JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

TOM 8 NUMER 2 CZERWIEC 2010 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY PRACA ORYGINALNA Ostateczna wersja systemu oceny stadium i stopnia zaawansowania klinicznego oraz klasyfikacji czerniaka przyjęta w 2009 roku przez AJCC Charles M. Balch, Jeffrey E. Gershenwald, Seng-jaw Soong, John F. Thompson, Michael B. Atkins, David R. Byrd, Antonio C. Buzaid, Alistair J. Cochran, Daniel G. Coit, Shouluan Ding, Alexander M. Eggermont, Keith T. Flaherty, Phyllis A. Gimotty, John M. Kirkwood, Kelly M. McMasters, Martin C. Mihm Jr, Donald L. Morton, Merrick I. Ross, Arthur J. Sober i Vernon K. Sondak Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, MD; The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL; Beth Israel Deaconess Medical Center; Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA; University of Washington, Seattle, WA; Hospital Sirio Libanes, Sao Paulo, Brazylia; David Geffen School of Medicine at the University of California at Los Angeles, Los Angeles; John Wayne Cancer Institute at Saint John s Health Center, Santa Monica, CA; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Nowy Jork, NY; Erasmus University Medical Center-Daniel Den Hoed Cancer Center, Rotterdam, the Netherlands; University of Pennsylvania, Philadelphia; University of Pittsburgh Cancer Institute, University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, PA; University of Louisville Medical Center, Louisville, KY; H. Lee Moffitt Cancer Center and University of South Florida College of Medicine, Tampa, FL; and the Sydney Melanoma Unit, University of Sydney, Sydney, New South Wales, Australia. Otrzymano 16 kwietnia 2009 roku; zaakceptowano 17 czerwca 2009 roku; opublikowano online na www.jco.org przed wydaniem drukiem, 16 listopada 2009 roku. C.M.B., J.E.G. i S.j.S. mają równy wkład w tej pracy. Oświadczenie autorów na temat potencjalnego konfliktu interesów i wkładu autorów zamieszczono na końcu artykułu. Korespondencję należy adresować: Charles M. Balch, MD, Department of Surgery, Oncology and Dermatology, Johns Hopkins Medical Institutions, 600 N. Wolfe St, Osler 624, Baltimore, MD, 21287; e-mail: balchch@jhmi.edu. Podziękowania i Dodatek są dołączone do pełnej wersji artykułu, dostępnej online pod adresem www.jco.org. Nie zawiera ich wersja PDF. 2009 by American Society of Clinical Oncology. 0732-183X/09/2736-6199/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2009.23.4799 S T R E S Z C Z E N I E Cel Podjęte ustalenia służą aktualizacji systemu oceny stadium i stopnia zaawansowania klinicznego czerniaka skóry na podstawie danych z rozszerzonej bazy danych Melanoma Staging Database należącej do American Joint Committee on Cancer (AJCC). Metody Rekomendacje odnośnie do systemu oceny stadium i stopnia zaawansowania klinicznego czerniaka stworzono na podstawie analizy wielozmiennej danych, które zebrano od 30 946 chorych na czerniaka w I, II i III stadium zaawansowania, oraz 7972 chorych na czerniaka w IV stadium zaawansowania. Prace te podjęto, aby sprawdzić i poprawić klasyfikację TNM oraz kryteria podziału na stadia i stopnie zaawansowania. Wyniki Przyjęto następujące ustalenia i definicje. (1) U chorych na zlokalizowanego czerniaka grubość guza, wskaźnik mitotyczny (określany na podstawie oceny histologicznej w mitozach/mm 2 ) i owrzodzenie stanowią najistotniejsze czynniki rokownicze. (2) Wskaźnik mitotyczny zastępuje poziom nacieku jako główne kryterium rozpoznania czerniaka w stopniu T1b. (3) W grupie 3307 chorych z przerzutami o zaklasyfikowaniu do odpowiedniej kategorii N decydowała liczba przerzutowych węzłów chłonnych, wielkość/rodzaj przerzutu i owrzodzenie ogniska pierwotnego czerniaka. (4) Przy ocenianiu stadium zaawansowania klinicznego czerniaka u wszystkich chorych z mikroprzerzutami do węzłów chłonnych, niezależnie od wielkości przerzutu, stwierdza się stadium III. Mikroprzerzuty wykrywane za pomocą badania immunohistochemicznego są włączone do klasyfikacji. (5) Na podstawie analizy wielozmiennej danych, które zebrano od chorych z przerzutami odległymi, stwierdza się, że dwoma głównymi składnikami decydującymi o zaklasyfikowaniu do kategorii M są niezmiennie lokalizacja przerzutów do odległych narządów (przerzuty inne niż trzewne wobec przerzutów do płuc wobec przerzutów do wszystkich innych narządów trzewnych) oraz zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej. Wniosek Stosując podejście oparte na dowodach naukowych, poprawiono system oceny stadium i stopnia zaawansowania klinicznego czerniaka przyjęty przez AJCC. Zmiana ta odzwierciedla poszerzenie wiedzy o tej chorobie. Poprawka zostanie oficjalnie włączona do siódmego wydania (2009) podręcznika AJCC Cancer Staging Manual i zastosowana na początku 2010 roku. J Clin Oncol 27:6199 6206. 2009 przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej WSTĘP Obecnie obowiązujący system oceny stadium i stopnia zaawansowania klinicznego czerniaka skóry został poddany znaczącym zmianom w 2001 roku. Uwzględniono je w szóstym wydaniu podręcznika Cancer Staging Manual, poświęconego ocenie stadium i stopnia zaawansowania klinicznego nowotworów. Zmiany oparto na analizie 17 600 przypadków chorych uwzględnionych w bazie danych Melanoma Staging Database prowadzonej przez American Joint Committee on Cancer (AJCC). 1,2 Na potrzeby tej analizy zwiększono liczebność próby, odpowiadającą liczbie przypadków w bazie danych czerniaków. Dołączono też wskaźnik mitotyczny pierwotnego ogniska czerniaka jako nową współzmienną, ponieważ najnowsze badania wykazały, że jest to istotny i niezależny czynnik rokowniczy. Baza danych chorych na czerniaka w IV stadium zaawansowania została zwiększona pięciokrotnie i po raz pierwszy zawarto 109

