P. J. L. M. Quaedflieg, F. P. J. T. utjes Chem. Soc. ev. 2008, 37, 29. 20
G TMS 1 2 P G cat. (0.5-2%) C 2 2 1 syn-addukt C 2 2 1 anti-addukt G= 2 1 = 2 = Et wyd. 100%, 87% syn (96%ee) : 13% anti G Ar 2 X P G cat. (0.5-2%) Ar X anti-addukt X=C 2,, Boc; G = wyd. 83-99%, 77-92% anti X=S;G=C 6 4 -Cl-p wyd. 74-97%, 89-98% anti M. Terada,. Momiyama Enantioselective Synthesis of Amines by Chiral Brønsted Acid Catalysts s. 75-81 w Chiral Amine Synthesis. thods, Developments and Applications T. C. ugent Ed. 2010 WILEY-VC Verlag Gmb & Co. KGaA, Weinheim. A. Córdova,. ios Direct Catalytic Asymmetric Mannich eactions and Surroundings, s. 185-202, w Amino Group Chemistry A. icci, Ed. 2008 WILEY-VC Verlag Gmb & Co. KGaA, Weinheim. 21
1 2 2 2 M- 3 [] u, 2 1 3 1 2 2 2 1 2 1 u 2 2 22
1 2 3 Donor Mannicha 1 2 3 Zasada Mannicha ()-o (lub p-()) Y C Y C Y C Donor Mannicha X X X=EWG 2 2 =,Et M. Tramontini Synthesis 1973, 703. 23