(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/US01/07060 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 203847 (21) Numer zgłoszenia: 357944 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 06.03.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 06.03.2001, PCT/US01/07060 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 20.09.2001, WO01/68138 PCT Gazette nr 38/01 (51) Int.Cl. A61K 31/167 (2006.01) A61K 9/70 (2006.01) A61K 47/00 (2006.01) A61P 25/04 (2006.01) (54) Plaster zawierający podłoże i akrylowy środek klejący podatny na ucisk (30) Pierwszeństwo: 10.03.2000,US,09/523652 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 09.08.2004 BUP 16/04 (73) Uprawniony z patentu: EPICEPT, INC.,Englewood Cliffs,US (72) Twórca(y) wynalazku: Wilfried Fischer,Neubiberg,DE Katharina Stoeger,Schrobenhauser,DE Petra Huber,Monachium,DE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.11.2009 WUP 11/09 (74) Pełnomocnik: Wojasińska Ewa, Rzecznik Patentowy, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. PL 203847 B1

2 PL 203 847 B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest plaster zawierający podłoże i akrylowy środek klejący podatny na ucisk. Służy on do śródskórnego podawania środków znieczulających za pomocą środka zwiększającego penetrację do skóry. Podawanie leku poprzez nałożenie miejscowo na skórę wykazuje przewagę nad konwencjonalnymi sposobami podawania. Na przykład, niektóre leki nie ulegają wchłanianiu w przewodzie pokarmowym, natomiast ich podawanie drogą dożylną lub podskórną przez wstrzyknięcie jest bolesne i inwazyjne. Ponadto przy leczeniu chorób miejscowych poprzez podawanie leków drogą doustną lub dożylną wprowadza się lek do krążenia ogólnoustrojowego, zamiast ograniczyć jego działanie do okolic objętych chorobą. Jednakże z uwagi na oporność skóry na penetrację leków, jedynie ograniczona liczba leków wykazuje biodostępność po podaniu miejscowym. (Ghosh, T.K.; Pfister, W.R.; Yum, S.I., Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press Inc, str. 7). Skóra jest złożonym wielowarstwowym narządem o całkowitej grubości wynoszącej 2-3 mm. Poniżej skóry właściwej znajduje się warstwa podskórnej tkanki tłuszczowej, o zmiennej grubości. Skóra właściwa jest warstwą gęstej tkanki łącznej podtrzymującej naskórek. Naskórek zawiera warstwę komórek nabłonkowych i ma grubość około 100 μm. Naskórek dzieli się dalej na kilka warstw, z których najbardziej zewnętrzną jest warstwa rogowa (o grubości 15-20 μm). Warstwa rogowa zawiera bardzo gęstą, zrogowaciałą tkankę, i jest głównym źródłem oporności skóry na penetrację i przenikanie (Montagna, W. i Parakkal, P.F. (1974) The Structure and Functions of Skin, Academic Press, Nowy Jork, Stany Zjednoczone Ameryki, i Holbrook, K.A. i Wolf. K (1993) The Structure and Development of Skin, w: Dermatology in General Medicine, t. 1, wyd. czwarte, pod redakcją T.B. Fitzpatrick, A.Z. Eisen, K. Wolff, I.M. Feedberg, i K.F. Austen, McGraw Hill, New York, Stany Zjednoczone, strony 97-145). Ogólnie podawanie leków przez skórę dzieli się na dwie kategorie: 1) podawanie przezskórne i 2) podawanie śródskórne. Podawanie przezskórne obejmuje transport przez skórę i do krwiobiegu w celu leczenia chorób ogólnoukładowych. Celem podawania śródskórnego jest natomiast wywarcie działania na poziomie skóry przy ograniczeniu działania farmakologicznego leku do śródskórnych okolic, do których lek przenika i w których się odkłada. W idealnych warunkach przy podawaniu śródskórnym wchłanianie lub gromadzenie leku w ustroju jest niewielkie lub nie zachodzi wcale. Proponowano następującą sekwencję mechanizmów przy wchłanianiu śródskórnym. 1) przechodzenie leku z zastosowanej zaróbki do warstwy rogowej, 2) dyfuzja przez warstwę rogową, 3) przechodzenie z warstwy rogowej do naskórka. Z drugiej strony podawanie przezskórne obejmuje również 4) dyfuzję przez naskórek i 5) wychwyt przez naczynia włosowate (Potts i wsp. (1992) Percutaneous Absorption: Pharmacology of the Skin, pod redakcją Mukhtar, H. CRC Press, str. 13-27). W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 95/31188 ujawniono sposób dostarczania substancji do miejscowego podawania w połączeniu z substancjami takimi jak nierozpuszczalna w wodzie żywica adhezyjna ulegająca stopieniu na gorąco, pęczniejący pod wpływem wody lub rozpuszczalny w wodzie polimer. Opis międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 97/43989 ujawnia kompozycję i sposób dostarczania leku przez skórę z zastosowaniem hydrożelu, wody i mieszaniny środka żelującego, gumy, glukozy, propyloparabenu, metyloparabenu i chlorku sodu. Z uwagi na naturalną oporność skóry na penetrację leków przy podskórnym i przezskórnym podawaniu leku, zasadniczą rolę odgrywają środki ułatwiające penetrację. Termin środek ułatwiający penetrację stosowano do klasy środków chemicznych, które zwiększają podział i dyfuzję środka czynnego (np. zobacz Ghosh, T.K. i wsp. (1993), Pharm. Tech. 13 (3): 72-98; Ghosh, T.K. i wsp. (1993), Pharm. Tech 17 (4): 62-89; Ghosh, T.K. i wsp. (1993), Pharm. Tech. 17(5): 68-76; Pfister i wsp. Pharm. Tech. 14(9): 132-140). Idealne środki ułatwiające penetrację są farmakologicznie nieczynne, nietoksyczne, niedrażniące i nie powodujące uczuleń, wykazują zgodność ze składnikami preparatu, szybki początek działania, a zmniejszenie przez nie właściwości barierowych skóry jest odwracalne. Środek zwiększający penetrację powinien również dobrze rozprowadzać się na skórze, dając odpowiednie odczucie. W praktyce rzadko udaje się spełnić wszystkie te idealne wymagania, i istnieje potrzeba ulepszania potrzebnych środków zwiększających penetrację. (Aungst (1991) Skin Permeation Enhancers for Improved Transdermal Drug Delivery. w: High Performance Biomaterial: A Comprehensive Guide to Medical and Pharmaceutical Applications, pod redakcją M. Szycher, str. 527-538). Większość preparatów środków stosowanych na skórę i środków zwiększających penetrację opracowano do podawania przezskórnego. Na przykład, w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki

PL 203 847 B1 3 nr 5 229 130 opisano zastosowanie olejów roślinnych w celu zwiększenia przezskórnego przenikania leku przez skórę do krwiobiegu. W patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 229 130 opisano, że oleje roślinne (np. olejek migdałowy, olej babassu, olej rycynowy, olej Clark A, olej kokosowy, olej kukurydziany, bawełniany, jojoba, lniany, musztardowy, oliwa z oliwek, olej palmowy, arachidowy, szafranowy, sezamowy, sojowy, słonecznikowy i olej z zarodków pszenicy) stanowią środki zwiększające penetrację przezskórną, dla wielu szeroko pojętych klas związków farmaceutycznie czynnych, nadających się do podawania przezskórnego (np. środków przeciwzakaźnych, przeciwbólowych, zmniejszających łaknienie, przeciwrobaczych, przeciwko zapaleniu stawów, przeciwastmatycznych, przeciwdrgawkowych, przeciwdepresyjnych, przeciwcukrzycowych, przeciwbiegunkowych, antyhistaminowych, przeciwzapalnych, preparatów przeciwko migrenie i środków uspokajających). Jakkolwiek systemy przezskórne mogą transportować leki do chorób ogólnoukładowych, ich zastosowanie do regulowania podawania leku jest niepraktyczne wówczas, gdy miejscem docelowym jest skóra (tzn. przy podawaniu śródskórnym). Kontrolowane uwalnianie leków do naskórka lub skóry właściwej przy zapewnieniu, że lek pozostanie w pierwotnej lokalizacji, i nie przejdzie do krwiobiegu w znaczących ilościach, wymaga zastosowania innowacyjnych technik (Ghosh, T.K; Pfister, W.R; Yum, S.I (1997) Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, str. 521). Zachowanie się środka zwiększającego penetrację w znacznym stopniu zależy od leku, co jeszcze bardziej komplikuje sprawę. Oznacza to, że dany środek zwiększający penetrację, niekoniecznie zwiększa penetrację wszystkich leków (Hori i wsp. (1989) Classification of Percutaneous Absorption: Mechanisms-Methodology- Drug Delivery, wyd. drugie, pod redakcją R.L. Bronaugh i H.I. Maibach, str. 197-211). Niektóre środki znieczulające są korzystne przy podawaniu miejscowym, zwłaszcza środki miejscowo znieczulające w typie amidów lub estrów (np. lidokaina, tetrakaina, bupiwakaina, prilokaina, mepiwakaina, prokaina, chloroprokaina, ropiwakaina, dibukaina, etidokaina i benzokaina). Tradycyjnie, łagodzenie bólu przy zastosowaniu środków miejscowo znieczulających polega na wykonaniu wstrzyknięcia w okolicę włókien nerwowych, które mają być zablokowane (Jones M. Gregg AK, Anaesthesia luty 1999; 54(2):200). Jakkolwiek miejscowe podanie środków miejscowo znieczulających umożliwiłoby przezwyciężenie niekorzystnych objawów związanych z wykonaniem wstrzyknięcia (zwłaszcza zagrożeń ogólnoustrojowych), sposób ten nie jest szeroko stosowany głównie, jak wspomniano powyżej, na trudność w uzyskaniu istotnego stężenia środka miejscowo znieczulającego poprzez barierę skórną. Jednakże zastosowanie środka zwiększającego penetrację zwiększa ryzyko wchłaniania do krążenia ogólnego, co ma istotne znaczenie, ponieważ amidowe i estrowe środki znieczulające wykazują ogólnoukładowe działanie toksyczne. Tak więc istnieje potrzeba opracowania środków zwiększających penetrację do podawania śródskórnego środków miejscowo znieczulających. Środek taki powinien wykazywać zrównoważone właściwości penetracji tak, aby zwiększyć do maksimum penetrację śródskórną, a zmniejszyć penetrację przezskórną. Ponadto środek taki powinien być farmakologicznie obojętny, nietoksyczny, niedrażniący i nie powodujący uczulenia, wykazywać zgodność ze składowymi preparatu, szybki początek działania i dobrze rozprowadzać się po skórze, pozostawiając przyjemne odczucie. Obecnie stwierdzono, że trójglicerydy i kompozycje aloesu są środkami zwiększającymi penetrację śródskórną, podawanych miejscowo środków miejscowo znieczulających poprzez warstwę rogową oraz do naskórka lub skóry właściwej przy braku ogólnoustrojowego wchłaniania środka znieczulającego. Przedmiotem wynalazku jest plaster zawierający podłoże i akrylowy środek klejący podatny na ucisk, który zawiera terapeutyczną ilość lidokainy lub jej soli dopuszczonej do stosowania w farmacji oraz zwiększającą penetrację ilość oleju sojowego, charakteryzujący się tym, że jako podłoże zawiera poliolefinę, poliester, chlorek poliwinylidynu, poliuretan, bawełnę lub wełnę, jako akrylowy środek klejący zawiera poliakrylan i dodatkowo zawiera kompozycję aloesu. Korzystnie plaster zawiera kompozycję aloesu stanowiącą żel z Aloe vera. Korzystnie podłoże zawiera folię poliolefinową o grubości od 0,6 mm do 1 mm. Plaster według wynalazku korzystnie jako poliakrylan zawiera polibutyloakrylan, polimetyloakrylan lub poli-2-etyloheksyloakrylan. Podawanie środka miejscowo znieczulającego u osoby wymagającej środka miejscowo znieczulającego, obejmuje nałożenie na skórę osoby farmaceutycznie dopuszczalnego preparatu miejscowego zawierającego terapeutycznie skuteczną ilość środka miejscowo znieczulającego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i zwiększającą penetrację ilość środka zwiększającego penetrację śródskórną dobranego z grupy, do której należy trójgliceryd, kompozycja aloesu i ich mieszanina.