Balch i wsp. w niej dane dotyczące znaczenia rokowniczego aktywności dehydrogenazy mleczanowej (lactate dehydrogenase, LDH). W czasie siedmiu lat, jakie upłynęły od poprzedniej analizy, biopsja węzła wartowniczego stała się standardem oceny obecności przerzutów do węzłów chłonnych u chorych bez cech klinicznych zajęcia regionalnych węzłów chłonnych. Dzięki temu obecnie mikroprzerzuty są wykrywane w badaniu początkowym u większej liczby chorych na czerniaka. Istotne więc było potwierdzenie, że kryteria rozpoznania stadium III stosowane w przeszłości przy długich okresach obserwacji pozostają istotne współcześnie, w erze biopsji węzła wartowniczego. Rekomendacje odnośnie do oceny stadium i stopnia zaawansowania są wynikiem bezprecedensowej współpracy ośrodków, które zajmują się leczeniem chorych na czerniaki oraz przyczyniły się do powstania największego poddanego dotąd analizie zbioru danych zebranych u chorych na ten nowotwór. METODY Melanoma Staging Committee, komisja działająca przy AJCC, zastosowała opublikowane wcześniej wytyczne do określenia kryteriów, na których należy się oprzeć w klasyfikacji TNM i przy wyodrębnianiu grup chorych wedle stadium lub stopnia zaawansowania choroby. 1 Analiza oparta na dowodach, stanowiąca podstawę rekomendacji odnośnie do oceny stadium i stopnia zaawansowania klinicznego czerniaka skóry, przygotowanych do siódmego wydania Cancer Staging Manual, została sporządzona z wykorzystaniem uaktualnionej bazy danych AJCC. Baza ta zawierała prospektywne dane, zebrane (do 2008 roku) od 30 946 chorych na czerniaka w stadium I, II i III, oraz 7972 chorych na czerniaka w stadium IV. Chorzy leczeni byli w 17 dużych ośrodkach medycznych, ośrodkach onkologicznych lub w ramach grup współpracy (patrz Załącznik, dostępny wyłącznie online). Niezależne czynniki rokownicze zostały włączone do analiz przez AJCC Melanoma Committee w celu określenia kategorii TNM i wyodrębnienia grup chorych wedle stadium lub stopnia zaawansowania choroby na podstawie wyników opublikowanych w piśmiennictwie oraz przeprowadzonych przez badaczy analiz czynników rokowniczych z bazy danych AJCC Melanoma Staging Database. Zastosowano praktycznie takie same metody statystyczne i definicje danych jak w wytycznych opisanych we wcześniejszej publikacji. 1 Wskaźnik mitotyczny oceniono po raz pierwszy w bieżącej analizie. Melanoma Staging Committee zaleciła, aby wskaźnik mitotyczny określać metodą hot spot, czyli na podstawie oceny miejsc, w których dzieli się największa liczba komórek, i wyrażać go jako liczbę mitoz na milimetr kwadratowy w preparatach z guza pierwotnego. 3 W AJCC Melanoma Staging Database zastosowano głównie metody analiz statystycznych zbliżone do metod właściwych dla analiz przeżycia. Czasy przeżycia obliczano od chwili rozpoznania czerniaka (lub stwierdzenia obecności pierwszych przerzutów do narządów odległych w przypadku IV stadium zaawansowania), a chorych, którzy żyli w czasie ostatniej kontroli lub zmarli bez cech nawrotu choroby, cenzurowano. Krzywe przeżyć swoistych dla czerniaka opracowano metodą oszacowania Kaplana Meiera i porównano je za pomocą testu log-rank. Analizy wielozmienne czynników rokowniczych opierały się na modelach proporcjonalnych hazardów Coxa. Tabela 1. Kategorie systemu stopni TNM w czerniaku skóry Klasyfikacja Grubość (mm) Owrzodzenie/mitozy T Tis NA NA T1 # 1,00 a: Bez owrzodzenia, wskaźnik mitotyczny! 1/mm 2 b: Obecne owrzodzenie lub wskaźnik mitotyczny " 1/mm 2 T2 1,01-2,00 a: Bez owrzodzenia b: Obecne owrzodzenie T3 2,01-4,00 a: Bez owrzodzenia b: Obecne owrzodzenie T4 4,00 a: Bez owrzodzenia b: Obecne owrzodzenie N M Liczba przerzutowo zajętych węzłów chłonnych Wielkość przerzutu N0 0 NA N1 1 a: Mikroprzerzut* b: Makroprzerzut N2 2-3 a: Mikroprzerzut* b: Makroprzerzut c: Satelitoza / przerzuty in-transit bez przerzutów w węzłach chłonnych N3 Przerzuty do 4 lub więcej regionalnych węzłów chłonnych bądź pakiet węzłowy bądź też przerzuty in-transit / satelitoza z przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych Lokalizacja WYNIKI Kategorie TNM na potrzeby siódmego wydania AJCC Staging Manual określono w Tabeli 1, a grupy wyodrębnione według stadium zaawansowania klinicznego zdefiniowano w Tabeli 2. Uaktualnioną bazę danych chorych na czerniaka zastosowano do obliczenia odsetków przeżyć Poziom aktywności LDH w surowicy M0 Nie stwierdza się obecności NA przerzutów od- ległych M1a Przerzuty do skóry, tkanki Prawidłowy podskórnej lub pozaregionalnych węzłów chłonnych M1b Przerzuty do płuc Prawidłowy M1c Przerzuty do wszystkich Prawidłowy innych narządów trzewnych Wszystkie przerzuty odległe Zwiększony Skróty: NA nie dotyczy; LDH dehydrogenaza mleczanowa. * Mikroprzerzuty są rozpoznawane na podstawie wyniku biopsji węzła wartowniczego. Makroprzerzuty są to przerzuty wykryte w badaniu klinicznym, z potwierdzeniem oceną patologiczną. 110 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Klasyfikacja czerniaka według AJCC Tabela 2. Grupy chorych wyodrębnione według stopnia zaawansowania anatomicznego choroby w czerniaku skóry Stadia zaawansowania klinicznego* Stadia zaawansowania patologicznego T N M T N M 0 Tis N0 M0 0 Tis N0 M0 IA T1a N0 M0 IA T1a N0 M0 IB T1b N0 M0 IB T1b N0 M0 T2a N0 M0 T2a N0 M0 IIA T2b N0 M0 IIA T2b N0 M0 T3a N0 M0 T3a N0 M0 IIB T3b N0 M0 IIB T3b N0 M0 T4a N0 M0 T4a N0 M0 IIC T4b N0 M0 IIC T4b N0 M0 III Any T N N0 M0 IIIA T1-4a N1a M0 T1-4a N2a M0 IIIB T1-4b N1a M0 T1-4b N2a M0 T1-4a N1b M0 T1-4a N2b M0 T1-4a N2c M0 IIIC T1-4b N1b M0 T1-4b N2b M0 T1-4b N2c M0 Any T N3 M0 IV Any T Any N M1 IV Any T Any N M1 * Stadium zaawansowania klinicznego określa się na podstawie oceny mikroskopowej ogniska pierwotnego czerniaka i klinicznej / radiologicznej oceny przerzutów. Zgodnie z umową procedurę tę stosuje się po radykalnym wycięciu czerniaka z kliniczną oceną pod względem przerzutów do węzłów chłonnych lub narządów odległych. Stadium zaawansowania patologicznego określa się na podstawie oceny mikroskopowej ogniska pierwotnego czerniaka i informacji patologicznych odnośnie do regionalnych węzłów chłonnych