RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2271618 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 09.04.2009 09731468.6 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 21.05.2014 Europejski Biuletyn Patentowy 2014/21 EP 2271618 B1 (13) (51) T3 Int.Cl. C07D 209/44 (2006.01) A61K 31/4035 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) (54) Tytuł wynalazku: Farmaceutyczne związki (30) Pierwszeństwo: 11.04.2008 GB 0806527 11.04.2008 US 44256 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 12.01.2011 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2011/02 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 30.09.2014 Wiadomości Urzędu Patentowego 2014/09 (73) Uprawniony z patentu: Astex Therapeutics Limited, Cambridge, GB PL/EP 2271618 T3 (72) Twórca(y) wynalazku: MARTYN FREDERICKSON, Cambridge, GB (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Tadeusz Rejman KANCELARIA PATENTOWA REJMAN S.C. ul. Hubska 96/100 lok. 143 50-502 Wrocław Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
Opis Dziedzina techniki [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy proleków związków, które hamują lub modulują aktywność białka szoku cieplnego 90 (Hsp90), zastosowania proleków w leczeniu lub profilaktyce stanów chorobowych lub schorzeń pośredniczonych przez Hsp90, i nowych proleków, które rozkładają się in vivo dając związki mające aktywność hamującą lub modulującą Hsp90. Dostarczane są także farmaceutyczne kompozycje zawierające proleki. Tło Wynalazku [0002] Wszystkie komórki w odpowiedzi na stress komórkowy, w tym ciepło, toksyny, promieniowanie, zakażenie, zapalenie i utleniacze, wytwarzają wspólny zestaw białek szoku cieplnego (Hsp) (Macario & de Macario 2000). Większość białek szoku cieplnego działa jak molekularne białka opiekuńcze. Białka opiekuńcze wiążą i stabilizują białka na pośrednich etapach fałdowania i umożliwiają białkom fałdowanie do ich funkcjonalnych stanów. Hsp90 jest najbardziej cytozolowym białkiem Hsp w normalnych warunkach. Istnieją dwie ludzkie izoformy Hsp90, główna indukowalna forma Hsp90α i podrzędna konstytutywnie ekspresjonowana forma Hsp90β i dwa blisko powiązane białka opiekuńcze, które są ograniczone w swoim wewnątrzkomórkowym położeniu (Endoplazmatyczne retikulum GP96/GRP94; mitochondrialne TRAP1). Stosowany tutaj termin HSP90 obejmuje wszystkie te analogi jeśli nie określono. Hsp90 wiąże białka na późnym etapie fałdowania i różni się od innych Hsp tym, że większość jego białkowych składników bierze udział w transdukcji sygnałów. Hsp90 ma odrębne miejsce wiązania ATP, w tym fałdę Bergerata charakterystyczną dla bakteryjnej gyrazy, topoizomeraz i kinaz histydynowych. Wykazano, że ATP związane w N-końcowej kieszeni Hsp90 jest hydrolizowane. Ta aktywność ATPazy skutkuje konformacyjną zmianą w Hsp90, która jest potrzebna, aby umożliwić zmiany konformacyjne w substracie białka opiekuńczego. [0003] Domena dimeryzacyji i drugie miejsce wiązania ATP, które mogą regulować aktywność ATPazy znajdują się obok c-końca Hsp90. Dimeryzacja 1
HSP90 wydaje się mieć krytyczne znaczenie dla hydrolizy ATP. Aktywacja Hsp90 jest ponadto regulowana przez interakcje z różnymi innymi białkami opiekuńczymi i może być wyizolowana wespół z innymi białkami opiekuńczymi w tym Hsp70, Hip, Hop, p23, i p50cdc37. Wykazano także, że wiele innych białek współopiekuńczych wiąże HSP90. Pojawił się uproszczony model, w którym wiązanie ATP do amino-końcowej kieszeni zmienia konformację Hsp90 umożliwiając połączenie z kompleksem multichaperonowym. Najpierw substrat białka opiekuńczego jest wiązany do kompleksu Hsp70/Hsp40. Ten kompleks następnie asocjuje z Hsp90 przez Hop. Gdy ADP jest zastąpione przez ATP, konformacja Hsp90 jest zmieniona, Hop i Hsp70 są uwalniane i inny zestaw białek współopiekuńczych jest włączanych, w tym p50cdc37 i p23. Hydroliza ATP skutkuje uwalnianiem tych białek współopiekuńczych i substratu białka opiekuńczego z dojrzałego kompleksu. Antybiotyki ansamycynowe, herbimycyna, geldanamycyna (GA) i 17-aliloamino-17- desmetoksygeldanamycyna (17-AAG) są inhibitorami miejsca wiązania ATP, które blokują wiązanie ATP i zapobiegają przekształceniu w dojrzały kompleks (Grenert i in., 1997. J Biol Chem., 272:23834-23850). [0004] Mimo tego że Hsp90 ulega wszechobecnej ekspresji, GA ma większe powinowactwo wiązania do Hsp90 pochodzącego z guza w stosunku do linii normalnych komórek (Kamal i in., Nature 2003; 425: 407-410). GA także wykazuje silniejsze działanie cytotoksyczne w komórkach nowotworowych i jest oddzielana w wyższych stężeniach w nowotworach w mysich modelach heteroprzeszczepów (Brazidec J. Med. Chem. 2004, 47, 3865-3873). Ponadto aktywność ATP-azy Hsp90 jest podwyższona w komórkach nowotworowych i jest wskaźnikiem zwiększonego poziomu stresu w tych komórkach. Także odnotowano, że amplifikacja genu Hsp90 występuje w późniejszych stadiach nowotworu (Jolly and Morimoto JNCI Tom 92, Nr 19, 1564-1572, 2000). [0005] Wzrost niestabilności genetycznej związany z fenotypem raka prowadzi do wzrostu wytwarzania nienatywnych lub zmutowanych białek. Szlak ubikwitynowy także służy do ochrony komórki przed nienatywnymi lub niewłaściwie sfałdowanymi białkami, kierując te białka do proteosomalnej degradacji. Zmutowane białka są z natury nienatywne i dlatego też mogą 2
wykazywać strukturalną niestabilność i zwiększone zapotrzebowanie na system opiekuńczy (Giannini i in., Mol Cell Biol. 2004; 24(13):5667-76) [0006] Istnieją dowody, że Hsp90 znajduje się głównie w aktywowanych kompleksach multichaperonowych w komórkach nowotworowych w przeciwieństwie do utajonych kompleksów w prawidłowych komórkach. Jednym z elementów kompleksu multichaperonowego jest współopiekuńcze białko cdc37. Cdc37 wiąże Hsp90 u podstawy miejsca wiązania ATP i może wpływać na stałą dysocjacji zasady inhibitorów związanych do Hsp90 w aktywowanym stanie (Roe i in., Cell 116, (2004), str. 87-98). Uważa się, że substrat białka opiekuńczego związany do postaci Hsp90-Hsp70 kompleksu opiekuńczego, jest bardziej podatny na ubikwitynację i kierowanie do proteosomu w celu degradacji. Ustalono, że ligazy ubikwityny E3 mają motywy oddziaływujące z białkiem opiekuńczym i wykazano, że jedna z nich (CHIP) promuje ubikwitynację i degradację substratów białka opiekuńczego Hsp90 (Connell i in., 2001. Xu i in., 2002). Substraty białka opiekuńczego Hsp90 [0007] Liczba poznanych substratów białka opiekuńczego Hsp90 obecnie przekracza 100. Ponieważ wiele spośród substratów białka opiekuńczego uczestniczy w sygnałach proliferacji komórkowej i przetrwania, Hsp90 uznano za główny przedmiot zainteresowania jako cel w onkologii. Dwie grupy substratów białek opiekuńczych, kinazy białkowe biorące udział w przekazywaniu sygnałów w komórce i czynniki transkrypcyjne, w szczególności sugerują, że regulacja Hsp90 może być potencjalnie korzystna w terapi przeciwnowotworowej. [0008] Substraty białek opiekuńczych kinazy białkowej Hsp90 zaangażowane w proliferację i przetrwanie komórek obejmują: c-src [0009] Komórkowa Src (c-src) jest receptorową kinazą tyrozynową, potrzebną do mitogenezy inicjowanej przez wiele receptorów czynnika wzrostu, w tym receptory dla receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR), czynnik -1 stymulujący kolonię (CSF-1 R) i podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów (bfgfr). C-Src ulega 3