4 PL 203 847 B1 W rozumieniu niniejszego opisu, termin środek zwiększający penetrację śródskórną, oznacza środek zdolny do transportowania związku farmakologicznie czynnego przez warstwę rogową do naskórka lub skóry właściwej przy ograniczeniu działania farmakologicznego do śródskórnych okolic penetracji leku, korzystnie przy niewielkim wchłanianiu ogólnoustrojowym lub przy braku takiego wchłaniania. Ilość zwiększająca penetrację środka zwiększającego penetrację śródskórną jest to ilość zwiększająca prędkość penetracji środka miejscowo znieczulającego przez warstwę rogową w odniesieniu do prędkości penetracji bez dodatku środka zwiększającego penetrację śródskórną. Według niniejszego wynalazku, do korzystnych środków zwiększających penetrację śródskórną należą kompozycje aloesu. Termin farmaceutycznie dopuszczalny preparat miejscowy w rozumieniu niniejszego opisu oznacza dowolny preparat, który jest farmaceutycznie dopuszczalny do podawania śródskórnego środka miejscowo znieczulającego poprzez nałożenie preparatu na naskórek. Według wynalazku, preparat miejscowy będzie zawierał co najmniej środek miejscowo znieczulający i środek zwiększający penetrację śródskórną. Dobór preparatu miejscowego będzie zależał od kilku czynników, włączając w to leczoną chorobę, charakterystykę fizykochemiczną środka miejscowo znieczulającego i innych zaróbek, ich stabilność w preparacie, dostępny sprzęt do wyważania preparatu i ograniczenia ekonomiczne. W rozumieniu niniejszego opisu, terapeutycznie skuteczna ilość środka miejscowo znieczulającego oznacza ilość środka znieczulającego, lub niezbędną do wywołania działania miejscowo znieczulającego wystarczającego do leczenia lub uzyskania poprawy po chorobie nasilanej lub powodowanej przez pobudzenie podskórnych receptorów nerwów czuciowych. Korzystnie, środek miejscowo znieczulający nie penetruje przez skórę ani do krwiobiegu. W rozumieniu niniejszego opisu, termin osobnik oznacza dowolne zwierzę, korzystnie ssaka, najkorzystniej człowieka. W rozumieniu niniejszego opisu, termin trójgliceryd oznacza dowolny trójester glicerolu. Trójglicerydy przedstawia poniższy wzór I: w którym, korzystnie, R 1, R 2 i R 3 stanowią, niezależnie od siebie, grupy wodorowe C 4 -C 24 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym z zerem lub większą ilością wiązań podwójnych, korzystnie grupy węglowodorowe C 16 -C 20 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym z zerem do trzech wiązań podwójnych. Korzystnie, trójgliceryd pochodzi ze źródła naturalnego, na przykład zwierzęcego (na przykład łój, smalec, tłuszcz wołowy, tłuszcz mleka i oleje rybne, na przykład śledziowy), lub roślinnego. Oleje roślinne są szczególnie korzystne do zastosowania według niniejszego wynalazku, na przykład, jednak bez ograniczenia, oleje orzechowe, takie, jak olejek migdałowy i olejek z orzechów włoskich, olej rycynowy, kokosowy, kukurydziany, bawełniany, jojoba, lniany, olej z pestek winogron, olej rzepakowy, musztardowy, oliwa z oliwek, olej palmowy i olej z pestek palmowych, olej arachidowy, szafranowy, sezamowy, sojowy, słonecznikowy, olej z kapusty morskiej, olej z zarodków pszenicy, masło kakaowe i ich mieszaniny. Zwykłym olejem roślinnym jest olej sojowy. Jeżeli jest to korzystne, oleje roślinne można poddawać obróbce na przykład poprzez uwodornienie. W rozumieniu niniejszego opisu, termin kompozycja z aloesu oznacza dowolny wyciąg, lub poddaną obróbce postać rośliny z rodzaju aloesu z rodziny Liliaceae. Na przykład wyciągi z aloesu i poddane obróbce postacie aloesu do zastosowania można uzyskiwać z gatunków aloesu aloe arbrorescens, aloe barbandensis, lub aloe ferox. Obróbce w ekstrahowaniu może podlegać dowolna część rośliny, na przykład liść, łodyga lub kwiat. Przykładami odpowiednich kompozycji z aloesu są wyciąg z liści aloe arbrorescens (Maruzen Pharmaceuticals, Morristown, NJ, Stany Zjednoczone Ameryki);

PL 203 847 B1 5 wyciąg z liści aloe barbandensis (Florida Food Products Inc. Eustis, FL, Stany Zjednoczone Ameryki); wyciąg z kwiatów aloe barbandensis (Tri-K, Industries, Emerson, NJ, Stany Zjednoczone Ameryki); żel z aloe barbandensis (Active Organics, Dallas, TX, Stany Zjednoczone Ameryki); oraz wyciąg z liści aloe ferox (Maruzen Pharmaceuticals, Morristown, NJ, Stany Zjednoczone Ameryki). Korzystną kompozycją aloesu do zastosowania w niniejszym wynalazku jest żel z aloe barbandensis, który jest świeżym, śluzowatym żelem, wytwarzanym z tkanki parenchymy w centrum liścia - w dalszym ciągu niniejszego opisu zwany jest żelem z Aloe vera. W rozumieniu niniejszego opisu, termin środek miejscowo znieczulający oznacza dowolny lek zapewniający miejscowe zdrętwienie lub znieczulenie, lub dowolny lek zapewniający regionalną blokadę szlaków nocyceptywnych (aferentnych lub/i eferentnych). Środek miejscowo znieczulający może być dowolnym środkiem miejscowo znieczulającym znanym, lub takim, który dopiero zostanie opracowany. Przykładami środków miejscowo znieczulających korzystnych do zastosowania według niniejszego wynalazku stanowią: ambukaina, amolanon, amylokaina, benoksynat, benzokaina, betoksykaina, bifenamina, bupiwakaina, butakaina, butamben, butanilikaina, butetamina, butoksykaina, kartikaina, chloroprokaina, kokaetylen, kokaina, cyklometykaina, dibukaina, dimetysochina, dimetokaina, diperodon, dyklonina, ekogonidyna, ekogonina, euprocyna, fenalokomina, formokaina, heksylokaina, hydroksyterakaina, izobutylo-p-aminobenzoesan, leucynokaina, lewoksadrol, lidokaina, mepiwakaina, meprylokaina, metabutoksykaina, chlorek metylowy, mirtekaina, naepaina, oktakaina, ortokaina, oksetazaina, parentoksykaina, fenakaina, fenol, piperokaina, pirydokaina, polidokanol, pramoksyna, prilokaina, prokaina, propanokaina, proparakaina, propipokaina, propoksykaina, pseudokokaina, pirokaina, ropiwakaina, alkohol salicylowy, tetrakaina, tolikaina, trimekaina, zolamina, ich farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ich mieszanina. Korzystne są środki miejscowo