po limfadenektomii częściowej (czyli biopsji węzła wartowniczego) lub całkowitej. Patologiczne stadia 0 lub IA stanowią wyjątek; nie wymagają one oceny patologicznej węzłów chłonnych. Any = Wszystkie. u chorych na czerniaka w stadiach od I do IV. Podgrupy obejmujące chorych w stadiach I, II i III również przedstawiono na Rycinie 1A-D, a kategorie TNM w przypadku chorych w stadium IV przedstawiono na Rycinie 2. Zmiany w systemie oceny stadium i stopnia zaawansowania u chorych na czerniaka zestawiono w Tabeli 3. Te zalecenia AJCC Melanoma Staging Committee zostały zatwierdzone zarówno przez Komitet Wykonawczy AJCC, jak i Komitet do spraw TNM przy International Union Against Cancer (UICC). Zalecenia odnośnie do kryteriów oceny stadium i stopnia zaawansowania u chorych na czerniaka w ostatecznej wersji zostaną oficjalnie wprowadzone w styczniu 2010 roku. 3 Ocena zaawansowania czerniaków skóry w stadium zaawansowania miejscowego (I i II) Baza danych AJCC Melanoma Staging Database obejmuje prospektywnie zgromadzone dane ponad 27 000 chorych na czerniaka w stadium I i II; w ich przypadku dostępne są dane dotyczące grubości guza i czasu obserwacji. Odsetki przeżycia pięcioletniego obliczone na podstawie klasyfikacji TNM zawierają się w przedziale od 53% u chorych na czerniaki w stopniu T4bN0M0 do 97% u chorych na czerniaki w stopniu T1aN0M0, natomiast odsetki przeżycia 10-letniego obliczone na podstawie klasyfikacji TNM mieszczą się w przedziale od 39% u chorych na czerniaki w stopniu T4bN0M0 do 93% u chorych na czerniaki w stopniu T1aN0M0 (P! 0,0001; Ryc. 1A). W zależności od podgrupy 10-letnie przeżycie zawierało się w przedziale od 39% przy stadium IIC do 93% przy stadium IA (P! 0,0001; Ryc. 1B). Grubość ogniska pierwotnego czerniaka. Zalecenia odnośnie do zastosowania oceny grubości czerniaka skóry przy kategoryzacji TNM i wyodrębnianiu grup chorych wedle stadium lub stopnia zaawansowania pozostają w wydaniu siódmym klasyfikacji niezmienione. Wartości progowe kategorii T określające grubość ogniska pierwotnego czerniaka są podawane w liczbach całkowitych (1,0 mm, 2,0 mm i 4,0 mm). Na podstawie danych z AJCC Melanoma Staging Database stwierdzono w 2008 roku, że wraz ze zwiększeniem się grubości ogniska pierwotnego zmniejszają się bardzo istotnie odsetki przeżycia 5- i 10-letniego (P! 0,0001). Spośród 11 841 chorych na czerniaka w stopniu T1 (o grubości # 1,0 mm) przeżycie 10-letnie uzyskało 92%, w porównaniu z 80% spośród 8046 chorych na czerniaka w stopniu T2 (o grubości od 1,01 mm do 2,00 mm), 63% spośród 5291 chorych na czerniaka w stopniu T3 (o grubości od 2,01 mm do 4,0 mm) i 50% spośród 2461 chorych na czerniaka w stopniu T4 (o grubości powyżej 4,00 mm; P! 0,0001). Owrzodzenie ogniska pierwotnego. Niezmieniłysięteż zalecenia odnośnie do korzystania z oceny owrzodzenia czerniaka skóry przy określaniu kategorii TNM i wyodrębnianiu grup chorych wedle stadium lub stopnia zaawansowania. Odsetki przeżycia chorych na owrzodziałe czerniaki są proporcjonalnie mniejsze niż odsetki przeżycia chorych z nieowrzodziałym czerniakiem w tej samej kategorii T, ale są zbliżone w sposób znaczący do odsetków stwierdzanych u chorych z nieowrzodziałym czerniakiem w następnej kategorii T. Na przykład pięcioletnie przeżycie osiągnęło 79% chorych na nieowrzodziałe czerniaki w stopniu T3a oraz 82% chorych na owrzodziałe czerniaki w stopniu T2b; obu kategoriom odpowiada stadium IIA. Nieowrzodziałe czerniaki w stopniu T4a wiążą się z pięcioletnim przeżyciem równym 71%; podobny odsetek przeżyć, 68%, charakteryzuje grupę chorych z owrzodziałymi czerniakami w stopniu T3b; obu tym kategoriom odpowiada stadium IIB. Owrzodziałe czerniaki w stopniu T4b wiążą się z 53% odsetkiem przeżyć pięcioletnich i są kategoryzowane jako stadium IIC. Wskaźnik mitotyczny ogniska pierwotnego. Stwierdzono, że proliferacja pierwotnego czerniaka, wyrażona wskaźnikiem mitotycznym, stanowi istotny i niezależny czynnik predykcyjny przeżycia chorych. W rezultacie wymaga się określenia indeksu mitotycznego ogniska pierwotnego przy ocenianiu stadium zaawansowania czerniaka na podstawie siódmego wydania klasyfikacji. Oceniano statys- www.jco.org 111

Balch i wsp. Ryc. 1. Krzywe przeżycia z bazy danych AJCC Melanoma Staging Database chorzy na czerniaka w stadiach I i II: porównanie (A) różnych kategorii T i (B) grup chorych, wyodrębnionych wedle stopnia zaawansowania choroby. Krzywe przeżycia w przypadku chorych w III stadium zaawansowania: porównanie (C) różnych kategorii N i (D) grup chorych wyodrębnionych wedle stopnia zaawansowania choroby. tycznie liczne punkty odcięcia wyznaczone dla indeksu mitotycznego i stwierdzono, że najistotniejsza statystycznie korelacja z przeżyciem występuje przy wartości odcięcia wynoszącej przynajmniej 1/mm 2. Na podstawie danych z AJCC Melanoma Staging Database wykazano bardzo istotną zależność pomiędzy zwiększającym się wskaźnikiem mitotycznym i zmniejszającym się odsetkiem przeżycia (P! 0,0001). W analizie wielozmiennej, obejmującej 10 233 chorych na czerniaka w stadium zaawansowania miejscowego według oceny klinicznej, wskaźnik mitotyczny stanowił drugi najsilniejszy czynnik predykcyjny przeżycia po grubości ogniska pierwotnego ( 2 = 79,1; P! 0,0001). Rozpoznanie czerniaka w stopniu T1. Czerniaki skóry o grubości nieprzekraczającej 1 mm stanowią grupę o dobrym rokowaniu, jednak stwierdziliśmy, że odnotowywano zróżnicowane wyniki 10-letniego przeżycia. Zawierały się one w przedziale od 85% do 99% w zależności od cech drugoplanowych, takich jak wskaźnik mitotyczny i owrzodzenie. Na podstawie analizy wielozmiennej 4861 przypadków czerniaka w stopniu T1 stwierdzono, że grubość ogniska pierwotnego, wskaźnik mitotyczny i owrzodzenie stanowią najistotniejsze czynniki predykcyjne przeżycia u chorych na czerniaka w stopniu T1, zaś poziom nacieku wg Clarka tracił istotność statystyczną, gdy uwzględniono w analizach wskaźnik mitotyczny i