nadekspresji i jest aktywowane w wielu tych samych ludzkich nowotworach, które nadekspresjonują EGFR i ErbB2. Src jest także wymagana do utrzymania prawidłowej homeostazy kości przez jej regulację funkcji osteoklastów. p185erbb2 [0010] ErbB2 (Her2/neu) jest receptorową kinazą tyrozynową ulegającą nadekspresji w różnych nowotworach złośliwych w tym piersi, jajnika, prostaty i nowotworach żołądka. ErbB2 pierwotnie zidentyfikowano jako onkogen a inhibicja Hsp90 skutkuje poliubikwitynacją i degradacją erbb2. Mitotyczna polo-kinaza [0011] Kinazy typu Polo (Plk) są ważnymi regulatorami progresji cyklu komórkowego podczas fazy M. Plk są zaangażowane w tworzenie mitotycznego wrzeciona i w aktywację kompleksów CDK/cyklina. Plk1 reguluje defosforylację tyrozyny CDK przez fosforylację i aktywację Cdc25C. Aktywacja CDK1 z kolei prowadzi do utworzenia wrzeciona i wejścia w fazę M. Akt (PKB) [0012] Akt jest zaangażowany w szlaki, które regulują wzrost komórki przez pobudzenie proliferacji komórkowej i hamowanie apoptozy. Hamowanie Hsp90 przez ansamycyny skutkuje redukcją czasu półtrwania Akt przez ubikwitynację i proteosomową degradację. Wiązanie cdc37 do Hsp90 jest także wymagane do zmniejszenia ekspresji Akt. Komórki nowotworowe po traktowaniu ansamycyną zatrzymują się w fazie G2/M cyklu komórkowego, w 24 godziny po zabiegu i następuje przejście do apoptozy w ciągu następnych 24-48 godzin. Normalne komórki także zatrzymują się w 24 godziny po traktowaniu ansamycyną, ale nie występuje przejście do apoptozy. c-raf, B-RAF, Mek [0013] Szlak kinaz RAS-RAF-MEK-ERK-MAP pośredniczy odpowiedziom komórkowym na sygnały wzrostu. RAS jest zmutowany do postaci onkogenicznej w około 15% ludzkich nowotworów. Trzy geny RAF są kinazami serynowo-treoninowymi, które są regulowane przez wiązanie RAS. EGFR [0014] Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) uczestniczy we wzroście, różnicowaniu, proliferacji, przetrwaniu, apoptozie i migracji komórek. 4
Nadekspresję EGFR stwierdzoni w wielu różnych nowotworach, a aktywacyjne mutacje jego domeny kinazowej wydają się być patogenne w części przypadków gruczolakoraka płuca. Flt3 [0015] Kinaza tyrozynowa 3 typu FMS (FLT3) jest receptorową kinazą tyrozynową zaangażowaną w proliferację, różnicowanie i apoptozę komórek. Aktywacja Flt3 także prowadzi do aktywacji kaskad 3 kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K) i transdukcji sygnału RAS. c-met [0016] c-met jest receptorową kinazą tyrozynową, która wiąże czynnik wzrostu hepatocytów (HGF) i reguluje zarówno ruchliwość komórek jak i wzrost komórek. c-met ulega nadekspresji w nowotworach w tym raku tarczycy, żołądka, trzustki i jelita grubego. HGF jest także wykrywana w otoczeniu nowotworów w tym przerzutach wątrobowych. To sugeruje, że c-met i HGF odgrywają ważną rolę w inwazji i tworzeniu przerzutów. Cdk1, Cdk2, Cdk4, Cdk6 [0017] Cdk1, Cdk2, Cdk4, i Cdk6 kierują cyklem komórkowym. Aktywność CDK jest regulowana przez ich wiązanie do określonych podjednostek, takich jak cykliny, czynniki hamujące i gromadzenia. Specyficzność substratu i koordynacja aktywności CDK jest podyktowana przez ich oddziaływanie z określonymi cyklinami. Cdk4/cyklina D i Cdk6/cyklina D są aktywne w fazie G1, Cdk2/cyklina E i Cdk2/cyklina A w fazie S i Cdc2/cyklina A i Cdc2/cyklina B w fazie G2/M. [0018] Kinaza zależna od cykliny typu 4 (CDK4) odgrywa kluczową rolę w umożliwianiu komórkom przechodzenia z fazy G1 do fazy S cyklu komórkowego i jest konstytutywnie aktywowana w wielu ludzkich nowotworach. Aktywator CDK4, cyklina D1, ulega nadekspresji a inhibitor CDK4, p16 ulega delecji w różnych ludzkich nowotworach. [0019] Opracowano inhibitory Cdk1/Cdk2, które odwracalnie blokują normalne komórki albo na granicy faz G1/S albo G2/M. Zatrzymanie G2/M jest zazwyczaj gorzej tolerowane przez komórki i w konsekwencji doznają apoptozowej śmierci 5
komórkowej. Od kiedy wiadomo, że Hsp90 ma także wpływ na szlaki przeżycia komórki ten efekt może być dalej wzmocniony inhibitorem Hsp90. Wee-1 [0020] Kinaza białkowa Wee-1 przeprowadza hamującą fosforylację CDC2 na tyrozynie 15 (Tyr15). Jest to wymagane do aktywacji punktu kontrolnego fazy G2 w odpowiedzi na uszkodzenie DNA. [0021] Czynniki transkrypcyjne Hsp90 zaangażowane w proliferację i przetrwanie komórki obejmują: Zmutowane p53 [0022] P53 jest nowotworowym białkiem supresorowym, które powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i indukuje apoptozę. P53 jest zmutowane w około połowie wszystkich nowotworów. Zmutowane p53 asocjuje z Hsp90 i jest mniej ekspresjonowane w liniach komórek rakowych poddanych działaniu inhibitorów Hsp90, podczas gdy poziomy p53 typu dzikiego były niezmienione. Receptor estrogenowy/ Receptor androgenowy [0023] Około 70% kobiet w okresie pomenopauzalnym, u których rozwinął się rak piersi ma nowotwory, które ekspresjonują receptor estrogenowy. Leczenie pierwszego rzutu tych pacjentów jest skierowane na zapobieganiu przekazywania sygnałów przez ten szlak a tym samym hamowanie wzrostu nowotworu. Może to być wykonane przez wycięcie jajnika, traktowanie agonistami hormonu uwalniającymi gonadotropinę, hamowaniem aromatazy lub traktowaniem określonymi agonistami, którzy wiążą się do receptora estrogenowego, ale zapobiegają dalszemu przekazywaniu sygnałów. Ostatecznie u pacjentów rozwinie się odporność na te interwencje, często jako konsekwencja wymiany sygnału pomiędzy receptorem estrogenowym i receptorami czynnika wzrostu, umieszczonymi na błonie komórkowej. Receptory estrogenowe w stanie, gdy nie są związane z ligandem są w kompleksie z Hsp90, który ułatwia wiązanie hormonu. Po związaniu do dojrzałego kompleksu receptora Hsp90 receptor z ligandem może wiązać się do elementów odpowiedzi hormonalnej (HRE) w regulatorowych regionach docelowych genów zaangażowanych w utrzymanie proliferacji komórkowej. 6
