Mechanizmy obronne organizmu: Tkanka limfoidalna i układ limfatyczny Odporność wrodzona: bariery nabłonkowe komórki fagocytujące receptory rozpoznające wzorzec ostre stany zapalne (neutrofile, makrofagi, inne granulocyty, mastocyty) limfocyty NK układ dopełniacza białka ostrej fazy Odporność adaptatywna (nabyta) reakcje immunologiczne (limfocyty B, T, komórki prezentujące antygen, makrofagi) Komórki uczestniczące w nieswoistych reakcjach obronnych posiadają receptory rozpoznające wzorzec (RRW) wzorce molekularne występujące w mikroorganizmach, natomiast nieobecne u człowieka RRW rozpoznają: specyficzne związki obecne w komórkach bakteryjnych (lipopolisacharyd, peptydoglikan, glikany bogate w mannozę, flagellina, pilina) specyficzne związki obecne w komórkach grzybów (glikolipidy, zymosan) bakteryjny DNA wirusowe kwasy nukleinowe (DNA i RNA) Dotychczas zidentyfikowano receptory rozpoznające ponad 00 wzorców Typy RRW: RRW związane z endocytozą po związaniu wzorca indukują selektywną endocytozę zawierającego go mikroorganizmu RRW sygnalizacyjne po związaniu wzorca przekazują do komórki sygnał, uruchamiający ekspresję genów i syntezę cytokin Do tej klasy receptorów należą: - receptory typu toll (toll-like receptors, TLR) - receptor CD4 - receptory NOD (cytoplazmatyczne) RRW Antygen: substancja (zazwyczaj białko) wywołująca reakcję immunologiczną Epitop: fragment antygenu rozpoznawany przez receptory limfocytów i/lub wiążący się z przeciwciałem Przeciwciało (immunoglobulina): białko (produkowane głównie przez komórki plazmatyczne) swoiście wiążące epitop Klasy: IgG, IgM, IgD, IgE, IgA - zmodyfikowane przez komórki wydzielnicze Antygeny: własne (tolerowane przez układ immunologiczny; ważne: antygeny zgodności tkankowej MHC I i II) obce (atakowane przez układ immunologiczny, np. bakteryjne, wirusowe, pasożytnicze, przeszczepu) Subpopulacje limfocytów: BCR Limfocyty B - odpowiedzialne za humoralną reakcję immunologiczną, receptor BCR (immunoglobulina) Limfocyty T - odpowiedzialne za komórkową reakcję immunologiczną, receptor TCR limfocyty T pomocnicze (T H ) limfocyty T cytotoksyczne (T C ) limfocyty T regulatorowe (T reg ) = supresyjne (T S ) Limfocyty NK (natural killers) TCR Specyficzne białka (antygeny) powierzchniowe limfocytów: CD9, CD0, CD40 limfocyty B CD4 limfocyty T H CD8 limfocyty T C CD4, CD5 limfocyty T reg CD6, CD56 limfocyty NK Limfocyty NK (natural killers): nie mają cech limfocytów B ani T duże ( µm) zawierają dość liczne, duże pęcherzyki hydrolazowe stała gotowość cytotoksyczna receptory pobudzające aktywność cytotoksyczną: rozpoznają odcinki Fc immunoglobulin receptory hamujące aktywność cytotoksyczną: rozpoznają antygeny MHC I zabijają: - komórki obce antygenowo, zwłaszcza pokryte przeciwciałami - komórki bez własnych antygenów MHC lub z ich obniżoną ekspresją (komórki zainfekowane wirusami, komórki nowotworowe) mechanizm zabijania taki jak limfocytów Tc
Komórki prezentujące antygeny (APC): antygen. Profesjonalne (działają spontanicznie) makrofagi komórki dendrytyczne - kom. dendrytyczne w tkance limfoidalnej - kom. splatające się w tkance limfoidalnej - kom. Langerhansa w naskórku i innych nabłonkach (jama ustna, drogi oddechowe) limfocyty B. Nieprofesjonalne (wymagają stymulacji cytokinami) komórki nabłonkowe zrębu grasicy komórki śródbłonka naczyń fibroblasty Profesjonalne APC z wyjątkiem limfocytów B mają receptory rozpoznające wzorzec MHC II Profesjonalne komórki APC pochłaniają antygen, nadtrawiają go (w lizosomach, niekiedy w proteasomach) i wystawiają jego fragmenty (epitopy) na swoją błonę komórkową razem z antygenem MHC II - prezentując w ten sposób antygen limfocytom Th. Typy reakcji immunologicznych: odpowiedź humoralna Typy reakcji immunologicznych: odpowiedź komórkowa cytokiny: IL-4, IL-5, IL-6, IL-0 plazmocyty IL- Komórka APC cytokiny granzymy perforyny limfocyty B pamięci. Przyłączenie obcego antygenu do receptora limfocytu B. Pobranie i prezentacja antygenu przez limfocyt B (pełni rolę APC) limfocytowi T H aktywacja limfocytu T H (wydziela cytokiny) 3. Aktywacja limfocytu B przez cytokiny limfocytu T H 4. Proliferacja limfocytu B (powstaje klon identycznych limfocytów B) 5. Transformacja limfocytów B w plazmocyty 6. Plazmocyty produkują przeciwciała (immunoglobuliny) skierowane przeciw antygenowi, który wywołał reakcję. Immunoglobuliny krążą w płynach ustrojowych, wiążą antygen, a kompleksy antygen-przeciwciało są usuwane.. Rozpoznanie obcego antygenu związanego z komórką przez limfocyt T C i limfocyt T H. Limfocyt T H aktywuje limfocyt T C 3. Proliferacja limfocytu T C 4. Kontakt limfocytów T C z komórkami obcymi antygenowo 5. Limfocyty T C zabijają obce antygenowo komórki, wydzielając specjalne białka: perforyny i granzymy! Niektóre limfocyty T C pozostają jako limfocyty T pamięci! Niektóre limfocyty B nie przekształcają się w komórki plazmatyczne, pozostając jako limfocyty B pamięci Perforyny wbudowują się w błonę komórkową atakowanej komórki i tworzą w niej stale otwarte kanały Granzymy wnikają do wnętrza atakowanej komórki i indukują proces apoptozy Wirus HIV atakuje limfocyty T H, co powoduje znaczne zmniejszenie ich liczby w wyniku: śmierci zakażonych limfocytów spowodowanej obecnością wirusów zwiększonej apoptozy zakażonych limfocytów zabijania zakażonych limfocytów przez limfocyty Tc, które atakują je jako obce antygenowo atak... i zwycięstwo
Umiejscowienie tkanki limfoidalnej: Tkanka limfoidalna = tkanka łączna siateczkowa + bardzo liczne limfocyty narządy limfatyczne: śledziona węzły chłonne Tkanka łączna siateczkowa: sieć włókien siateczkowych tworzących rusztowanie dla komórek z wypustkami (fibroblastyczne komórki siateczkowe, makrofagi, komórki dendrytyczne) grasica* tkanka limfoidalna błon śluzowych: - migdałki - przewód pokarmowy wraz z wyrostkiem robaczkowym - drogi oddechowe plazmocyt apoptoza Formy tkanki limfoidalnej: limf. Bm grudkowa selekcja Selekcja limfocytów B w ośrodku odczynowym (głównie limfocyty B) selekcja limf. Th komórka dendrytyczna rozproszona (limfocyty T i B) proliferacja Grudki chłonne: pierwotne (jednolite kuliste skupisko limfocytów) wtórne (po kontakcie z obcym antygenem) - mankiet (ciemniejszy) - ośrodek odczynowy (miejsce fazy wykonawczej odpowiedzi humoralnej: namnażanie limfocytów B i przekształcanie się w komórki plazmatyczne) Limfocyty B namnażające się w trakcie humoralnej odpowiedzi immunologicznej zostają poddane selekcji przeżywają te, których receptory mają najwyższą swoistość wiązania antygenu, pozostałe ulegają apoptozie. W tej selekcji uczestniczą: grudkowe komórki dendrytyczne (prezentują limfocytom B antygen) grudkowe limfocyty Th (dodatkowo sprawdzają swoistość receptorów) makrofagi (usuwają limfocyty, które uległy apoptozie) B Węzeł chłonny T zrąb łącznotkankowy: - torebka - beleczki/przegrody obszary: - kora (grudki chłonne, głównie limfocyty B) - pas przykorowy (tkanka limfoidalna rozproszona, głównie limfocyty T) - rdzeń (sznury rdzenne, limfocyty B, T, komórki plazmatyczne) kora i pas przykorowy promienista rdzeń Węzły chłonne są filtrami na przebiegu naczyń limfatycznych, monitorują antygeny obecne w chłonce i w razie potrzeby inicjują reakcje immunologiczne 3