owrzodzenie (Tabela 4). Odsetek 10-letniego przeżycia równał się 95% u chorych na nieowrzodziałego czerniaka w stopniu T1 o wskaźniku mitotycznym poniżej 1/mm 2 i zmniejszał się do 88%, gdy wskaźnik mitotyczny wynosił przynajmniej 1/mm 2 (P! 0,0001). Wskaźnik mitotyczny " 1/mm 2 stwierdzano w przypadku owrzodziałego czerniaka w stopniu T1 u 78% chorych, ale odsetki 10-letniego przeżycia były takie same niezależnie od tego, czy wskaźnik mitotyczny był! 1, czy " 1/mm 2 (odpowiednio 85% wobec 87%; P = 0,41). Z tego powodu Melanoma Staging Committee zaleciła, aby wskaźnik mitotyczny zamiast poziomu nacieku wg Clarka uznać za pierwotne kryterium rozpoznania czerniaka w stopniu T1b. 112 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Klasyfikacja czerniaka według AJCC Ryc. 2. Krzywe przeżycia 7635 chorych z rozsiewem czerniaka do narządów odległych (w stadium IV) pogrupowanych w zależności od (A) lokalizacji przerzutów i (B) aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy. Nie stosowano wartości LDH do stratyfikacji chorych. Krzywe (A) wykreślono opierając się jedynie na lokalizacji przerzutów. Liczby chorych przedstawiono w nawiasach. Skrót: SQ podskórne. Ze względu na to, że wskaźnik mitotyczny zostanie wprowadzony zamiast poziomu nacieku jako kryterium rozpoznania czerniaka w stopniu T1, Melanoma Staging Committee ponownie wyznaczyła kryteria rozpoznania czerniaka w stopniu T1a i T1b. Za czerniaki T1a (stanowiące w AJCC Melanoma Database około 60% przypadków w grupie chorych na czerniaka w stopniu T1) będą uznawane jedynie czerniaki spełniające następujące trzy kryteria: grubość # 1,0 mm, brak owrzodzenia i wskaźnik mitotyczny poniżej 1/mm 2. Za czerniaki T1b (około 40% przypadków w grupie T1) obecnie uznaje się czerniaki o grubości # 1,0 mm i przynajmniej z jedną mitozą na milimetr kwadratowy lub z obecnością owrzodzenia. Inaczej niż w wydaniu szóstym wytycznych AJCC, ustalono, że poziom nacieku nie będzie już rutynowo uwzględniany przy określaniu czerniaków w stopniu T1 z wyjątkiem rzadkich przypadków, gdy wskaźnik mitotyczny nie może być precyzyjnie określony. Ocena stopnia zaawansowania czerniaków z przerzutami do regionalnego spływu chłonnego (w stadium III) Baza danych AJCC Melanoma Staging Database z 2008 roku obejmuje 3307 chorych na czerniaka w III stadium zaawansowania i zawiera informacje na ich temat niezbędne do określenia stopnia zaawansowania choroby. U większości tych osób stwierdzono obecność mikroprzerzutów rozpoznanych za pomocą biopsji węzła wartowniczego i uzupełniającej limfadenektomii. Tę bazę danych poddano analizie wielozmiennej Coxa. Wykazała ona, że liczba zajętych węzłów chłonnych, wielkość przerzutu w chwili, w której określano stadium zaawansowania choroby (mikroprzerzut wobec makroprzerzutu), obecność lub brak owrzodzenia ogniska pierwotnego i grubość ogniska pierwotnego czerniaka stanowiły najważniejsze niezależne czynniki predykcyjne przeżycia w tej grupie chorych (wszystkie wartości P! 0,001). Te charakterystyki włączono do kryteriów wyodrębniania grup chorych wedle stadium lub stopnia zaawansowania choroby. Odsetki pięcioletniego przeżycia obliczane w oparciu o klasyfikację TNM zawierały się w przedziale od 39% u chorych na czerniaki w stopniu T1-4N3M0 do 70% u chorych na czerniaki w stopniu T1-4N1aM0 (P! 0,0001; Ryc. 1C). Przy braku przerzutów do węzłów chłonnych chorzy z przerzutami in-transit (w zakresie dróg chłonnych; N2c) uzyskują odsetki przeżycia pięcioletniego równe 69% i dziesięcioletniego równe 52% (Ryc. 1C), zaś u chorych, u których jednocześnie występują przerzuty in-transit oraz do węzłów chłonnych (N3), notuje się wyniki odpowiednio 46% i 33%. Pięcioletnie przeżycie w podgrupach chorych w III stadium zaawansowania uzyskało 78% chorych w stadium IIIA, 59% chorych w stadium IIIB oraz 40% chorych w stadium IIIC (P! 0,0001; Ryc. 1D). Wykrywanie mikroprzerzutów metodą barwienia immunohistochemicznego. Przy obecnej szerokiej dostępności barwień immunohistochemicznych (IHC) możliwe jest powtarzalne wykrywanie przerzutów do węzłów chłonnych mikroskopowo, gdy badacz dysponuje próbką składającą się jedynie z kilku komórek. 4-6 Metody IHC są ogólnie dostępne i powszechnie stosowane do wykrywania antygenów związanych z czerniakiem, dlatego AJCC Melanoma Staging Committee uważa za akceptowalne klasyfikowanie przerzutów do węzłów chłonnych jedynie na podstawie odczynów IHC markerów związanych z czerniakiem. Niektóre markery IHC charakteryzujące się dużą czułością nie są swoiste dla komórek czerniaka (np. białko S100, tyrozynaza), jednak dopuszcza się zastosowanie tylko www.jco.org 113

Balch i wsp. Tabela 3. Różnice pomiędzy wydaniem 6. (2002) i zalecanym obecnie wydaniem 7. (2009) systemu oceny stadium i stopnia zaawansowania czerniaków skóry Melanoma Staging System Czynnik Kryteria z wydania 6. Grubość ogniska pierwotnego Poziom nacieku wg Clarka Owrzodzenie Główny czynnik przy określaniu stopni zaawansowania czerniaków kategorii T Stosowany jedynie do określenia czerniaków w stopniu T1 Dodana jako wtórny czynnik przy określaniu stopni zaawansowania czerniaków kategorii TiN Kryteria zalecane w wydaniu 7. Wskaźnik mitotyczny, na mm 2 Nie stosowano Stosowany do kategoryzowania czerniaków w stopniu T1 Przerzuty satelitarne Przy określaniu stopni zaawansowania czerniaków kate- gorii N Wykrywanie przerzutów do węzłów chłonnych metodą barwienia immunohistochemicznego Wartość progowa 0,2 mm przy określaniu N+ Liczba przerzutowych węzłów chłonnych Komentarze Wartości progowe: 1,0, 2,0 i 4,0 mm Stosowany jako kryterium uzupełniające jedynie w przypadku, gdy nie można określić wskaźnika mitotycznego Oznacza zmianę zaawansowaną miejscowo; stanowi główny czynnik rokowniczy przy wyodrębnianiu grup chorych wedle stadiów zaawansowania I, II i III Wskaźnik mitotyczny " 1/mm 2 stosowany jest jako główne kryterium do określenia czerniaków w stopniu T1b Łącznie ze zmianami in-transit Nie stosowano Zastosowano Należy uwzględnić przynajmniej jeden marker związany z czerniakiem (czyli HMB-45, Melan-A, MART-1), jeżeli nie stwierdza się diagnostycznych cech morfologicznych komórki Uwzględniono Główny czynnik przy określaniu stopni zaawansowania czerniaków kategorii N Dodana jako wtórny czynnik przy określaniu stopni zaawansowania czerniaków kategorii N Brak dolnej granicy wielkości przy kwalifikowaniu do kategorii N+ Izolowane komórki nowotworowe lub depozyty czerniaka o wielkości! 