Zahamowanie Hsp90 inicjuje proteosomalną degradację receptora estrogenowego tym samym zapobiegając dalszemu przekazywaniu sygnałów wzrostu przez ten szlak. Nowotwory prostaty są hormonozależnymi nowotworami złośliwymi, które są wrażliwe na terapeutyczne interwencje, które zmniejszają poziomy krążącego testosteronu lub zapobiegają wiązaniu testosteronu do receptora androgenowego. Mimo że pacjenci będą początkowo wrażliwi na te zabiegi potem u większości rozwinie się odporność przez przywrócenie przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Przed wiązaniem liganda receptor androgenowy występuje w kompleksie z Hsp90 i innymi współopiekuńczymi białkami, w tym p23 i immunofilinami. To oddziaływanie utrzymuje receptor androgenowy w konformacji wiążącej ligand z dużym powinowactwem. Zahamowanie Hsp90 prowadzi do proteosomalnej degradacji receptora androgenowego i innych współopiekuńczych białek, które mogą uwrażliwiać nowotwór na dalsze terapie hormonalne. [0024] Zmutowane receptory hormonów steroidowych, które powstają na przykład podczas terapii antyhormonalnej i które mogą być odporne na takie terapie mają prawdopodobnie większą zależność od HSP90 dla swojej stabilności i funkcji wiązania hormonu. Hif-1a [0025] Czynnik 1a indukowany hipoksją (HIF-1a) jest czynnikiem transkrypcyjnym, który kontroluje ekspresję genów, które odgrywają rolę w angiogenezie. HIF-1a jest ekspresjonowany w większości przerzutów i wiadome jest, że asocjuje z Hsp90. Traktowanie ansamycyną linii komórek nowotworu nerki prowadzi do ubikwitynacji i proteosomalnej degradacji HIF-1a. [0026] Inhibitory Hsp90 są zdolne do oddziaływania na dużą liczbę celów istotnych dla transdukcji sygnału w proliferacji komórek nowotworowych. Inhibitory transdukcji sygnału, które regulują aktywności pojedynczego celu, mogą nie być tak skuteczne z powodu redudancji szlaku sygnalizacyjnego i szybki rozwój odporności. [0027] Przez regulowanie wielu celów zaangażowanych w sygnalizację komórkową i proliferację komórek, inhibitory HSP90 mogą okazać się korzystne w leczeniu szerokiego spektrum zaburzeń proliferacyjnych. 7
ZAP70 [0028] ZAP-70, członek rodziny białkowej kinazy tyrozynowej Syk-ZAP-70 normalnie jest ekspresjonowany w komórkach T i komórkach naturalnych zabójcach i odgrywa krytyczną rolę w inicjacji sygnalizacji komórek T. Jednak, jest także ekspresjonowany nieprawidłowo w około 50% przypadków CLL, zazwyczaj w tych przypadkach z niezmutowanymi genami receptora komórki B. Mutacyjny stan genów zmiennego regionu łańcucha ciężkiego immunoglobuliny (IgV H ) w komórkach białaczkowych przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) jest ważnym czynnikiem prognostycznym. Ekspresja ZAP-70 w komórkach CLL koreluje z stanem mutacyjnym IgV H, progresją choroby i przeżyciem. CLL z obecnością ZAP-70 jest bardziej agresywna niż CLL bez obecności ZAP-70 wskazując, że ZAP-70 może być kluczowym regulatorem złośliwości w tej chorobie. ZAP-70 jest fizycznie związany z HSP90 w limfoblastach B-CLL tym samym zahamowanie Hsp90 może uwrażliwić te komórki na istniejącą chemioterapię lub terapię przeciwciałem monoklonalnym. Inhibitory HSP90 jako środki przeciwgrzybicze, przeciwpierwotniakowe i przeciwpasożytnicze [0029] Infekcje grzybicze stały się główną przyczyną niepokoju w ostatnich latach z powodu rozpowszechnionego zastosowania terapii immunosupresyjnych i zwiększonego występowania gatunków, które są odporne na ustalone środki przeciwgrzybicze takie jak azole. Rosnąca populacja pacjentów z upośledzeniem układu immunologicznego (np. pacjentów takich jak pacjenci z przeszczepionym narządem, pacjentów z nowotworem poddanych chemioterapii, pacjentów z poparzeniem, pacjentów z AIDS lub pacjentów z cukrzycową kwasicą ketonową) doprowadziło do wzrostu występowania oportunistycznych zakażeń grzybiczych spowodowanych przez czynniki grzybicze takie jak gatunki Candida, Cryptoccocus i Aspergillus i czasami gatunki Fusarium, Trichosporon i Dreschlera. [0030] W konsekwencji, istnieje potrzeba nowych środków przeciwgrzybiczych, które mogą być zastosowane do leczenia wzrastającej liczby pacjentów z zakażeniami grzybiczymi i w szczególności zakażeniami wywołanymi przez 8
grzyby, które stały się odporne na istniejące leki przeciwgrzybicze. [0031] HSP90 został zachowany przez ewolucję znaleziony w bakteriach (np. HTPG w E.coli) i drożdżach (np. HSC82 i HSP82). Pomimo że substraty nie są oficjalnie identyczne jak, postać E.coli, w drożdżach i wszystkich wyższych organizmach przedstawiono, że rodzina HSP90 działa jak białko opiekuńcze dla wielu zasadniczych białek jak opisano powyżej. [0032] Zakażenie przez szereg patogenów jest związane z odpowiedzią przeciwciała na HSP90. Na przykład u pacjentów zakażonych Candida albicans 47kDa C-końcowy fragment HSP90 jest epitopem immunodominanty. Ponadto ta odpowiedź przeciwciała jest związana z dobrą prognozą sugerującą zabezpieczający efekt przeciwko zakażeniu. Rekombinowane przeciwciała dla epitopu w tym polipeptydzie są także zabezpieczające przeciwko zakażeniu w mysim modelu inwazyjnych kandydoz. (Zobacz Mathews i in Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2003 tom 47, 2208-2216 i zawarte tutaj odniesienia). Podobnie ekspresjonowany powierzchniowo HSP90 służy jako antygen w chorobie Chagasa, glistnicy, leiszmaniozie, toksoplazmozie i zakażeniu wywołanemu przez Schistosoma mansoni i postulowano, że przeciwciała dla HSP90 zabezpieczają przed zakażeniem plazmodium i Malarią. [0033] Mycograb (NeuTec Pharma/Novartis) jest ludzkim rekombinowanym przeciwciałem monoklonalnym przeciwko białku szoku cieplnego 90, które jest rozwijane jako sposób leczenia zakażeń wywołanych przez candida i wykazuje istotne odpowiedzi we wczesnych badaniach. Ponadto, inhibitory naturalnego produktu HSP90 Geldanamycyna, Herbimycyna i Radicikol były początkowo zidentyfikowane przez ich aktywność przeciwgrzybiczą. Kluczowe zasadnicze białka zidentyfikowano jako substraty HSP90 u kilku ludzkich patogenów (zobacz Cowen i Lindquist, Science. 2005 Wrz. 30;309(5744):2175-6.) Tym samym HSP90 może odgrywać ważną rolę we wzroście patogenów takich jak gatunki Candida, i inhibitory HSP90 mogą być użyteczne jako sposoby leczenia szeregu chorób zakaźnych w tym kandydoz. [0034] Odkryto także, że Hsp90 zwiększa zdolność grzybów do rozwijania odporności na leki przeciwgrzybicze (zobacz Cowen LE, Lindquist S. "Hsp90 9