znieczulające typu amidu lub estru. Środki miejscowo znieczulające typu amidu cechują się obecnością amidowej grupy funkcyjnej, natomiast środki miejscowo znieczulające typu estru zawierają estrową grupę funkcyjną. Do korzystnych środków miejscowo znieczulających należą: lidokaina, bupiwakaina, prilokaina, mepiwakaina, etydokaina, ropiwakaina, dibukaina i ich mieszaniny. Do korzystnych środków miejscowo znieczulających typu estru należą: tetrakaina, prokaina, benzokaina, chloroprokaina, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub mieszaniny. Najkorzystniejszym środkiem miejscowo znieczulającym jest lidokaina. Termin środek miejscowo znieczulający obejmuje również leki, których tradycyjnie nie wiąże się z właściwościami miejscowo znieczulającymi, ale które wykazują właściwości miejscowo znieczulające, na przykład nienarkotyczne środki przeciwbólowe, takie, jak kwas acetylosalicylowy, ketoprofen, piroksykam, diklofenak, indometacyna, ketorolak, Vioxx i Celebrex, narkotyczne i opioidowe środki przeciwbólowe, takie jak alfentanyl, alliloprodyna, alfaprodyna, anilerydyna, benzylomorfina, benzytramid, bupenorfina, butorfanol, klonitazen, kodeina, dezomorfina, dekstromoramid, dezocyna, diamorfid, dihydrokodeina, octan dihydrokodeinoenolu, dihydromorfina, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetylotiambuten, maślan dioksafetylowy, dipipanon, eptazocyna, etoheptazyna, etylometylotiambuten, etonitazen, fentanyl, hydrokodon, hydromorfon, hydroksypetydyna, izometadon, ketobemidon, leworfanol, lofentanyl, meperydyna, meptazynol, metazokaina, metadon, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceina, nikomorfina, norleworfanol, normetadon, normorfina, norpipanon, opium, oksykodon, oksymorfina, papaweretum, pentazocyna, fenadokson, fenazocyna, fenoperydyna, piminodyna, pirtamid, proheptazyna, promedol, propiram, propoksyfen, remifentanyl, sufentanyl, tilidyna i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub mieszaniny (na przykład patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 589 480: na przykład morfina lub siarczan morfiny), i inne. Ponadto, w celu poprawy skuteczności miejscowo skutecznej terapii, środki miejscowo znieczulające o różnych właściwościach farmakodynamicznych i farmakokinetycznych można łączyć w farmaceutycznie dopuszczalnym preparacie do podawania miejscowego. Korzystne połączenie środków miejscowo znieczulających stanowi lidokaina i prilokaina, natomiast inne korzystne połączenie stanowi lidokaina i tetrakaina. Zwrot farmaceutycznie dopuszczalna sól (sole) w rozumieniu niniejszego opisu, jeżeli nie wskazano inaczej, oznacza sole zachowujące skuteczność biologiczną i właściwości obojętnego środka miejscowo znieczulającego, które nie są z innych przyczyn niedopuszczalne do zastosowania w środkach farmaceutycznych. Do farmaceutycznie dopuszczanych soli należą sole grup kwasowych lub zasadowych, przy czym grupy te mogą być obecne w środku miejscowo znieczulającym. Środki miejscowo znieczulające, które są zasadowe, zdolne są do tworzenia wielu soli z rozmaitymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasowymi solami addycyjnymi

6 PL 203 847 B1 zasadowych środków miejscowo znieczulających są sole tworzące nietoksyczne kwasowe sole addycyjne, to znaczy sole zawierające farmaceutycznie dopuszczalne aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, dwusiarczan, fosforan, wodorofosforan, izonikotynian, octan, mleczan, salicylan, cytrynian, winian, pantotenian, dwuwinian, askorbinian, bursztynian, maleinian, gentyzynian, fumaran, glukonian, glukuronian, sacharan, mrówczan, benzoesan, glutaminian, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian, i pamoesan (na przykład 1,1'- -metyleno-bis-(2-hydroksy-3-naftoesanowe). Środki miejscowo znieczulające, zawierające cząstkę aminową, mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole z rozmaitymi aminokwasami oprócz kwasów wymienionych wyżej. Odpowiednie sole zasadowe tworzą się z zasad tworzących sole nietoksyczne. Przykładami są sole glinu, wapnia, litu, magnezu, potasu, sodu, cynku i sole dietanoloaminowe. Przegląd farmaceutycznie dopuszczalnych soli można znaleźć w Berge i wsp., J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977). Według niniejszego wynalazku, można stosować dowolne połączenie kompozycji aloesu i trójglicerydu, na przykład mieszaninę oleju sojowego i żelu z Aloe vera. Połączenie środka zwiększającego penetrację śródskórną i środka miejscowo znieczulającego można podawać w postaci preparatu miejscowego lub w postaci plastra zawierającego preparat o działaniu miejscowym. Korzystnie, preparaty miejscowe i systemy plastrów zapewniają kontrolowane uwalnianie się środka miejscowo znieczulającego do skóry właściwej. Preparat do podawania miejscowego zawiera układ nośnikowy. Do farmaceutycznie skutecznych nośników należą, jednak bez ograniczenia, rozpuszczalniki (na przykład alkohole, polialkohole, woda), kremy, płyny, maści, oleje, plastry, liposomy, proszki, emulsje, mikroemulsje i roztwory buforowane (na przykład hipotoniczna lub zbuforowana sól fizjologiczna), oraz wszelkie inne nośniki znane ze stanu techniki do miejscowego podawania środków farmaceutycznych. Pełniejszy wykaz znanych ze stanu techniki nośników można znaleźć w publikacjach podanych w piśmiennictwie, które są standardem, na przykład Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 16., 1980, i wyd. 17, 1985, opublikowanych przez Mack Publishing Company, Eston, PA, Stany Zjednoczone Ameryki. Preparaty do miejscowego stosowania mogą zawierać zaróbki. Korzystna jest dowolna farmaceutycznie dopuszczalna zaróbka. Przykładami zaróbek, które można stosować w preparatach do podawania miejscowego, stanowią, jednak bez ograniczenia, środki konserwujące, przeciwutleniające, zwilżające, emulgujące, buforujące, zwiększające rozpuszczalność, inne środki zwiększające penetrację, środki ochronne wobec skóry, środki powierzchniowo czynne i propelenty, konwencjonalne układowe leki łagodzące ból i środki przeciwbólowe oraz środki farmaceutyczne. Do korzystnych środków konserwujących należą, jednak bez ograniczenia, alkohole, aminy czwartorzędowe, kwasy organiczne, parabeny i fenole. Do korzystnych środków przeciwutleniających należą, jednak bez ograniczenia, kwas askorbinowy i jego estry, dwusiarczyn sodowy, butylowany hydroksytoluen, butylowany hydroksyanizol, tokoferole, środki chelatujące, takie, jak EDTA i kwas cytrynowy. Do korzystnych środków zwilżających należą, jednak bez ograniczenia, gliceryna, sorbit, glikole polietylenowe, mocznik i glikol propylenowy. Do korzystnych środków buforujących należą, jednak bez ograniczenia, bufory z kwasu cytrynowego, solnego i mlekowego. Do korzystnych środków zwiększających rozpuszczalność należą, jednak bez ograniczenia, czwartorzędowe chlorki amoniowe, cyklodekstryny, benzoesan benzynowy, lecytyna i polisorbaty. Do środków zwiększających penetrację należą, jednak bez ograniczenia, alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, glikol oktolifenylopolietylenowy, kwas oleinowy, glikol polietylenowy 400, glikol propylenowy, N-decylometylosulfotlenek, estry kwasów tłuszczowych (na przykład mirystynian izopropylowy, laurynian metylowy, monooleinian glicerolu i monooleinian glikolu propylenowego), oraz n-metylopirolidon. Do korzystnych środków ochronnych wobec skóry, które można stosować w preparatach do miejscowego stosowania należą, jednak bez ograniczenia, olej z witaminy E, alantoina, dimetikon, gliceryna, wazelina i tlenek cynku. Do preparatów do miejscowego stosowania mogą należeć środki lecznicze, lub farmaceutycznie dopuszczalne sole, na przykład, jednak bez ograniczenia, środki przeciwgrzybicze, takie, jak cyklopiroks, chloroksylenol, triacetyna, zulkonazol, nystatyna, kwas undecylenowy, tolnaftat, mykonazol, klotrimazol, oksykonazol, gryzeofulwina, ekonazol, ketokonazol i amfoterycyna B; antybiotyki, takie jak mupirocyna, erytromycyna, klindamycyna, gentamycyna, polimiksyna, bacytracyna i sulfadiazyna sre-

PL 203 847 B1 7 bra; środki odkażające, takie jak jodyna, powidynojodyna, chlorek benzalkonium, kwas benzoesowy, chlorheksydyna, nifurazon, nadtlenek benzoilowy, nadtlenek wodoru, heksachlorofen, fenol, rezolcynol i chlprek cetylopirydyniowy; oraz środki przeciwzapalne, takie, jak hydrokortyzon, prednizon, triamcylolon, betametazon, deksametazon. Do preparatu do miejscowego stosowania można dodawać środki przedłużające działanie miejscowo znieczulające takie, jak glukokortykosteroid (patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 922 340) lub środek zwężający, taki, jak katecholamina. Preparat do podawania miejscowego można nakładać na skórę osobnika poprzez zbiornik dostosowany do rozpryskiwania. Po nałożeniu preparatu na naskórek, okolicę leczoną można pokryć opatrunkiem. Termin opatrunek w rozumieniu niniejszego opisu, oznacza powłokę przeznaczoną do zabezpieczenia nałożonego miejscowo preparatu leku. Opatrunek obejmuje pokrycie na przykład bandażem, który może być porowaty lub nieporowaty, rozmaite pokrycia obojętne, na przykład warstwę plastiku, lub inną warstwę nieabsorbującą. Termin opatrunek obejmuje również tkane i nietkane powłoki, szczególnie powłoki elastomeryczne umożliwiające przenikanie ciepła i pary wodnej. Opatrunki te umożliwiają schłodzenie leczonej okolicy, co zapewnia większy komfort. W korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku, preparat miejscowy zawierający środek miejscowo znieczulający i środek zwiększający przenikanie śródskórne, zawarty jest w plastrze, który nakłada się obok leczonej okolicy skóry. W rozumieniu niniejszego opisu, plaster zawiera co najmniej środek do miejscowego stosowania i warstwę pokrywającą, tak, że plaster można umieścić nad okolicą skóry, która ma być leczona. Korzystnie, plaster ma taki kształt, aby zwiększyć do maksimum transport leku przez warstwę rogową do skóry właściwej i zmniejszyć do minimum wchłanianie do krwiobiegu, zmniejszyć czas wchłaniania, sprzyjać jednolitemu wchłanianiu i zmniejszać ścieranie mechaniczne. Korzystnie, składniki plastra mają podobne właściwości lekko elastyczne jak skóra i podążają za skórą w czasie ruchów, tak, aby unikać niepotrzebnych naprężeń i odwarstwienia. Plaster zawierający preparat do miejscowego stosowania jest korzystny w stosunku do konwencjonalnych metod podawania. Jedną z tych korzyści jest to, że dawka kontrolowana jest przez pole powierzchni plastra. Innymi korzyściami ze stosowania plastra są: stała prędkość podawania, dłuższy czas działania (zdolność do przywierania do skóry przez 1, 3, 7 dni lub dłużej), lepsze stosowanie się chorych do wskazać lekarza, nieinwazyjny sposób podawania i odwracalność działania (tzn. plaster można po prostu odkleić). Plaster według wynalazku powinien zawierać co najmniej (1) warstwę podłoża i (2) nośnik, w którym zawarty jest środek miejscowo znieczulający. Korzystne są następujące plastry: (1) plaster typu macierzowego, (2) plaster typu zbiornikowego, (3) plaster samoprzylepny, wielowarstwowy, (4) plaster samoprzylepny jednowarstwowy (Ghosh, T.K; Pfister, W.R.; Yum, S.I. Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press Inc, str. 249-297). Plastry te są znane ze stanu techniki i ogólnie dostępne w handlu. Szczególnie korzystne według niniejszego wynalazku są plastry typu macierzowego i plastry samoprzylepne zawierające lek. Korzystniejsze są plastry zawierające lek, typu jednowarstwowego. Plaster typu macierzowego zawiera środek miejscowo znieczulający zawierający macierz, klejącą powłokę warstwową, i, korzystnie, warstwę pokrywającą, którą odkleja się przy przytwierdzaniu plastra. Niekiedy konieczne może być dołączenie warstwy nieprzenikalnej, dla zmniejszenia do minimum przenikania leku do warstwy podłoża (na przykład patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 336 243). Macierz zawierającą środek znieczulający utrzymuje się na skórze dzięki podłożu klejącemu. Do korzystnych substancji macierzowych zawierających środek znieczulający należą polimery lipofilowe, takie, jak chlorek poliwinylowy, polidimetylosiloksan, i polimery hydrofilowe takie, jak poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy, hydrożele żelatynowe, lub mieszaniny poliwinylopirolidon/tlenek polietylenu. Plaster typu zbiornikowego cechuje się obecnością warstwy podłoża, pokrytego środkiem klejącym i komory zbiornika, zawierającego lek, korzystnie w postaci roztworu lub zawiesiny oddzielonego od skóry przez błonę półprzepuszczalną (patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 615 699). Warstwa podłoża pokrytego środkiem klejącym rozpościera się u boku granic zbiornika, zapewniając koncentryczne zamknięcie w skórze i utrzymuje zbiornik przy skórze. Plaster samoprzylepny jednowarstwowy cechuje się obecnością preparatu leku stykającej się ze skórą warstwie klejącej, obecnością warstwy podłoża, i, korzystnie, warstwy usuwanej przy przy-

8 PL 203 847 B1 twierdzaniu plastra. Środek klejący ma podwójną funkcję: uwalnia środek miejscowo znieczulający i przytwierdza macierz ze środkiem znieczulającym do skóry. System z lekiem zawartym w środku klejącym nie wymaga dodatkowej warstwy klejącej, dzięki czemu uzyskuje się minimalizację właściwości plastra. Plastry z zawartością leku w środku klejącym są cienkie i wygodne (patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 751 087). Wielowarstwowy plaster z zawartością leku w środku przylepnym zawiera również dodatkową, półprzepuszczalną błonę między dwiema oddzielnymi warstwami zawierającymi lek i klejącymi, lub wiele warstw zawierających lek i środek klejący pod pojedynczą warstwą przykrycia (Peterson, T.A. i Dreyer, S.J. Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 21: 477-478). Błony półprzepuszczalne, korzystne przy plastrach typu zbiornikowego lub wielowarstwowego, zawierają cienką nieporowatą warstwę winylooctanoetylenowego, lub cienkie mikroporowate warstwy polietylenu, stosowanego w plastrach zbiornikowych wielowarstwowych w stanie stałym. Środki klejące do zastosowania w plastrach typu lek w środku klejącym, są znane ze stanu techniki i specjalista jest w stanie łatwo dokonać ich doboru. Najczęściej stosowanymi trzema typami są poliizobutyleny, silikony i środki akrylowe. Środki klejące działają w szerokim zakresie warunków, to znaczy w wysokiej i niskiej wilgotności, przy kąpieli, poceniu się itd. Korzystny środek klejący stanowi kompozycję opartą na gumie naturalnej lub syntetycznej; poliakrylan taki, jak polibutyloakrylan, polimetyloakrylan, akrylan poli-2-etyloheksylowy, poliwinylooctan, polidimetylosiloksan, lub hydrożele (na przykład poliwinylopirolidon o dużej masie cząsteczkowej, i oligomeryczny tlenek polietylenu). Najkorzystniejszym środkiem klejącym jest wrażliwy na nacisk akrylowy środek klejący, na przykład środki klejące Durotak (na przykład Durotak 2052, National Starch and Chemicals). Środek klejący może zawierać środek zagęszczający, na przykład krzemionkowy (na przykład Aerosil, Degussa, Ridgefield Park, NJ, Stany Zjednoczone Ameryki), lub środek sieciujący, taki, jak acetylooctan glinowy. Do korzystnych warstw stosowanych przy przytwierdzaniu plastra należą, jednak bez ograniczenia, warstwy matowych lub przezroczystych poliestrów, cienka powłoka wrażliwego na nacisk środka usuwanego przy przytwierdzaniu plastra (na przykład silikon, fluorosilikon, i polimery perfluorowęglowe). Warstwa podłoża może być nieprzepuszczalna lub przepuszczalna, i wytworzona jest z pochodnej polimerów syntetycznych, takich, jak poliester olejów poliolefinowych, polietylen, chlorek poliwinylidowy i poliuretan, lub z substancji naturalnych, takich, jak bawełna, wełna itd. Nieprzepuszczalne warstwy podłoża takie, jak poliester syntetyczny, powodują nawilżenie zewnętrznej warstwy rogowej, natomiast podłoża przepuszczalne umożliwiają oddychanie tej okolicy (tzn. sprzyjają przechodzeniu pary wodnej z powierzchni skóry). Korzystniej, warstwę podłoża stanowi nieprzepuszczalna folia poliolefinowa (Alevo, Dreieich, Niemcy). Folia poliolefinowa ma grubość, korzystnie, od 0,6 do 1 mm. Szczególnie korzystny plaster zawiera folię poliolefinową i wrażliwy na nacisk akrylowy środek klejący zawierający środki czynne i dowolne zaróbki. Dodatkowo, w celu uczynienia terapii bezpieczniejszą, bardziej dostosowaną do konkretnego zastosowania i bardziej praktyczną, plaster według wynalazku, może mieć kształt geometryczny odpowiadający specyficznym warunkom miejsca nakładania, tak więc plaster może mieć kształt płaski lub trójwymiarowy, okrągły, owalny, kwadratowy, może mieć wklęsłe lub wypukłe krawędzie, lub też plaster lub bandaż może być również przez użytkownika dzielony na odcinki o odpowiednich kształtach, przy użyciu środków dodatkowych, lub bez nich. Dobór odpowiedniego dawkowania dla danego miejsca nałożenia ma duże znaczenie. Prędkość śródskórnego podawania środka miejscowo znieczulającego z miejscowego preparatu lub plastra zależy od przepuszczalności skóry; wykazano, że przepuszczalność skóry jest różna w zależności od miejsca anatomicznego, co związane jest z grubością warstwy rogowej. Na przykład, przepuszczalność ogólnie rośnie w porządku od podeszwy, przez kostkę boczną, powierzchnię dłoniową ręki, powierzchnię brzuszną przedramienia, powierzchnię grzbietową przedramienia, grzbiet, klatkę piersiową, udo, brzuch, skórę owłosioną głowy, pachę, czoło i mosznę (Wester, R.C. i Maibach, H.I. (1989) Regional Variation in Percutaneous Absorption: w: Percutaneous Absorption, Mechanism, Methodology, Drug Delivery, wyd. II, pod red. R.L. Bronaugh i H.I. Maibach, Mercel Dekker, Inc. Nowy Jork, Stany Zjednoczone Ameryki, str. 111-119). Oczywiście, dawkowanie i częstość podawania leku będzie ustalana przez lekarza. Ilość środka miejscowo znieczulającego w preparacie do podawania miejscowego, będzie ogólnie wynosić od 1% do 25% całości masy preparatu, korzystnie od 2% do 20%, korzystniej od 3% do 6% całości masy preparatu.