0,1 mm spełniające kryteria histologiczne lub immunohistochemiczne czerniaka powinny być oznaczane jako N+ Wartości progowe to 1 wobec 2-3 wobec 4+ zajętych węzłów chłonnych Wielkość przerzutu Klinicznie niewykrywalne (mikroprzerzuty) przerzuty do węzłów chłonnych rozpoznaje się na podstawie biopsji węzła wartowniczego w porównaniu z klinicznie jawnymi (makroskopowymi) przerzutami do węzłów chłonnych rozpoznawanymi palpacyjnie lub na podstawie badań obrazowych, lub też poprzez stwierdzenie makroskopowego (nie mikroskopowego) nacieku pozatorebkowego w niewykrywalnym klinicznie węźle chłonnym Przerzuty do płuc Oddzielna kategoria M1b Mają nieco lepsze rokowanie niż inne przerzuty trzewne Zwiększona aktywność LDH w surowicy Stadium zaawansowania klinicznego wobec patologicznego Skrót: LDH dehydrogenaza mleczanowa. Dodana jako wtórny czynnik przy określaniu stopni zaawansowania czerniaków kategorii M Wyniki biopsji węzła wartowniczego uwzględnione przy określaniu stadium zaawansowania patologicznego Zaleca się wykonanie drugiego badania potwierdzającego przy zwiększonej aktywności LDH Duża rozbieżność między wynikami klinicznej i patologicznej oceny stadium zaawansowania choroby; zaleca się ocenę zaawansowania na podstawie biopsji węzła wartowniczego jako standard postępowania, szczególnie przed włączaniem chorych do badań klinicznych metody IHC, gdy rozpoznanie opiera się na ocenie przynajmniej jednego markera związanego z czerniakiem (np. HMB-45, Melan-A/MART 1) i wykryte komórki mają morfologiczne cechy złośliwości, wykrywalne w barwieniu tkanki IHC. 4 Ocena stopnia zaawansowania czerniaków skóry z przerzutami do odległych narządów (w stadium IV) U chorych na czerniaka z przerzutami do odległych narządów umiejscowienie przerzutów i zwiększenie aktywności LDH w surowicy stosuje się do podziału stopnia M1 na trzy kategorie M: M1a, M1b i M1c. Odsetki rocznego przeżycia u 7972 chorych w IV stadium zaawansowania równały się 62% w przypadku chorych na czerniaka w stopniu M1a, 53% przy stopniu M1b i 33% przy stopniu M1c (P! 0,0001; Ryc. 2A). Chorzy z przerzutami odległymi do skóry, tkanki podskórnej lub pozaregionalnych węzłów chłonnych i z prawidłową aktywnością LDH są kategoryzowani jako M1a; mają oni względnie dobre rokowanie w porównaniu z chorymi z przerzutami w innych umiejscowieniach 114 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Klasyfikacja czerniaka według AJCC Tabela 4. Wielozmienna analiza regresji Coxa dotycząca czynników patologicznych w zależności od kategorii T w czerniaku w stadiach I i II, w przypadku gdy dostępne były dane odnośnie do wskaźnika mitotycznego Grubość ogniska pierwotnego Owrzodzenie Wskaźnik mitotyczny Poziom nacieku wg Clarka Kategoria T 2 P 2 P 2 P 2 P T1 12,8 0,0003 3,8 0,05 20,8!0,0001 1,9 0,17 T2 4,9 0,03 16,2!0,0001 15,9!0,0001 0,2 0,65 T3 4,1 0,04 15,4!0,0001 12,2 0,0005 1,4 0,24 T4 0,2 0,69 14,2 0,0002 9,1 0,003 2,7 0,10 anatomicznych (Ryc. 2A). Chorych z przerzutami do płuc (lub przerzutami zarówno do płuc, jak i do skóry bądź tkanki podskórnej) oraz z prawidłową aktywnością LDH kategoryzuje się jako M1b i mają oni pośrednie rokowanie. Chorym z przerzutami do innych narządów trzewnych lub z przerzutami w jakiejkolwiek lokalizacji, ale przy zwiększonej aktywności LDH, przyznaje się kategorię M1c i mają oni najgorsze rokowanie (Ryc. 2A i 2B). Zwiększona aktywność LDH. Opierając się na uaktualnionej bazie danych AJCC Melanoma Staging Database wykazano, że zwiększona aktywność LDH w surowicy stanowi niezależny i bardzo istotny czynnik predykcyjny przeżycia u chorych w IV stadium zaawansowania. Odsetki przeżycia całkowitego rocznego i dwuletniego u chorych w IV stadium zaawansowania choroby, ujętych w AJCC Melanoma Staging Database z 2008 roku, przy prawidłowej aktywności LDH równają się odpowiednio 65% i 40%, w porównaniu z odpowiednio 32% i 18% u chorych, u których aktywność LDH w surowicy była zwiększona w czasie oceny stadium zaawansowania (P! 0,0001; Ryc. 2B). Z tego powodu aktywność LDH w surowicy powinno się mierzyć przy rozpoznaniu IV stadium zaawansowania choroby i jeżeli aktywność LDH jest zwiększona, chorych z takim wynikiem należy kategoryzować jako M1c, niezależnie od umiejscowienia przerzutów do narządów odległych. Różnice w zakresie przeżycia pomiędzy różnymi kategoriami M będą użyteczne w stratyfikacji na potrzeby badań klinicznych, jednak ogólne rokowanie wszystkich chorych na czerniaki w IV stadium zaawansowania pozostaje złe, nawet wśród chorych w stopniu M1a. Z tego powodu Melanoma Staging Committee zarekomendowała niewyodrębnianie podgrup wedle stopni zaawansowania w przypadku chorych w IV stadium. OMÓWIENIE Cechy histologiczne pierwotnego ogniska czerniaka: grubość, wskaźnik mitotyczny i owrzodzenie, są czynnikami ważnymi dla określenia rokowania i oceny zaawansowania choroby u chorych na czerniaka. Należy w szczególności zauważyć, że wskaźnik mitotyczny w świetle przedstawionej analizy okazał się silnym czynnikiem predykcyjnym przeżycia. 