Naczynia chłonne Drogi przepływu chłonki przez węzeł chłonny. Naczynia chłonne doprowadzające. Zatoki brzeżne 3. Zatoki przybeleczkowe (promieniste) 4. Zatoki rdzenne 5. Naczynie chłonne wyprowadzające Kapilary: kom. śródbłonkowe (ściana ciągła, ale o znacznej przepuszczalności) blaszka podstawna Większe naczynia chłonne: budowa ściany jak w cienkościennych żyłach obecne zastawki Zatoki: przestrzenie wyścielone komórkami śródbłonkowymi tworzącymi nieciągłą warstwę; zawierają makrofagi, nieliczne limfocyty i wypustki kom. dendrytycznych zatoki brzeżne i przybeleczkowe zatoki rdzenne Recyrkulacja limfocytów tkanka limfoidalna węzła zatoki przykorowe i rdzenne węzła wyprowadzające naczynie chłonne krew żyłki o wysokim śródbłonku tkanka limfoidalna węzła HEV Żyłki o wysokim śródbłonku (HEV) postkapilary wyścielone sześciennymi lub walcowatymi komórkami śródbłonkowymi. Komórki te mają w błonie cząsteczki adhezyjne (adresyny) rozpoznawane przez receptory ( receptory powrotu do domu, homing receptors) limfocytów Węzły chłonne mogą być miejscem: procesów zapalnych tworzenia się przerzutów nowotworowych Są wówczas powiększone, twarde i/lub bolesne. Dlatego podczas rutynowego badania pacjenta zawsze należy zbadać dostępne węzły chłonne. Śledziona Zrąb łącznotkankowy: torebka beleczki Miazga biała: tkanka limfoidalna jest rozmieszczona na przebiegu małych tętnic (tętniczek centralnych) i tworzy: okołotętnicze pochewki limfatyczne (głównie limfocyty T) lokalne zgrubienia pochewek - grudki chłonne śledzionowe (głównie limfocyty B) TC Obszary: miazga biała (tkanka limfoidalna) miazga czerwona (tkanka łączna siateczkowa z licznymi cienkościennymi naczyniami krwionośnymi) Tkanka limfoidalna miazgi białej monitoruje skład antygenowy przepływającej krwi 4
Miazga czerwona: sznury śledzionowe: tkanka łączna siateczkowa z licznymi makrofagami, obecna krew (otwarte krążenie) zatoki śledzionowe: kapilary o nieciągłej ścianie) żyły miazgowe T. centralna Żyła beleczkowa T. beleczkowa Beleczka Strefa brzeżna Zatoka śledzionowa: wrzecionowate komórki śródbłonkowe (komórki pręcikowe) z szerokimi szczelinami międzykomórkowymi okrężne włókna siateczkowe nieciągła blaszka podstawna Strefa brzeżna (pogranicze miazgi białej i czerwonej) jest miejscem pierwszego kontaktu antygenów z tkanką limfoidalną śledziony liczne niewielkie naczynia zatokowe liczne komórki prezentujące antygeny Makrofagi miazgi czerwonej fagocytują i trawią stare erytrocyty, które: są sztywniejsze, z trudem przeciskają się przez tk. siateczkową, mają dłuższy kontakt z makrofagami, mają zmieniony skład reszt cukrowcowych glikokaliksu, rozpoznawany przez makrofagi Otwarte krążenie krwi w śledzionie Miazga czerwona: tętnice beleczkowe () tętniczki centralne () tętniczki pędzelkowe (3) OTWARTE kapilary osłonkowe* (4) przestrzenie międzykomórkowe sznurów śledzionowych (5) OTWARTE zatoki śledzionowe (6) żyły miazgowe (7) żyły beleczkowe (8) Miazga biała: tętnice beleczkowe () tętniczki centralne () OTWARTE gałązki tętniczek centralnych (9) przestrzenie międzykomórkowe strefy brzeżnej OTWARTE zatoki strefy brzeżnej (0) miazga czerwona 4 6 7 5 8 0 3 beleczka miazga biała 9 strefa brzeżna Uraz śledziony może powodować zagrażające życiu krwawienie wewnętrzne niekiedy konieczne jest wówczas usunięcie śledziony. Co ciekawe, nie powoduje to istotnych szkód dla zdrowia: funkcje immunologiczne przejmują inne skupiska tkanki limfoidalnej eliminację starych erytrocytów przejmują makrofagi w wątrobie *kapilary osłonkowe otoczone warstwą fibroblastycznych komórek siateczkowych i makrofagów Grasica różni się od innych narządów limfatycznych: pochodzenie nabłonkowe brak tkanki łącznej siateczkowatej brak grudek chłonnych wyłącznie limfocyty T nie zachodzą reakcje immunologiczne skierowane przeciw obcym antygenom funkcja: szkoła dla niedojrzałych limfocytów T Budowa pseudozrazikowa: torebka łącznotkankowa niekompletne przegrody łącznotkankowe dzielące miąższ na obszary (zraziki) o podobnej budowie Strefy zrazika grasiczego: kora (bardzo liczne limfocyty) rdzeń (mniej liczne limfocyty) Wewnętrzne rusztowanie zrazików grasicy budują komórki nabłonkowe (nabłonkowo-siateczkowe) różnych typów: komórka gwiaździsta gwiaździste (typ II w korze i typ V w rdzeniu) barierowe (typ I, III i IV) ciałek Hassalla (typ VI) Komórki nabłonkowo-siateczkowe tworzą sieć, w jej przestrzeniach leżą: limfocyty T makrofagi komórki dendrytyczne 5
kora. Komórki gwiaździste prezentują antygeny MHC i inne własne antygeny dojrzewającym limfocytom T. Komórki barierowe Są połączone strefami zamykającymi, tworząc bariery oddzielające korę zrazika od tkanki łącznej, naczyń krwionośnych (bariera krew-grasica) i od rdzenia. Bariera uniemożliwia dostęp obcych antygenów na teren kory (przedwczesna aktywacja młodych limfocytów prowadziłaby do ich apoptozy). rdzeń Ciałka Hassalla tylko w rdzeniu zrazików koncentryczny układ komórek nabłonkowych, często degenerujacych (rogowacenie) wydzielają cytokiny kontrolujące dojrzewanie limfocytów Treg Dojrzewanie limfocytów w grasicy W korze zrazików: ekspresja receptorów TCR ekspresja antygenów CD receptory (różnicowanie w T H, T C lubtreg) pierwsza selekcja: komórki gwiaździste prezentują limfocytom antygeny MHC W rdzeniu zrazików: druga selekcja: kom. gwiaździste niedojrzałe limfocyty T i dendrytyczne prezentują limfocytom własne antygeny różnych tkanek wraz z antygenami MHC zasady selekcji: limfocyty, które nie rozpoznają własnych antygenów albo je rozpoznają, ale atakują giną (kom. gwiaździste zmuszają je do apoptozy) Przeżywa zaledwie ok. %! komórka gwiaździsta prezentująca własne antygeny słabe wiązanie mocne wiązanie (atak) brak wiązania selekcja przechodzą do krwi apoptoza i eliminacja przez makrofagi Zaburzenie mechanizmu selekcji limfocytów w grasicy prowadzi do uwalniania limfocytów, które mogą atakować własne antygeny organizmu rozwijają się wówczas choroby autoimmunologiczne Komórki nabłonkowo-siateczkowe grasicy produkują peptydy wpływające na proliferację i różnicowanie limfocytów T (tymozyna, tymopentyna, tymulina, zrębowa limfopoetyna grasicza). Inwolucja grasicy W okresie pokwitania w grasicy zanika utkanie limfoidalne, które jest zastępowane tkanka tłuszczową. Limfocyty B dojrzewają w szpiku krwiotwórczym, gdzie ulegają podobnej selekcji własne antygeny są im prezentowane przez komórki zrębowe U osób dorosłych pozostają nieliczne małe wysepki utkania limfoidalnego. W organizmie zmniejsza się liczba nowych naiwnych limfocytów T. komórka zrębowa szpiku Organizm traci zdolność do tolerowania nowych własnych antygenów 6
Migdałki krypty Migdałki podniebienne są wbudowane w błonęśluzową (należą do tzw. tkanki limfoidalnej błon śluzowych) ich powierzchnię pokrywa nabłonek, który tworzy wpuklenia krypty) krypta otoczona tkanką limfoidalną = mieszek obecne grudki chłonne i rozproszona tkanka limfoidalna przeważają limfocyty B brak doprowadzających naczyń chłonnych, obecne naczynia wyprowadzające Tkanka limfoidalna migdałków reaguje na antygeny obecne w jamie gardłowej (powietrze, pokarm), jeżeli przejdą one przez barierę nabłonkową największe otoczone łącznotkankową torebką liczne (ok. 0) głębokie krypty nabłonek wielowarstwowy płaski Migdałek językowy pojedyncza, rozgałęziona krypta nabłonek wielowarstwowy płaski krypta Migdałek gardłowy wpuklenia nabłonka (rowki oddzielające fałdy błony śluzowej) nabłonek dróg oddechowych (wieloszeregowy z migawkami i komórkami kubkowymi) Migdałki trąbkowe zlokalizowane u ujścia trąbek słuchowych brak wpukleń nabłonka nabłonek dróg oddechowych 7