PL 203 847 B1 9 W zastosowaniu połączenia środków miejscowo znieczulających korzystnym połączeniem jest eutektyczne mieszanie lidokainy i prilokainy. W takiej mieszaninie lidokaina obecna jest w ilości od 0,5% do 12%, korzystnie od 1% do 7%, i korzystniej od 2,5% do 5%, natomiast prilokaina może być obecna w ilości od 0,5% do 12%, korzystnie od 1% do 7%, i korzystniej, od 2,5% do 5%. Korzystnie, mieszanina stanowi emulsję typu olej w wodzie. Innym korzystnym połączeniem środków miejscowo znieczulających jest mieszanina lidokainy i tetrakainy. W takiej mieszaninie lidokaina może być obecna w ilości od 0,5% do 12%, korzystnie od 1% do 7%, i korzystniej od 2,5% do 5%, natomiast tetrakaina może być obecna w ilości od 0,5% do 12%, korzystnie od 1% do 7%, i korzystniej, od 2,5% do 5%. Korzystnie, mieszanina stanowi emulsję typu olej w wodzie. Środek zwiększający penetrację śródskórną w preparacie miejscowym będzie obecny ogólnie w ilości od 1% do 90% całości masy preparatu, korzystnie od 2% do 50%, korzystniej od 3% do 10% całości masy preparatu. Środek zwiększający penetrację śródskórną, obecny w preparacie miejscowym może zawierać mieszaninę trójglicerydu (na przykład oleju sojowego) i kompozycję aloesu (na przykład żelu z Aloe vera). Przy stosowaniu takiej mieszaniny, trójgliceryd może być obecny w ilości od 0,5% do 45% całości masy preparatu, korzystnie od 1% do 25%, korzystniej od 1,5% do 5% całości masy preparatu, a kompozycja aloesu może być obecna w ilości od 0,5% do 45% całości masy preparatu, korzystnie od 1% do 25%, korzystniej od 1,5% do 5% całości masy preparatu. Przy stosowaniu żeli, kremów lub maści typowo nakłada się je 1-4 razy dziennie. Ogólnie, na naskórek nakłada się od 0,5 g/cm 2 do 5 g/cm 2, korzystnie od 1 g/cm 2 do 2 g/cm 2 preparatu do miejscowego stosowania. Korzystnie preparat nakłada się na okolice skóry w ilości od 1 g/cm 2 do 2 g/cm 2, korzystnie po nałożeniu okolicę leczoną pokrywa się opatrunkiem. Przy stosowaniu do uzyskania działania miejscowo znieczulającego plastra, konieczną ilość środka miejscowo znieczulającego determinuje aktywne pole powierzchni zawierającej lek części plastra, która pozostaje w bezpośrednim kontakcie ze skórą. Korzystne jest wytwarzanie plastrów o różnej sile działania w zależności od leczonej choroby. Ogólnie lekarz może rozpocząć podawanie środka od plastra w małym lub średnim stężeniu leku, i następnie, w zależności od skuteczności, zmniejszać lub zwiększać dawkowanie poprzez stosowanie plastra o większym lub mniejszym stężeniu środka znieczulającego, lub plastra o większym lub mniejszym polu powierzchni, lub, w niektórych przypadkach, stosowanie kilku plastrów. Korzystnie środek miejscowo znieczulający w plastrze będzie stanowił od 0,5% do 40% wagowo całości masy plastra, korzystnie od 10% do 30%, korzystniej od 15% do 25% i najkorzystniej od 18% do 22% wagowo całości masy plastra. Przy stosowaniu w plastrze połączenia środków miejscowo znieczulających korzystnym połączeniem jest eutektyczna mieszanina lidokainy i prilokainy. W takiej mieszaninie lidokaina może być obecna w ilości od 0,25% do 20%, korzystnie od 1% do 15%, i korzystniej od 2% do 10%, natomiast prilokaina może być obecna w ilości od 0,25% do 20%, korzystnie od 1% do 15%, i korzystniej, od 2% do 10%. Innym korzystnym połączeniem środków miejscowo znieczulających do stosowania w plastrze jest mieszanina lidokainy i tetrakainy. W takiej mieszaninie lidokaina może być obecna w ilości od 0,25% do 20%, korzystnie od 1% do 15%, i korzystniej od 2% do 10%, natomiast tetrakaina może być obecna w ilości od 0,25% do 20%, korzystnie od 1% do 15%, i korzystniej, od 2% do 10%. Ogólnie środek zwiększający penetrację śródskórną będzie stanowił od 0,5% do 40% wagowo masy plastra, korzystnie od 2% do 20%, korzystniej od 3% do 6% wagowo całości masy plastra. Środek zwiększający przenikanie śródskórne obecny w plastrze według wynalazku może zawierać mieszaninę trójglicerydu (na przykład oleju sojowego) i kompozycji aloesu (na przykład żelu z Aloe vera). Kiedy stosuje się taką mieszaninę, trójgliceryd może być obecny w ilości od 0,25% do 25% całości masy plastra, korzystnie od 0,5% do 12%, korzystniej od 1% do 5% całości masy plastra, a kompozycja aloesu może być obecna w ilości od 0,25% do 25% całości masy plastra, korzystnie od 0,5% do 12%, korzystniej od 1% do 5% całości masy plastra. Połączenie środka zwiększającego penetrację śródskórną i środka miejscowo znieczulającego można stosować do leczenia chorób, które konwencjonalnie leczy się poprzez podawanie środków miejscowo znieczulających. Na przykład, wynalazek jest użyteczny do leczenia niewielkich otarć i przecięć skóry, ukąszeń owadów, bólu głowy, bólu krzyża, jakiegokolwiek bólu, lub choroby spowodowanej pobudzeniem podskórnych receptorów nerwów czuciowych (tzn. nocyceptorów), lub choroby,

10 PL 203 847 B1 którą można leczyć regionalnym zablokowaniem szlaków nocyceptywnych (aferentnych i/lub eferentnych). Wynalazek można również wykorzystać do miejscowego znieczulania skóry przed niewielkimi zabiegami chirurgicznymi, takimi jak wstrzyknięcie. Można nakładać świeże plastry wiele razy dziennie, w zależności od leczonej choroby i zaleceń lekarza. Ogólnie świeży plaster nakłada się co około 18-48 godzin. Korzystniej, plaster nakłada się codziennie. P r z y k ł a d 1 Porównanie żelu z Aloe vera z glikolem propylenowym jako środkiem zwiększającym penetrację Badanie przeprowadzono z zastosowaniem plastra macierzowego o powierzchni 10 cm 2 złożonego z piany poliolefinowej o grubości 1 mm (część nieprzepuszczalna), pokrytej macierzą akrylanową zawierającą mieszaninę lidokainy i środka zwiększającego penetrację w polimerze akrylanowym. Macierz wytworzono poprzez mieszanie lidokainy (20% wagowo), polimeru akrylanowego (Durotak 387-2052, 75% wagowo), środka zwiększającego penetrację, acetylooctanu glinowego (Al(ACAC) 3, 0,4% wagowo; środek sieciujący) i etanolu, do uzyskania jednolitej mieszaniny. Należy zauważyć, że zastosowanie większej masy glikolu propylenowego niż żelu z Aloe vera zapewnia większą prędkość odparowywania glikolu propylenowego. Następnie tą jednolitą mieszaniną powlekano folię poliolefinową ręcznym aparatem do powlekania do uzyskania średniej grubości około 270 μm. Powlekaną folię suszono przez około 1 godzinę w temperaturze około 50 C, celem odparowania etanolu, uzyskując plaster. Średnia masa plastra wynosiła około 50 g/m 2 na sucho. Ilość lidokainy i środka zwiększającego penetrację w poszczególnych plastrach podano w poniższej tabeli 1 w postaci odsetka całości masy plastra. Plaster macierzowy nakładano na przedramiona ośmiu ochotników. Ochotnicy podejmowali następnie swoje zwykłe czynności, w tym kąpiel; przez cały czas trwania tego badania wszystkie plastry odpowiednio przywierały do skóry. Po 24 godzinach plastry usunięto. Wszystkich ośmiu ochotników zgłaszało utrzymywanie się działania miejscowo znieczulającego przez czas do 5 godzin po usunięciu plastra. Bezpośrednio po usunięciu plastrów każdy z nich ekstrahowano rozpuszczalnikiem organicznym, aby ekstrahować pozostałą lidokainę i ważono lidokainę pozostałą w każdym plastrze za pomocą analizy HPLC. Średnią prędkość penetracji śródskórnej lidokainy do przedramienia ochotnika obliczano w miligramach dziennie jako różnicę początkowej masy lidokainy i masy lidokainy pozostałej w plastrze po badaniu, wyznaczonej metodą HPLC, i uśredniano dla grupy ośmiu ochotników. Lp. T a b e l a I Ilość lidokainy i środka zwiększającego penetrację we wszystkich plastrach i dane na temat penetracji. % masy lidokainy Środek zwiększający penetrację Stężenie środka zwiększającego penetrację Średnia prędkość przenikania śródskórnego (mg dziennie) 1 20% Żel z Aloe vera 10% 26 2 24% Żel z Aloe vera 7,5% 28 3 20% Glikol propylenowy 20% 18 Dane na temat prędkości penetracji w powyższej tabeli 1 wskazują, że żel z Aloe vera wykazuje wyższość nad glikolem propylenowym jako środkiem zwiększającym penetrację. P r z y k ł a d 2 Porównanie oleju sojowego z glikolem propylenowym jako środkiem zwiększającym penetrację. Wytworzono plaster macierzowy o powierzchni 10 cm 2, złożony z piany poliolefinowej o grubości 1 mm powleczonej macierzą zawierającą mieszaninę lidokainy i środka zwiększającego penetrację w polimerze akrylanowym, sposobem opisanym w przykładzie 1. Do preparatu 1 dodano środek zagęszczający (3% wagowo Aerosilu). Ilość lidokainy i środka zwiększającego penetrację w poszczególnych plastrach podanych w poniższej tabeli 2, w postaci odsetka całości masy plastra. Plaster umieszczano na fragmencie bezwłosej skóry myszy o powierzchni większej niż powierzchnia plastra, a dolną powierzchnię skóry myszy stykano z fizjologicznym roztworem buforu fosforanowego przez 24 godziny. Masa lidokainy w roztworze buforowym oznaczano metodą ilościowej analizy HPLC opisaną powyżej. Następnie obliczano prędkość śródskórnego wchłaniania na powierzchnię jednostkową jako iloraz masy lidokainy w roztworze buforowym i pola powierzchni plastra. Dla każdego preparatu dokonywano trzech pomiarów i wartość uśredniano.

PL 203 847 B1 11 Lp. T a b e l a II Ilość lidokainy i środka zwiększającego penetrację w poszczególnych plastrach i dane na temat penetracji % masy lidokainy środek zwiększający penetrację Stężenie środka zwiększającego penetrację Średnia prędkość przenikania śródskórnego (μm/cm 2 /24 godziny) 1 20% glikol propylenowy 20 nie wykryto za wysokie 2 20% olej sojowy 5 1000 dobre Właściwości klejące Powyższe dane na temat prędkości penetracji w tabeli drugiej wskazują, że olej sojowy wykazuje wyższość nad glikolem propylenowym jako środkiem zwiększającym penetrację śródskórną. Zastrzeżenia patentowe 1. Plaster zawierający podłoże i akrylowy środek klejący podatny na ucisk, który zawiera terapeutyczną ilość lidokainy lub jej soli dopuszczonej do stosowania w farmacji oraz zwiększającą penetrację ilość oleju sojowego, znamienny tym, że jako podłoże zawiera poliolefinę, poliester, chlorek poliwinylidynu, poliuretan, bawełnę lub wełnę, jako akrylowy środek klejący zawiera poliakrylan i dodatkowo zawiera kompozycję aloesu. 2. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera kompozycję aloesu stanowiącą żel z Aloe vera. 3. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że podłoże zawiera folię poliolefinową. 4. Plaster według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera folię poliolefinową o grubości od 0,6 mm do 1 mm. 5. Plaster według zastrz. 1, znamienny tym, że jako poliakrylan zawiera polibutyloakrylan, polimetyloakrylan lub poli-2-etyloheksyloakrylan.

12 PL 203 847 B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,00 zł.