potentiates the rapid evolution of new traits: drug resistance in diverse fungi". Science. 2005 Wrz. 30;309 (5744):2185-9). Dlatego też, podawanie wspólnie inhibitora Hsp90 z lekiem przeciwgrzybiczym może zwiększyć skuteczność leku przeciwgrzybiczego i zmniejszyć odporność przez zapobieganie powstawaniu odpornych fenotypów. Inhibitory HSP90 w leczeniu bólu, schorzeń neuropatycznych i udaru [0035] Cdk5 jest członkiem rodziny Cdk kinaz serynowo-treoninowych, z których większość jest kluczowymi regulatorami cyklu komórkowego. Aktywność Cdk5 jest regulowana przez połączenie z jej neuronospecyficznymi aktywatorami, p35 i p39. Ostatnie dane sugerują, że CDK5 może fosforylować białko tau i liczne inne neuronalne białka takie jak NUDE-1, synapsyna1, DARPP32 i kompleks Munc18/Syntaksyna1A. Dane także sugerują, że nieprawidłowa aktywność Cdk5 indukowana przez przekształcenie p35 w p25 odgrywa rolę w patogenezie chorób neurodegeneracyjnych takich jak choroba Alzheimera (AD), stwardnienie zanikowe boczne (ALS) i choroba Niemanna Picka typu-c (NPD). Nieprawidłowa hiperfosforylacja tau po traktowaniu Aβ 1-42 destabilizuje mikrotubule przyczyniając się do degeneracji neurytu i tworzenia sparowanych helikalnych filamentów (PHF) zawierających neurofibrylarne kłębki (NFT), jedną z głównych zmian AD. Dalej odkryto, że cdk5 jest potrzebne do prawidłowego rozwoju neuronalnego. [0036] Białko p35, które działa jako regulator aktywności CDK5 ostatnio zidentyfikowano jako substrat białka opiekuńczego dla HSP90 i dlatego też aktywność CDK5 może być regulowana zmianami w poziomie aktywności HSP90. Tym samym zahamowanie HSP90 może prowadzić do utraty p35, hamowania CDK5, redukcji fosforylowanego białka tau u wrażliwych osobników i może przynieść korzyść chorym cierpiącym na Chorobę Alzheimera. [0037] Dodatkowo przedstawiono, że hamowanie HSP90 przy użyciu znanych środków zmniejsza gromadzenie skupisk białka tau w układach komórkowych in vitro. (Dickey i in. Curr Alzheimer Res. 2005 Kwiec.;2(2):231-8). [0038] Także przedstawiono, że Cdk5 odgrywa rolę w pośredniczeniu sygnalizacji bólu. Przedstawiono, że oba Cdk5 i p35 są ekspresjonowane w neuronach nocyceptywnych. W p35 myszy knockout, które wykazują istotnie 10
zmniejszoną aktywność Cdk5, odpowiedź na bolesne bodźce cieplne jest opóźniona (Pareek, T.K., i in., Proceedings of the National Academy of Sciences., 103:791-796 (2006). Dodatkowo przedstawiono, że podanie inhibitora kinazy 5 zależnej od cykliny (Cdk5) roskowityny łagodzi indukowane formaliną odpowiedzi nocyceptywne u szczurów (Wang, Cheng-haung, i in., Acta Pharmacologica Sinica., 26:46-50 (2005). Aktywacja kalpainy jest zależna od wapnia i jest wiadome, że ma na nią wpływ aktywacja kanału wapniowego receptora NMDA (Amadoro, G; Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,103, 2892-2897 (2006)). Wiadome jest, że antagoniści receptora NMDA są klinicznie skuteczni przeciwko bólom neuropatycznym (Christoph, T; i in., Neuropharmacology, 51,12-17 (2006)). Ta skuteczność może być związana z wpływem napływu wapnia związanego z receptorem NMDA na aktywność kalpainy i jej następnego wpływu na aktywność Cdk5. Jako takie związki modulujące aktywność Cdk5 oczekuje się, że będą użyteczne do leczenia lub zapobiegania bólowi i tym samym modulacja p35 regulatora CDK5 przez hamowanie HSP90 może prowadzić do zahamowania CDK5. [0039] Jest pożądane mieć środek do paliatywnego leczenia bólu, tj. bezpośredniego uśmierzenia bólu oprócz uśmierzenia bólu jako skutku poprawy zasadniczej choroby lub stanu medycznego, który jest przyczyną bólu. [0040] Przedstawiono, że różne Cdk (zwłaszcza Cdk 4, 5 & 6) są zaangażowane lub pośredniczą w śmierci neuronalnej po hipoksyjnym lub niedokrwiennym urazie (Rashidan, J.; i in.; Proceedings of the National Academy of Sciences., 102:14080-14085 (2005). Ponadto przedstawiono, że inhibitor Cdk flawopirydol istotnie zmniejsza śmierć neuronalną w szczurzym modelu ogniskowego niedokrwienia mózgu (Osuga, H.; i in.; Proceedings of the National Academy of Sciences., 97:10254-10259 (2000). Przedstawiono, że inhibitory Cdk5 wykazują działania ochronne w obu modelach nekrotycznym i apoptycznym śmierci komórek neuronalnych (Weishaupt, J.; i in; Molecular and Cellular Neuroscience., 24:489-502 (2003). [0041] Udar jest mózgowo-naczyniowym incydentem, który pojawia się, gdy prawidłowy przepływ krwi do mózgu zostaje zaburzony i mózg otrzymuje zbyt 11
dużo lub za mało krwi. Udar jest jednym z głównych przyczyn śmierci na całym świecie i jest także jedną z najpowszechniejszych przyczyn niepełnosprawności neurologicznej. [0042] Udar niedokrwienny, który jest najczęstszym rodzajem udaru, wynika z niewydolności mózgowego krążenia krwi spowodowanej przez utrudnienie dopływu krwi tętniczej. Normalnie, adekwatny dopływ krwi mózgowej jest zapewniany przez układ tętnic w mózgu. Jednak, różne zaburzenia, w tym zapalenie i miażdżyca tętnic, może powodować zakrzep, tj. skrzep krwi, który tworzy się w naczyniu krwionośnym. Zakrzep może przerwać tętniczy przepływ krwi, powodując niedokrwienie mózgu i w konsekwencji neurologiczne objawy. Udar niedokrwienny może być także spowodowany przez przemieszczanie czopu (pęcherzyka powietrza) z serca w naczyniu wewnątrzczaszkowym powodując zmniejszone ciśnienie perfuzyjne lub zwiększoną lepkość krwi z nieadekwatnym przepływem krwi mózgowej. Czop może być spowodowany przez różne zaburzenia w tym migotanie przedsionków i miażdżycę tętnic. [0043] Drugi rodzaj udaru, udar krwotoczny dotyczy krwotoku lub przerwania tętnicy prowadzącej do mózgu. Udar krwotoczny skutkuje krwawieniem do tkanki mózgowej, w tym do nadtwardówkowej, podtwardówkowej lub podpajęczynówkowej przestrzeni mózgowej. Udar krwotoczny zwykle wynika z przerwania miażdżycowego naczynia, które zostało narażone na nadciśnienie tętnicze lub na zakrzepicę. [0044] Pewną możliwością interwencji w udarze jest zapobieganie lub zmniejszenie ryzyka udaru u pacjentów narażonych na udar. Istnieje wiele znanych czynników ryzyka udaru, w tym zapalenie naczyń, miażdżyca tętnic, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, hiperlipidemia i migotanie przedsionków. Pacjenci w grupie ryzyka są leczeni środkami, aby kontrolować ciśnienie krwi lub regulować poziom lipidów we krwi i są leczeni środkami przeciwpłytkowymi (takim jak klopidogrel) i antykoagulantami. Drugą możliwością jest leczenie ostrego udaru. Jednak, obecne farmakologiczne terapie do leczenia ostrego udaru są ograniczone do wznowienia przepływu krwi w wąskim czasowym oknie terapeutycznym mniejszym niż trzy godziny po udarze. Pozostaje potrzeba środków, które są skuteczne w dłuższym czasowo oknie 12