7-10 Po 40 latach poziom nacieku wg Clarka, niegdyś integralna składowa oceny zaawansowania czerniaka, przestał być traktowany w wytycznych jako kryterium w ocenie stadium i stopnia zaawansowania choroby, gdyż w ramach zaprezentowanych analiz nie stanowi niezależnego czynnika rokowniczego po uwzględnieniu wskaźnika mitotycznego. Znaczenie tych wstępnych czynników histologicznych dla mikroskopowej oceny zaawansowania (microstaging) przekonująco dowodzi, że początkowa biopsja stanowi podstawową składową zarówno rozpoznania, jak i oceny zaawansowania. Biopsja wycinająca całej zmiany ujawnionej na podstawie oceny klinicznej, z niewielkim marginesem o szerokości zawierajacej się w przedziale od 1 mm do 2 mm otaczającej skóry o prawidłowym wyglądzie, jest techniką z wyboru w przypadku podejrzenia czerniaka; nie należy natomiast wykonywać biopsji ścinającej. Dopuszcza się biopsję nacinającą w przypadku większych zmian. Głęboka biopsja punktowa może przynieść zadowalające efekty przy płaskiej zmianie i gdy obecność czerniaka podejrzewa się w niewielkim stopniu. 11 Te kryteria oceny zaawansowania pierwotnego czerniaka powinno się stosować przy wszystkich rodzajach wzrostu czerniaków skóry, ale nie znajdują one zastosowania w czerniakach błon śluzowych ani gałki ocznej. Komisja AJCC Melanoma Staging Committee zaleca wykonywanie biopsji węzła wartowniczego po to, aby ustalić stopień zaawansowania choroby u chorych, u których dane z tego badania przydadzą się do wyznaczenia schematu następowego leczenia i schematu badań kontrolnych. W szczególności zabieg powinno się proponować (i zalecać) tym chorym na czerniaka bez innych chorób, u których stwierdzono czerniaka w stopniu T2, T3 lub T4 bez klinicznych cech przerzutów do węzłów chłonnych; zabieg ten powinien być stosowany wybiórczo u chorych w stopniu T1b. 12-21 Zastosowanie wskaźnika mitotycznego do sklasyfikowania cienkich czerniaków jako T1b opierało się na analizie przeżyć. Baza danych AJCC Melanoma Staging Database nie zawiera danych wystarczających do oceny ryzyka utajonych mikroprzerzutów w tej populacji chorych. Jednakże wstępne wyniki z wielu innych dużych badań wskazują, że obecność czerniaka w stopniu T1 o wskaźniku mitotycznym " 1/mm 2 i o grubości " 0,76 mm wiąże się z ryzykiem wystąpienia subklinicz- www.jco.org 115

Balch i wsp. nych przerzutów do węzłów wartowniczych, wynoszącym około 10% (J. Gershenwald, doniesienie ustne, marzec 2009 roku). Dane te mogą być użyteczne przy omawianiu wskazań do biopsji węzła wartowniczego przeprowadzanej u pojedynczych chorych w celu zaklasyfikowania przypadków czerniaka do kategorii T1b. Poza tym u wszystkich chorych na czerniaka w stadium IB lub II powinno się traktować ocenę stopnia zaawansowania nowotworu z wykorzystaniem techniki biopsji węzła wartowniczego jako kryterium włączenia do badań klinicznych nad nowymi technikami chirurgicznymi lub leczeniem uzupełniającym. Przedstawiony system oceny stopnia zaawansowania po raz pierwszy uwzględnia odległe obserwacje w grupie chorych poddanych biopsji węzła wartowniczego. Zmiany demograficzne w populacji chorych na czerniaki odzwierciedla fakt, że większość chorych na czerniaka w potwierdzonym histologicznie III stadium zaawansowania ma obecnie niezmienione (wedle oceny klinicznej) regionalne węzły chłonne i mikroprzerzuty rozpoznane za pomocą biopsji węzła wartowniczego. Taka poprawa oceny stopnia zaawansowania przekłada się na doskonalsze (i korzystniejsze) oszacowanie przeżycia u chorych na czerniaka w stadiach od IB do IIIA (Ryc. 1). Obecność przerzutów w zakresie dróg chłonnych (tzn. satelitoza lub obecność przerzutów in-transit) stanowi następne kryterium kategorii N niezależne od liczby stwierdzonych zmian. 22 W bazie danych czerniaków AJCC/UICC z 2008 roku po raz pierwszy znaleźć można prospektywne dane i odsetki przeżycia chorych, u których stwierdzono przerzuty naczyniami chłonnymi. Wyniki te były nieco lepsze niż wyniki publikowane wcześniej w piśmiennictwie i lepsze niż wyniki uzyskane u pozostałych chorych w grupie IIIB. Niemniej wyniki te pozostawały najbardziej zbliżone w świetle danych statystycznych do stadium IIIB i AJCC Melanoma Committee zaleciła, aby utrzymać definicję stopnia zaawansowania z wydania szóstego klasyfikacji. W badaniu mikroskopowym jako satelitozę traktuje się każde ognisko przerzutowe komórek o średnicy powyżej 0,05 mm, niezachowujące ciągłości i w sposób niebudzący wątpliwości oddzielone prawidłową skórą (nie zwłóknieniem ani skórą w stanie zapalnym) o szerokości co najmniej 0,3 mm od głównej inwazyjnej składowej czerniaka. Dane z piśmiennictwa wykazują, że chorzy z takim przerzutem uzyskują wyniki przeżycia porównywalne z wynikami chorych ze zmianami satelitarnymi wykrywalnymi klinicznie. 23-26 Zgodnie z tymi danymi AJCC Melanoma Staging Committee zaleciła, by ta cecha wczesnych przerzutów czerniaka drogą naczyń chłonnych pozostała cechą właściwą dla kategorii N2c. Na podstawie uaktualnionej bazy danych AJCC Melanoma Staging Database w sposób oczywisty wykazano, że zwiększona aktywność LDH w surowicy stanowi niezależny i bardzo istotny czynnik predykcyjny przeżycia lub wyników leczenia chorych na czerniaka w IV stadium zaawansowania, niezależnie od innych czynników rokowniczych. Ponadto czynnik ten zaliczał się do najistotniejszych niezależnych czynników rokowniczych gorszego przeżycia we wszystkich opublikowanych badaniach, jeśli analizowano go w ramach analizy wielozmiennej, nawet po uwzględnieniu lokalizacji i liczby przerzutów. 27-30 Nie są znane mechanizmy ani przyczyny zwiększenia aktywności izoenzymów LDH i ogólnie stwierdza się niespecyficzny wzorzec zwiększonej aktywności różnych izoenzymów LDH. Notuje się zdecydowanie mniejsze odsetki przeżycia u chorych ze zwiększoną aktywnością LDH w surowicy stwierdzoną przy rozpoznaniu IV stadium zaawansowania. Z tego powodu, gdy w czasie oceny stadium zaawansowania choroby stwierdza się aktywność LDH powyżej górnej granicy normy, chorych z przerzutami do narządów odległych kwalifikuje się do kategorii M1c, niezależnie od lokalizacji ich przerzutów odległych. Dowiedziono uprzednio, że liczba przerzutów do narządów odległych stanowi istotny czynnik rokowniczy. 