terapeutycznym. Inną możliwością jest odzyskiwanie lub przywrócenie po okresie ostrego udaru, tj. zmniejszenie lub zapobieganie wtórnemu uszkodzeniu komórki w strefie półcienia (penumbra). Pozostaje potrzeba środków, które będą skuteczne w zmniejszaniu lub zapobieganiu wtórnemu uszkodzeniu komórki po udarze. [0045] Byłoby pożądane, aby uzyskać pojedynczy środek farmaceutyczny, który może być stosowany w więcej niż jednej ze wspomnianych powyżej możliwościach do leczenia udaru. Taki środek może być podawany pacjentom, u których występuje ryzyko udaru, i także może być podawany pacjentom cierpiącym z powodu ostrego udaru lub pacjentom poddanym leczeniu w celu wyzdrowienia lub przywrócenia do zdrowia po okresie ostrego udaru. Taki środek może także celować w więcej niż jeden odrębny mechanizm w biochemicznej kaskadzie prowadzącej do udaru. Inhibitory HSP90 i leczenie Wirusowego Zapalenia Wątroby Typu C i innych chorób wirusowych [0046] Zakażenie komórki gospodarza virusowym RNA/DNA skutkuje istotnym przekierowaniem syntezy białka komórkowego w kierunku kluczowych wirusowych białek kodowanych przez wirusowy kwas nukleinowy. Zwiększona synteza białka oddziałowuje na komórkę jako konsekwencja zwiększonego zapotrzebowania na energię i syntetycznych prekursorów. Zwiększenie ekspresji białek szoku cieplnego jest często konsekwencją wirusowego zakażenia co najmniej częściowo z powodu tego działania. Pewną funkcją indukcji HSP może być wspomaganie w stabilizacji i fałdowaniu wysokich poziomów 'obcego' białka wytworzonego w przygotowaniu do replikacji wirusa. W szczególności ostatnie prace sugerują, że HSP90 jest potrzebne do stabilnego wytwarzania funkcjonalnej NS2/3 proteazy w zakażonych komórkach zawierających replikon Wirusa Zapalenia Wątroby typu C (HCV). Wykazano, że inhibitory HSP 90 blokują wirusową replikację w układach in vitro (Nagkagawa, S, Umehara T, Matsuda C, i in. Biochem. Biophys. Res Commun. 353 (2007) 882-888; Waxman L, Witney, M i in. PNAS 98 (2001) 13931 13935). Białka Szoku Cieplnego i odporność na leki przeciwnowotworowe 13
[0047] Dawno już rozpoznano, że natywna trzeciorzędowa konformacja jakiegokolwiek danego polipeptydu jest wyznaczana przez jej pierwszorzędową (aminokwasową) sekwencję. Jednak, jak wyjaśniono powyżej, jest teraz jasne, że odpowiednie sfałdowanie wielu białek in vivo wymaga obecności białek szoku cieplnego (Hsp) działających jako molekularne białka opiekuńcze. Choć ta funkcja białka opiekuńczego jest ważna dla prawidłowej funkcji komórkowej we wszystkich warunkach staje się decydująca w komórkach, które są pod wpływem działania (na przykład ciepła, niedotlenienia lub kwasicy). [0048] Takie warunki zwykle dominują w komórkach nowotworowych, które istnieją w nieprzyjaznym środowisku gospodarza. Dlatego też zwiększona ekspresja Hsp często obserwowana w takich komórkach przypuszczalnie stanowi mechanizm, za pomocą którego komórki nowotworu złośliwego zachowują integralność swoich proteosomów w warunkach, które upośledzają fałdowanie białka. Tym samym, modulatory lub inhibitory białek stresowych zwykle (i w szczególności Hsp90) stanowią klasę chemioterapeutyków z unikalną zdolnością do hamowania jednocześnie wielu nieprawidłowych szlaków przekazywania sygnału. Dlatego też, mogą wykazywać efekty przeciwnowotworowe w czasie eliminowania (lub zmniejszenia występowania) odporności w odniesieniu do innych modeli leczenia. [0049] Ponadto, terapeutyczne interwencje przeciwnowotworowe wszystkich typów nieodzownie zwiększają naciski wywierane na docelowe komórki nowotworowe. W łagodzeniu szkodliwych efektów takich działań, Hsp są bezpośrednio zaangażowane w przeciwdziałanie efektom leków i reżimów leczenia nowotworu. Tym samym modulatory i inhibitory funkcji białka stresowego ogólnie (i w szczególności Hsp90) stanowią klasę chemioterapeutyków, które mają możliwość: (i) uwrażliwiania komórek nowotworowych na leki i/lub leczenie; (ii) łagodzenie lub zmniejszenie występowania odporności na leki i/lub leczenie przeciwnowotworowe, (iii) zmianę odporności na leki i/lub leczenie przeciwnowotworowe; (iv) nasilenie aktywności leków i/lub leczenia przeciwnowotworowego; (v) opóźnienie lub zapobieganie wystąpienia odporności na leki i/lub leczenie przeciwnowotworowe. 14
Pro-Leki [0050] Proleki są ogólnie uznawane za związki chemiczne, które mają małą lub nie mają same aktywności farmakologicznej, ale które podlegają biotransformacji do terapeutycznie aktywnego metabolitu in vivo (zobacz na przykład Bernard Testa, Biochemical Pharmacology, 68 (2004), 2097-2106, i "Design of Prodrugs" (Bundgaard H. wyd.) 1985 Elsevier Science Publishers B. V. (Biomedical Division) i Rautio i in., Nature Reviews (Drug Discovery), Tom 7, Marzec 2008, 255 do 270. [0051] Proleki są stosowane z wielu powodów. Na przykład, mogą one być stosowane między innymi do: nadania lepszej rozpuszczalności innemu nierozpuszczalnemu lub słabo rozpuszczalnemu lekowi polepszenia chemicznej stabilności polepszenia organoleptycznych właściwości leku poprawy farmakokinetyki leku zmniejszenia presystemowego metabolizmu (efekt pierwszego przejścia) zmniejszenia stopnia wiązania leku polepszenia wchłaniania po podaniu doustnym dostarczenia wybiórczego celowania leku dostarczenia aktywacji in situ środka cytotoksycznego [0052] Podczas gdy, aż 5-7% leków zatwierdzonych na świecie, może być sklasyfikowanych jako proleki (Rautio (2008)), rozwój proleków leków zawierających hydroksylowe grupy fenolowe, okazał się czymś problematycznym. [0053] Przedstawiono i/lub zbadano różne pochodne grup hydroksylowych (zobacz również Rautio), ale z różnymi skutkami. [0054] W przypadku proleku terbutaliny (bambuterol), dwie hydroksylowe grupy fenolowe terbutaliny deratyzowano uzyskując grupy dimetylokarbamoiloksylowe, które powoli przekształcano z powrotem in vivo w grupy hydroksylowe, aby odtworzyć terbutalinę. [0055] Jednak gdzie indziej w literaturze, odkryto, że wiele prostych 15
pochodnych dialkilokarbaminianowych związków hydroksylowych jest zbyt stabilnych i zbyt odpornych na hydrolizę, żeby funkcjonować jako proleki (Igarashi i in., Chem. Pharm. Bull., 55(2), 328-333 (2007) - zobacz w szczególności strona 329 kolumna 2). [0056] Proste proleki dialkilokarbaminianowe są także związane z toksycznymi działaniami ubocznymi (Thorberg i in., J. Med. Chem., 1987, 30, nr 11, 2008-2012 zobacz w szczególności strona 2010, kolumna 2). Thorberg i in. odkryli, że pochodne arylokarbaminianowe nie powodują tych samych toksycznych działań ubocznych. [0057] Pochodne monoalkilokarbaminianowe fenolowych związków hydroksylowych także zostały zbadane jako potencjalne proleki. Igarashi i in., (również) odkryli że pochodna monoetylokarbamoilowa fenolowego analogu kapilaryzyny dała odpowiednie poziomy osoczowe macierzystego związku fenolowego, ale te inne monopodstawione karbaminiany były zbyt łatwo hydrolizowane lub metabolizowane, aby być odpowiednie jako proleki. Ponadto, podobnie do dialkilokarbaminianów, monoalkilokarbaminiany są także związane z toksycznymi działaniami ubocznymi (Thorberg i in., również strona 2010 kolumna 2). [0058] Pochodne estrowe i eterowe fenolowego agonisty autoreceptora dopaminowego (-)-3-(hydroksyfenylo)-N-propylo-piperydyny zostały także zbadane przez Thorberg i in. jako potencjalne proleki, ale odkryli że (zobacz strona 2010 kolumna 1) pochodne eterowe i acyloestrowe nie są w stanie tworzyć związku macierzystego w osoczu, prawdopodobnie z powodu braku stabilności i tendencji do hydrolizy, gdy są w przewodzie trawiennym. [0059] Tym samym, jak wskazano powyżej, rozwój proleków dla związków fenolowych jest daleki od łatwego i pochodne grup funkcyjnych, które mogą dostarczyć użyteczne właściwości proleku w jednej klasie związków mogą być nieefektywne lub mogą powodować toksyczne problemy w innej klasie związków. [0060] WO 99/29705 (Glycomed i in.) ujawnia klasę glikomimetycznych związków mających wiele możliwych zastosowań w tym leczenie nowotworu. Szczególnym związkiem ujawnionym w opisie w WO 99/29705 jest kwas 2-(2-16
hydroksy-benzoilo)-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolino-3-karboksylowy. [0061] WO 2006/117669 (Pfizer) ujawnia klasę amido rezorcynoli jako inhibitorów Hsp90. [0062] Międzynarodowe zgłoszenie WO2006/109085 (Astex Therapeutics) ujawnia amidy kwasu hydroksybenzoesowego jako inhibitory Hsp90. [0063] WO 2008/044027 (Astex Therapeutics) ujawnia proleki związków według WO2006/109085. Streszczenie Wynalazku [0064] Niniejszy wynalazek dostarcza nową grupę związków proleku zawierających grupy funkcyjne, które są zmodyfikowane lub usunięte in vivo dając związki mające aktywność hamowania lub modulowania Hsp90. Oczekuje się, że związki proleku będą użyteczne w zapobieganiu lub leczeniu stanów chorobowych lub schorzeń pośredniczonych przez Hsp90. [0065] Dlatego też, na przykład, przewiduje się, że związki według wynalazku są użyteczne w łagodzeniu lub zmniejszaniu występowania nowotworu. [0066] Zgodnie z tym, w pierwszym aspekcie (Aspekt I), wynalazek dostarcza związek o wzorze (1 a): lub jego sól, solwat, N-tlenek lub tautomer; gdzie albo R 1 oznacza R 1a i R 2 oznacza R 2a ; albo R 1 oznacza R 1b i R 2 oznacza R 2b ; pod warunkiem, że w każdym przypadku co najmniej jedno z R 1 i R 2 jest inne niż wodór; R 1a i R 2a są takie same lub różne i każde jest wybrane z wodoru, C 1-4 alkilu, C 2-4 alkenylu i C 2-4 alkinylu, gdzie C 1-4 alkil jest podstawiony przez C 1-2 alkoksyl; 17
R 1b i R 2b są takie same lub różne i są wybrane z wodoru, C(O)NR 4 R 5, C(O)R 6 i C(O)OR 6, gdzie R 6 oznacza C 1-4 alkil, R 4 i R 5 oba oznaczają C 1-4 alkil, lub NR 4 R 5 tworzy 4 do 7 członowy nasycony pierścień heterocykliczny opcjonalnie zawierający drugi heteroatomowy człon pierścieniowy wybrany z O, N lub S i utlenionych form N i S, pierścień heterocykliczny jest opcjonalnie podstawiony przez jedną lub dwie grupy C 1-4 alkilowe i/lub jedną lub dwie grupy okso; i R 3 oznacza grupę D: gdzie gwiazdka oznacza punkt przyłączenia do pierścienia izoindolowego; ale wyłączając związek ester 5-acetoksy-4-izopropylo-2-[5-(4-metylo-piperazyn- 1-ylo)-1,3-dihydro-izoindolo-2-karbonylo]-fenylowy kwasu octowego. We wzorze (1a), albo R 1 oznacza R 1a i R 2 oznacza R 2a ; albo R 1 oznacza R 1b i R 2 oznacza R 2b ; pod warunkiem, że w każdym przypadku co najmniej jedno z R 1 i R 2 jest inne niż wodór. [0067] W jednym ogólnym przykładzie wykonania (Przykład Wykonania AA) R 1 oznacza R 1a i R 2 oznacza R 2a. [0068] W Przykładzie Wykonania AA, w jednej grupie związków (Grupa AAA) R 1a i R 2a mogą być takie same lub różne i każde może być wybrane z wodoru, C 1-2 alkilu (np. metylu), C 2-3 alkenylu (np. allilu) i C 2-3 alkinylu (np. propargylu), gdzie C 1-2 alkil jest podstawiony przez metoksyl. [0069] Na przykład, w Grupie AAAA związków w Grupie AAA,R 1a i R 2a mogą każde być wybrane z wodoru, metylu, metoksymetylu i allilu. [0070] W innej określonej podgrupie (AAAAB) związków w Grupie AAAA, R 1a i R 2a są każde wybrane z wodoru i metoksymetylu. [0071] W kolejnej określonej podgrupie (AAAAC) związków w Grupie AAAA, R 1a i R 2a są każde wybrane z wodoru i allilu. [0072] W innym ogólnym przykładzie wykonania (Przykład Wykonania AB), R 1 18
oznacza R 1b i R 2 oznacza R 2b. [0073] W Przykładzie Wykonania AB, w jednej podgrupie związków (Grupa ABA), R 1b i R 2b są takie same lub różne i są wybrane z wodoru, C(O)NR 4 R 5, C(O)R 6 i C(O)OR 6, gdzie R 6 oznacza C 1-4 alkil, R 4 i R 5 oba oznaczają C 1-4 alkil. [0074] W Grupie ABA, w jednej podgrupie związków (Grupa ABAA), R 1b i R 2b są takie same lub różne i są wybrane z wodoru i C(O)NR 4 R 5. W Grupie ABAA, szczególniej, R 4 i R 5 mogą oba oznaczać C 1-3 alkil. Na przykład, R 4 i R 5 mogą oba być wybrane z metylu i etylu. W jednym przykładzie wykonania R 1a oznacza wodór i R 1b oznacza C(O)NR 4 R 5. W innym przykładzie wykonania, R 1b oznacza wodór i R 1a oznacza C(O)NR4R 5. [0075] W innej podgrupie związków (Grupa ABAB) w grupie ABA, R 1b i R 2b są takie same lub różne i są wybrane z wodoru i C(O)R 6. W Grupie ABAB, R 6 może oznaczać metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl lub tert-butyl. W jednym korzystnym przykładzie wykonania (Grupa ABABA), R 6 oznacza C 2-4 alkil (korzystniej C 3-4 alkil taki jak tert-butyl lub izopropyl). [0076] W innej podgrupie związków (Grupa ABAC) w Grupie ABA, R 1b i R 2b są takie same lub różne i są wybrane z wodoru i C(O)OR 6. W Grupie ABAC, R 6 może oznaczać metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, 1-metylopropyl, 2- metylopropyl lub tert-butyl. W jednym korzystnym przykładzie wykonania (Grupa ABACA), R 6 oznacza C 2-4 alkil (korzystniej C 3-4 alkil taki jak tert-butyl lub izopropyl). [0077] W innej podgrupie związków (Grupa ABAD), jedno z R 1b i R 2b oznacza C(O)NR 4 R 5, gdzie R 4 i R 5 oba oznaczają C 1-4 alkil, i inne R 1b i R 2b są wybrane z C(O)R 6 i C(O)OR 6, gdzie R 6 jest jak określono w którejkolwiek z Grup ABAB, ABABA, ABAC i ABACA. [0078] W innej podgrupie związków (Grupa ABB) w Przykładzie Wykonania AB, R 1b i R 2b są takie same lub różne i każde oznacza wodór lub grupę C(O)NR 4 R 5, gdzie NR 4 R 5 tworzy 4 do 7 członowy nasycony pierścień heterocykliczny opcjonalnie zawierający drugi heteroatomowy człon pierścieniowy wybrany z O, N lub S i utlenionych postaci N i S, pierścień heterocykliczny opcjonalnie jest podstawiony przez jedną lub dwie grupy C 1-4 alkilowe (np. grupy metylowe) i/lub jedną lub dwie grupy okso. 19
[0079] Na przykład, w Grupie ABB, w jednym podzbiorze związków (Grupa ABBA), nasycony pierścień heterocykliczny jest wybrany z azetydyny, pirolidyny, pirolidonu, piperydyny, piperydonu, azepiny, piperazyny, 4- metylopiperazyny, morfoliny i tiomorfoliny. [0080] W innym podzbiorze związków (Grupa ABBB), w Grupie ABB, NR 4 R 5 tworzy 5 lub 6 członowy nasycony pierścień heterocykliczny opcjonalnie zawierający drugi heteroatomowy człon pierścieniowy wybrany z O, N lub S i utlenionych form N i S, pierścień heterocykliczny jest opcjonalnie podstawiony przez jedną lub dwie grupy C 1-4 alkilowe (np. grupy metylowe) i/lub jedną lub dwie grupy okso. W Grupie ABBB preferowany podzbiór (Grupa ABBBA) nasyconych pierścieni heterocyklicznych składa się z pirolidyny, piperydyny, piperazyny, 4-metylopiperazyny i morfoliny. W jednym korzystnym przykładzie wykonania w Grupie ABBBA, nasyconym pierścieniem heterocyklicznym jest pirolidyna. W innym korzystnym przykładzie wykonania w Grupie ABBBA nasyconym pierścieniem heterocyklicznym jest morfolina. [0081] W Aspekcie I, i Ogólnych Przykładach Wykonania AA i AB i ich podgrupach i podzbiorach, jak określono powyżej, co najmniej jedno z R 1 i R 2 musi być inne niż wodór. [0082] W jednej podgrupie związków w każdym z Aspektu I, i Ogólnych Przykładach Wykonania AA i AB i ich podgrupach i podzbiorach, jak określono powyżej, jedno z R 1 i R 2 jest inne niż wodór a drugie oznacza wodór. W jednym ogólnym przykładzie wykonania, R 2 jest inne niż wodór. [0083] W innej podgrupie związków w każdym z Aspektu I i Ogólnych Przykładach Wykonania AA i AB i ich podgrupach i podzbiorach, jak określono powyżej, R 1 i R 2 są oba inne niż wodór. [0084] W kolejnych aspektach wynalazku (Aspekty (II) i (III), jak tutaj określono, dostarczone są związki o wzorach (1a), (1b) i (1c) jak określono w dołączonych tutaj zastrzeżeniach. [0085] W każdym z Aspektu (II) i Aspektu (III), jak określono powyżej, n korzystnie oznacza 1 lub 2. W jednym ogólnym przykładzie wykonania (Przykład Wykonania BA) w każdym z Aspektu (II) i Aspektu (III) n oznacza 1. [0086] W każdym z Aspektów (II) i (III), Przykładzie Wykonania BA i Grupach 20
BAA, BAB i BAC, R 1 i R 2 mogą być jak określono w którymkolwiek z Przykładów Wykonania AA i AB i Grupach AAA, AAAA, AAAAB, AAAAC, ABA, ABAA, ABAB, ABABA, ABAC, ABACA, ABB, ABBA, ABBB, ABBBA i ABAD jak określono wcześniej, i w korzystnych wykonaniach, w każdej ze wspomnianych Grup. [0087] W Aspekcie (V) i Przykładzie Wykonania BA i ich Grupach BAA, BAB i BAC, R 1a i R 1b mogą być jak określono w którymkolwiek z Przykładów Wykonania AA i AB, i Grupach AAA, AAAA, AAAAB, AAAAC, ABA, ABAA, ABAB, ABABA, ABAC, ABACA, ABB, ABBA, ABBB, ABBBA i ABAD jak określono wcześniej, i w korzystnych wykonaniach, w każdej ze wspomnianych Grup; i nasycony pierścień heterocykliczny cząsteczki R 1c może być jak określono w którejkolwiek z Grup ABBA, ABBB i ABBBA i w korzystnych wykonaniach, w każdej ze wspomnianych Grup. [0088] Szczególnymi związkami według wynalazku są: (2-aliloksy-4-hydroksy-5-izopropylo-fenylo)-[5-(4-metylo-piperazyn-1- ylometylo)-1,3-dihydro-izoindol-2-ilo]-metanon; (4-aliloksy-2-hydroksy-5-izopropylo-fenylo)-[5-(4-metylo-piperazyn-1- ylometylo)-1,3-dihydro-izoindol-2-ilo]-metanon; (2,4-bis-aliloksy-5-izopropylo-fenylo)-[5-(4-metylo-piperazyn-1- ylometylo)-1,3-dihydro-izoindol-2-ilo]-metanon; [4-hydroksy-5-izopropylo-2-(metoksymetyloksy)-fenylo]-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-1,3-dihydro-izoindol-2-ilo]-metanon; [2-hydroksy-5-izopropylo-4-(metoksymetyloksy)-fenylo]-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-1,3-dihydro-izoindol-2-ilo]-metanon; [5-izopropylo-2,4-bis-(metoksymetyloksy)-fenylo]-[5-(4-metylo-piperazyn- 1-ylometylo)-1,3-dihydro-izoindol-2-ilo]-metanon; Ester 5-dietylokarbamoiloksy-2-izopropylo-4-[5-(4-metylo-piperazyn-1- ylometylo)-1,3-dihydro-izoindolo-2-karbonylo]-fenylowy kwasu dietylokarbaminowego; Ester 5-dimetylokarbamoiloksy-2-izopropylo-4-[5-(4-metylo-piperazyn-1- ylometylo)-1,3-dihydro-izoindolo-2-karbonylo]-fenylowy kwasu dimetylo- 21
karbaminowego; 2-[2,4-bis-(pirolidyn-1-ylokarbonyloksy)-5-izopropylo-benzoilo]-5-(4- metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1,3-dihydro-izoindol; 2-[2,4-bis-(morfolin-4-ylokarbonyloksy)-5-izopropylo-benzoilo]-5-(4- metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1,3-dihydro-izoindol; Ester 5-hydroksy-4-izopropylo-2-[5-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1.3- dihydro-izoindolo-2-karbonylo]-fenylowy kwasu dietylo-karbaminowego; Ester 5-hydroksy-2-izopropylo-4-[5-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1,3- dihydro-izoindolo-2-karbonylo]-fenylowy kwasu dietylo-karbaminowego; Ester 5-hydroksy-4-izopropylo-2-[5-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1,3- dihydro-izoindolo-2-karbonylo]-fenylowy kwasu dimetylo-karbaminowego; Ester 5-hydroksy-2-izopropylo-4-[5-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1,3- dihydro-izoindolo-2-karbonylo]-fenylowy kwasu dimetylo-karbaminowego; 2-[2-(pirolidyn-1-ylkarbonyloksy)-4-hydroksy-5-izopropylo-benzoilo]-5-(4- metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1,3-dihydro-izoindol; 2-[4-(pirolidyn-1-ylokarbonyloksy)-2-hydroksy-5-izopropylo-benzoilo]-5- (4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1,3-dihydro-izoindol; 2-[2-(morfolin-4-ylokarbonyloksy)-4-hydroksy-5-izopropylo-benzoilo]-5-(4- metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1,3-dihydro-izoindol; 2-[4-(morfolin-4-ylokarbonyloksy)-2-hydroksy-5-izopropylo-benzoilo]-5-(4- metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1,3-dihydro-izoindol; Ester tert-butylo-5-dimetylokarbamoiloksy-4-izopropylo-2-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-1,3-dihydro-izoindolo-2-karbonylo]-fenylowy kwasu węglowego; Ester tert-butylo-5-tert-butoksykarbonyloksy-4-izopropylo-2-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-1,3-dihydro-izoindolo-2-karbonylo]-fenylowy kwasu węglowego; Ester 5-(2,2-dimetylo-propionyloksy)-2-izopropylo-4-[5-(4-metylo- 22
piperazyn-1-ylometylo)-1,3-dihydro-izoindolo-2-karbonylo]-fenylowy kwasu 2,2-dimetylo-propionowego Ester 5-izobutyryloksy-2-izopropylo-4-[5-(4-metylo-piperazyn-1- ylometylo)-1,3-dihydro-izoindolo-2-karbonylo]-fenylowy kwasu izobutanowego; i ich sole, solwaty, tautomery i N-tlenki. [0089] Jedna z grup korzystnych związków według wynalazku składa się z estru 5-hydroksy-4-izopropylo-2-[5-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1,3- dihydro-izoindolo-2-karbonylo]-fenylowego kwasu dimetylokarbaminowego; i estru 5-hydroksy-2-izopropylo-4-[5-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1,3- dihydro-izoindolo-2-karbonylo]-fenylowego kwasu dimetylokarbaminowego; i ich soli, solwatów, tautomerów i N-tlenków. [0090] We wspomnianej powyżej grupie korzystnych związków według wynalazku, jednym szczególnym związkiem jest: ester 5-hydroksy-2-izopropylo-4-[5-(4-metylo-piperazyn-1-ylometylo)-1,3- dihydro-izoindolo-2-karbonylo]-fenylowy kwasu dimetylo-karbaminowego; i jego sole, solwaty, tautomery i N-tlenki. [0091] Związki o wzorach (1 a), (1 b) i (1 c) i ich podgrupy, jak tutaj określono, są prolekami związków ujawnionych w naszym wcześniejszym zgłoszeniu PCT/GB2006/001382. Tym samym, przewiduje się, że związki o wzorach (1a), (1 b) i (1 c) będą przekształcone in vivo dając związki, gdzie R 1 i R 2 oba oznaczają OH. [0092] W dalszych aspektach, wynalazek dostarcza: Związek o wzorze (1 a), (1 b) lub (1 c) lub jakiekolwiek jego Przykłady Wykonania, podgrupy, podzbiory, korzystne wykonania lub przykłady, jak tutaj określono, do zastosowania w profilaktyce lub leczeniu stanu chorobowego lub schorzenia pośredniczonego przez Hsp90. Zastosowanie związku o wzorze (1 a), (1 b) lub (1 c) lub jakichkolwiek jego Przykładów Wykonania, podgrup, podzbiorów, korzystnych wykonań 23
lub przykładów, jak tutaj określono, do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia stanu chorobowego lub schorzenia pośredniczonego przez Hsp90. Związek o wzorze (1 a), (1 b) lub (1 c) lub jakiekolwiek jego Przykłady Wykonania, podgrupy, podzbiory, korzystne wykonania lub przykłady, jak tutaj określono, do zastosowania w łagodzeniu lub zmniejszaniu występowania stanu chorobowego lub schorzenia pośredniczonego przez Hsp90. Zastosowanie związku o wzorze (1 a), (1 b) lub (1 c) lub jakichkolwiek jego Przykładów Wykonania, podgrup, podzbiorów, korzystnych wykonań lub przykładów, jak tutaj określono. Związek o wzorze (1 a), (1 b) lub (1 c) lub jakiekolwiek jego Przykłady Wykonania, podgrupy, podzbiory, korzystne wykonania lub przykłady, jak tutaj określono, do zastosowania w leczeniu choroby lub schorzenia obejmującego lub powstającego z nieprawidłowego wzrostu komórek u ssaka. Zastosowanie związku o wzorze (1 a), (1 b) lub (1 c) lub jakichkolwiek jego Przykładów Wykonania, podgrup, podzbiorów, korzystnych wykonań lub przykładów, jak tutaj określono, do wytwarzania leku do leczenia choroby lub schorzenia zawierającego lub powstającego z nieprawidłowego wzrostu komórek u ssaka. Związek o wzorze (1a), (1 b) lub (1 c) lub jakiekolwiek jego Przykłady Wykonania, podgrupy, podzbiory, korzystne wykonania lub przykłady, jak tutaj określono, do zastosowania w łagodzeniu lub zmniejszaniu występowania choroby lub schorzenia zawierającego lub powstającego z nieprawidłowego wzrostu komórek u ssaka. Zastosowanie związku o wzorze (1 a), (1 b) lub (1 c) lub jakichkolwiek jego Przykładów Wykonania, podgrup, podzbiorów, korzystnych wykonań lub przykładów, jak tutaj określono, do wytwarzania leku do łagodzenia lub zmniejszania występowania choroby lub schorzenia obejmującego lub powstającego z nieprawidłowego wzrostu komórek u ssaka. Związek o wzorze (1 a), (1 b) lub (1c) lub jakiekolwiek jego Przykłady 24
Wykonania, podgrupy, podzbiory, korzystne wykonania lub przykłady, jak tutaj określono, do zastosowania jako inhibitor Hsp90. Związek o wzorze (1 a), (1 b) lub (1c) lub jakiekolwiek jego Przykłady Wykonania, podgrupy, podzbiory, korzystne wykonania lub przykłady, jak tutaj określono, do zastosowania w modulowaniu procesu komórkowego (na przykład podziału komórkowego) przez hamowanie aktywności Hsp90. Związek o wzorze (1 a), (1 b) lub (1 c) lub jakiekolwiek jego Przykłady Wykonania, podgrupy, podzbiory, korzystne wykonania lub przykłady, jak tutaj określono, do zastosowania w profilaktyce lub leczeniu stanu chorobowego, jak tutaj opisano. Zastosowanie związku o wzorze (1 a), (1 b) lub (1 c) lub jakichkolwiek jego Przykładów Wykonania, podgrup, podzbiorów, korzystnych wykonań lub przykładów, jak tutaj określono, do wytwarzania leku, gdzie lek jest do jakiegokolwiek lub wielu zastosowań określonych tutaj. Farmaceutyczna kompozycja zawierająca związek o wzorze (1 a), (1 b) lub (1 c) lub jakiekolwiek jego Przykłady Wykonania, podgrupy, podzbiory, korzystne wykonania lub przykłady, jak tutaj określono, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Farmaceutyczna kompozycja zawierająca związek o wzorze (1 a), (1 b) lub (1 c) lub jakiekolwiek jego Przykłady Wykonania, podgrupy, podzbiory, korzystne wykonania lub przykłady, jak tutaj określono, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik w postaci odpowiedniej do podania doustnego. Farmaceutyczna kompozycja zawierająca związek o wzorze (1 a), (1 b) lub (1 c) lub jakiekolwiek jego Przykłady Wykonania, podgrupy, podzbiory, korzystne wykonania lub przykłady, jak tutaj określono, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik w postaci odpowiedniej do podania pozajelitowego na przykład przez podanie dożylne (i.v.) Farmaceutyczna kompozycja zawierająca związek o wzorze (1 a), (1 b) lub (1 c) lub jakiekolwiek jego Przykłady wykonania, podgrupy, podzbiory, korzystne wykonania lub przykłady, jak tutaj określono, i farmaceutycznie 25