27,31,32 Obserwację tę potwierdzono również we wstępnej analizie wielozmiennej na podstawie danych z bazy AJCC Melanoma Staging Database. Jednakże cecha ta nie została włączona do systemu oceny stadium i stopnia zaawansowania z powodu istotnej rozbieżności testów diagnostycznych, jakie zastosowano w poszczególnych ośrodkach pozyskujących dane, aby stwierdzić obecność przerzutów odległych. Wybieranoróżnemetody:wykonywanoprostezdjęcierentgenowskie klatki piersiowej, badanie tomografii komputerowej dużej rozdzielczości z podwójnym kontrastem, badanie pozytronowej emisyjnej tomografii / tomografii komputerowej i/lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego. U chorych z rozpoznanymi przerzutami bez znanego ogniska pierwotnego trudno jest ocenić stadium zaawansowania. Jeśli początkowo stwierdza się u chorego obecność przerzutów do węzłów chłonnych, należy go zaklasyfikować do kategorii chorych z przerzutami do regionalnych węzłów (tzn. w stadium III, a nie IV) pod warunkiem, że dokładnie wykonane badania diagnostycznie nie wykazują innych lokalizacji przerzutów. Chorzy ci mają rokowanie i naturalny przebieg choroby podobne jak chorzy z taką samą charakterystyką zaawansowania i znanym ogniskiem czerniaka skóry lub lepsze. 33,34 Jeżeli stwierdza się obecność zlokalizowanych przerzutów do skóry lub tkanki podskórnej, również należy je uważać za zmiany o zaawansowaniu regionalnym (tzn. w stadium III zamiast IV), pod warunkiem że dokładnie wykonane badania diagnostyczne nie wykazują innych lokalizacji przerzutów. U chorych z podejrzewanym jedynym przerzutem do skóry z nieznanego ogniska pierwotnego materiał powinien zostać skonsultowany przez doświadczonego patologa w celu potwierdzenia, czy zmiana ta nie jest odmianą pierwotnego czerniaka, szczególnie czerniaka z regresyjną składową łączącą. Przy wszystkich innych lokalizacjach (tzn. przerzuty do narządów trzewnych bez znanego ogniska pierwotnego) powinno się stwierdzać obecność czerniaka w stadium IV w oparciu o opisane 116 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Klasyfikacja czerniaka według AJCC kryteria klasyfikacyjne M1, odzwierciedlające lokalizację ognisk przerzutowych i stan LDH w surowicy. Na koniec należy stwierdzić, że czynniki rokownicze uwzględnione w systemie oceny stadium i stopnia zaawansowania czerniaków powinny być podstawowymi kryteriami stratyfikacyjnymi i kryteriami respektowanymi w sprawozdaniach przedstawiających końcowe wyniki badań klinicznych nad czerniakami. Stosowanie jednorodnego zestawu kryteriów ułatwi raportowanie wyników leczenia chorych na czerniaka i porównania badań klinicznych, przez co przyspieszy postępy w wielospecjalistycznym leczeniu chorych na czerniaki. PIŚMIENNICTWO 1. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al: Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 19:3635-3648, 2001 2. Balch CM, Soong SJ, GershenwaldJ E, et al: Prognostic factors analysis of 17 600 melanoma patients: Validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma staging system. J Clin Oncol 19:3622-3634, 2001 3. Edge SE, Byrd DR, Compton CC, et al (eds): AJCC Cancer Staging Manual. New York, NY, Springer, 2009 4. Ohsie SJ, Sarantopoulos GP, Cochran AJ, et al: Immunohistochemical characteristics of melanoma. J Cutan Pathol 35:433-444, 2008 5. Scolyer RA, Mihm MC Jr, Cochran AJ: Pathology of melanoma, in Balch CM, Houghton AN, Sober AJ, et al (eds): Cutaneous Melanoma. St. Louis, MO, Quality Medical Publishing, 2009, pp 205-250 6. SpanknebelK,CoitDG,BieligkSC,etal:Characterization of micrometastatic disease in melanoma sentinel lymphnodes by enhanced pathology: Recommendations for standardizing pathologic analysis. Am J Surg Pathol 29:305-317, 2005 7. Gimotty PA, Elder DE, Fraker DL, et al: Identification of high-risk patients among those diagnosed with thin cutaneous melanomas. J Clin Oncol 25:1129-1134, 2007 8. Kesmodel SB, Karakousis GC, Botbyl JD, et al: Mitotic rate as a predictor of sentinel lymph node positivity in patients with thin melanomas. Ann Surg Oncol 12:449-458, 2005 9. Francken AB, Shaw HM, Thompson JF, et al: The prognostic importance of tumor mitotic rate confirmed in 1317 patients with primary cutaneous melanoma and long follow-up. Ann Surg Oncol 11:426-433, 2004 10. Busam KJ: The prognostic importance of tumor mitotic rate for patients with primary cutaneous melanoma. Ann Surg Oncol 11:360-361, 2004 11. Sober AJ, Balch CM: Method of bio psy and incidence of positive margins in primary melanoma. Ann Surg Oncol 14:274-275, 2007 12. Balch CM, Cascinelli N: Sentinel-node biopsy in melanoma. N Engl J Med 355:1370-1371, 2006 13. Balch CM, Morton DL, Gershenwald JE, et al: Sentinel node biopsy and standard of care for melanoma. J Am Acad Dermatol 60:872-875, 2009 14. Carlson GW, Murray DR, Hestley A, et al: Sentinel lymphnode mapping for thick ( or = 4-mm) melanoma: Should we be doing it? Ann Surg Oncol 10:408-415, 2003 15. Cascinelli N, Belli F, Santinami M, et al: Sentinel lymph node biopsy in cutaneous melanoma: The WHO Melanoma Program experience. Ann Surg Oncol 7:469-474, 2000 16. Cascinelli N, Bombardieri E, Bufalino R, et al: Sentinel and nonsentinel nodes tatus in stage IB and II melanoma patients: Two-step prognostic indicators of survival. J Clin Oncol 24:4464-4471, 2006 17. Gershenwald JE, Mansfleld PF, Lee JE, et al: Role for lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy in patients with thick ( or = 4 mm) primary melanoma. Ann Surg Oncol 7:160-165, 2000 18. Dessureault S, Soong SJ, Ross MI, et al: Improved staging of node-negative patients with intermediate to thick melanomas ( 1 mm) with the use of lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy. Ann Surg Oncol 8: 766-770, 2001 19. Ferrone CR, Panageas KS, Busam K, et al: Multi variate prognostic model for patients with thick cutaneous melanoma: Importance of sentinel lymphnode status. Ann Surg Oncol 9:637-645, 2002 20. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, et al: Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: The prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol 17:976-983, 1999 21. Rousseau DL Jr, Ross MI, Johnson MM, et al: Revised American Joint Committee on Cancer staging criteria accurately predict sentinel lymph node positivity in clinically node-negative melanoma patients. Ann Surg Oncol 10:569-574, 2003 22. Buzaid AC, Ross MI, Balch CM, et al: Critical analysis of the current American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma and proposal of a news taging system. J Clin Oncol 15:1039-1051, 1997 23. Balch CM: Microscopic satellites around a primary melanoma: Another piece of the puzzle in melanoma staging. Ann Surg Oncol 16:1092-1094, 2009 24. Kimsey TF, Cohen T, Patel A, et al: Microscopic satellitosis in patients with primary cutaneous melanoma: Implications for nodal basin staging. Ann Surg Oncol 16:1176-1183, 2009 25. Rao UN, Ibrahim J, Flaherty LE, et al: Implications of microscopics atellites of the primary and extracapsular lymph nodes preadin patients with highrisk melanoma: Pathologic corollary of Eastern Cooperative Oncology Group Trial E1690. J Clin Oncol 20:2053-2057, 2002 26. Shaikh L, Sagebiel RW, Ferreira CM, et al: The role of microsatellites as a prognostic factor in primary malignant melanoma. Arch Dermatol 141:739-742, 2005 27. Neuman HB, Patel A, Ishill N, et al: A singleinstitution validation of the AJCC staging system for stage IV melanoma. Ann Surg Oncol 15:2034-2041, 2008 28. Bedikian AY, Johnson MM, Warneke CL, et al: Prognostic factors that determine the long-term survival of patients with unresectable metastatic melanoma. Cancer Invest 26:624-633, 2008 29. Keilholz U, Martus P, Punt CJ, et al: Prognostic factors for survival and factors associated with longterm remission in patients with advanced melanoma receiving cytokine-based treatments: Second analysis of a randomised EORTC Melanoma Group trial comparing interferon-alpha2a (IFNalpha) and interleukin 2 (IL-2) with or without cisplatin. Eur J Cancer 38:1501-1511, 2002 30. Manola J, Atkins M, Ibrahim J, et al: Prognostic factors in metastatic melanoma: A pooled analysis of Eastern Cooperative Oncology Group trials. J Clin Oncol 18:3782-3793, 2000 31. Barth A, Wanek LA, Morton DL: Prognostic factors in 1521 melanoma patients with distant metastases. J Am Coll Surg 181:193-201, 1995 32. Balch CM, Soong SJ, Murad TM, et al: A multifactorial analysis of melanoma. IV. Prognostic factors in 200 melanoma patients with distant metastases (stage III). J Clin Oncol 1:126-134, 1983 33. Cormier JN, Xing Y, Feng L, et al: Metastatic melanoma to lymph nodes in patients with unknown primary sites. Cancer 106:2012-2020, 2006 34. Lee CC, Faries MB, Wanek LA, et al: Improved survival after lymphadenectomy for nodal metastasis from an unknown primary melanoma. J Clin Oncol 26:535-541, 2008 www.jco.org 117

Balch i wsp. Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów Mimo że wszyscy autorzy wypełnili deklaracje jawności, następujący autorzy wskazali na występowanie zależności finansowej lub innej, istotnej dla przedmiotu rozważanego w powyższym artykule. Zależności oznaczone literą U nie wiązały się z wynagrodzeniem, natomiast C oznacza, że zostało ono wypłacone. Szczegółowy opis tych kategorii oraz więcej informacji na temat polityki ASCO dotyczącej konfliktów interesów znajduje się w deklaracji oświadczenia autorów i Oświadczenia o możliwym konflikcie interesów w części informacji dla autorów. Autorzy Zatrudnienie lub stanowisko kierownicze Konsultant Akcje giełdowe Honoraria Fundusze badawcze Merrick I. Ross PharmAdura (C) Schering-Plough, Genentech, PharmAdura Vernon K. Sondak Schering-Plough (C) Schering-Plough Charles M. Balch Schering-Plough Jeffrey E. Gershenwald Schering-Plough American Joint Committee on Cancer Alexander M. Eggermont Schering-Plough Schering-Plough John M. Kirkwood Schering-Plough Schering-Plough Kelly M. McMasters Schering-Plough Schering-Plough Świadectwa Inne Wkład poszczególnych autorów Pomysł i projekt badania: Charles M. Balch, Jeffrey E. Gershenwald, Seng-jaw Soong, John F. Thompson, Michael B. Atkins, Alistair J. Cochran, Daniel G. Coit, Alexander M. Eggermont, Keith T. Flaherty, Phyllis A. Gimotty, John M. Kirkwood, Kelly M. McMasters, Martin C. Mihm Jr, Donald L. Morton, Arthur J. Sober, Vernon K. Sondak Dostarczenie próbek lub udzielenie dostępu do chorych: Charles M. Balch, Jeffrey E. Gershenwald, John F. Thompson, Michael B. Atkins, Daniel G. Coit, Alexander M. Eggermont, KeithT. Flaherty, John M. Kirkwood, Kelly M. McMasters, Merrick I. Ross, Vernon K. Sondak Zbieranie i zestawienie danych: Charles M. Balch, Jeffrey E. Gershenwald, John F. Thompson, Michael B. Atkins, Daniel G. Coit, Shouluan Ding, Alexander M. Eggermont, Phyllis A. Gimotty, John M. Kirkwood, Kelly M. McMasters, Donald L. Morton, Vernon K. Sondak Analiza i interpretacja danych: Charles M. Balch, Jeffrey E. Gershenwald, John F. Thompson, Michael B. Atkins, Antonio C. Buzaid, Alistair J. Cochran, Daniel G. Coit, Shouluan Ding, Alexander M. Eggermont, Keith T. Flaherty, Phyllis A. Gimotty, John M. Kirkwood, Kelly M. McMasters, Martin C. Mihm Jr, Merrick I. Ross, Arthur J. Sober, Vernon K. Sondak Pisanie tekstu pracy: Charles M. Balch, Jeffrey E. Gershenwald, Seng-jaw Soong, John F. Thompson, Michael B. Atkins, Antonio C. Buzaid, Alistair J. Cochran, Daniel G. Coit, Keith T. Flaherty, Phyllis A. Gimotty, John M. Kirkwood, Kelly M. McMasters, Martin C. Mihm Jr, Arthur J. Sober, Vernon K. Sondak Ostateczne zatwierdzenie tekstu pracy: Charles M. Balch, Jeffrey E. Gershenwald, Seng-jaw Soong, John F. Thompson, Michael B. Atkins, David R. Byrd, Antonio C. Buzaid, Alistair J. Cochran, Daniel G. Coit, Alexander M. Eggermont, Keith T. Flaherty, Phyllis A. Gimotty, John M. Kirkwood, Kelly M. McMasters, Martin C. Mihm Jr, Donald L. Morton, Merrick I. Ross, Arthur J. Sober, Vernon K. Sondak 118 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY