REAKCJE AMIN AROMATYCZNYCH Z CYJANOGUANIDYNĄ. VIII. O REAKCJACH ARYLOAMIDYNOMOCZNIKOW Z AMINAMI

ROCZNIKI CHEMII 33, 1333 (1959) REAKCJE AMIN AROMATYCZNYCH Z CYJANOGUANIDYNĄ. VIII. O REAKCJACH ARYLOAMIDYNOMOCZNIKOW Z AMINAMI Tadeusz URBANSKI, Barbara SKOWROŃSKA-SERĄFINOWA i Grzegorz CHĄDZYŃSKI Katedra Technologii Organicznej II Politechniki, Warszawa Zakład Syntezy Leków Instytutu Gruźlicy, Warszawa Zbadano reakcje soli Ni-arylo-Na-amidynomoczników z niektórymi aminami aromatycznymi (o-, m- i p-toluidyny, N-etyloanilina) i alifatycznymi (cykloheksyloamina i n-butyloamina) i otrzymano odpowiednie dwupodstawione pochodne mocznika. Potwierdzono zaobserwowaną' poprzednio różnicę w reakcji aryloamidynomoczników z aminami pierwszoi drugorzędowymi. peanami cojień Ni-apHji-N2-aMHflMHMOHeBHH c MH apomath^eckmmm (O-, M- H 71-TOJiyWftHHfeI, N-3TMJiaHMJIWH) M a.hkcj?a- H M-6yTMjiaMHH) 3aMemeHHbie npom3boflhbie B npe?khhx pa6oxax pa3hmn;a B C nepbmhhwmm M BTOpHHHŁIMH amhhamh. The reaction of salts of Ni-aryl-N2-amidineurea with some aromatic amines (o-, m- and p-toluidine, N-ethylaniline) and aliphatic (cyclohexylamine and n-butylamine) were investigated and corresponding disubstituted derivatives of urea were obtained. The former statement concerning the difference between the reaction of amidineureas with primary and secondary amines was also confirrńed. W dalszym, ciągu badań 1 4) nad własnościami aryloamidynomoczników typu (I) studiowano ich reakcje z aminami aromatycznymi pierwszorzędowymi i drugorządowymi oraz z aminami alifatycznymi. Jak to stwierdzono w pracach poprzednich, sole aryłoamidynomoczników (I) reagują przy ogrzewaniu z nadmiarem aniliny dając arylofenylomocznik (II) i gua-

^334 T. Urbański, B. Skowrońska-Serafinowa i G. Chądzyński nidynę, po dłuższym zaś gotowaniu substratów karbanilid (III) i odpowiednią aryloaminę: / C 0 + C=NH-HY II \ NH C,H,NH, C,H S NH, C 6 -NHCONH-C 6 III W analogicznych warunkach reakcja z N-^netyloaniliną ma przebieg odmienny 4) : II C 0 + C=NH-HY N - y iv I \ NH CH, 1 X obok Ni-arylo-N2-metylo-N2-fenylomocznika (IV) i guanidyny powstaje symetryczny dwuarylomocznik (V), podstawiony resztami wyjściowego aryloamidynomocznika (I),,a nie użytej w reakcji aminy, tak jak to ma miejsce w przypadku aniliny. W pracy niniejszej zbadano- reakcje soli Ni-fenylo-Na-amidynomocznika (I, X=H), N 1 -(p-nitrofenylo)-n2-amidynomfleznika (I, X=NC>2) i Ni(p-chlorofenylo)-N2-amidynomocznika (I, X = Cl) z o-, m- i p-toluidyną, N-etyloaniliną, cykloheksyloaminą i n-butyloaminą. Reakcje fenyloamidynomocznika z toluidynami* Chlorowodorek Ni-fenylo-N2-amidynomocz3nika (I, X=H) reagował z o-, m- i p-toluidyną analogicznie jak z aniliną. Po krótkim ogrzewaniu tworzyły się odpowiednie fenylotolylomoczniki -(VI) i guanidyna, po dłuższym symetryczne dwutolylomoczniki (VII) i anilina. Dwutolylomoezniki otrzymać można również w znany sposób z (VI) i toluidyny: * Doświadczenia wykonane wspólnie zh. Wojciechowską.

Reakcje amin aromatycznych z cyjanoguanidyną. VIII 13 35 X, / CH 3 C 6 H 1 NHCONHC 6 HaCH 3 + Reakcje prowadzono- w nadmiarze toluidyny; wydajność i czystość produktów obu etapów zależy w dużym stopniu od czasu ogrzewania składników. W tablicy podano optymalny czas ogrzewania i wydajności czystych produktów reakcji chlorowodorku Ni-fenylo-N2-axnidynomoeznika z o-, m- i p-toluidyną. VII Tablica I -- VI VI -9- VII I -> VII a b c o-toluidyna «2-toluidyna ^-toluidyna Czas ogrzew. min. 15 1 1 2 Wyd. w % 58 42 68 Czas ogrzew. 10 godz. 5 mm. 45 Wyd. W % 65 63 81 Czas ogrzew. godz. 3 4. 3 Wyd. w % i 65 1 67 79 Reakcje aryloamidynomoczników (I) z N-etyloaniliną * Podczas ogrzewania soli fenyloamidynomocznika (I, X=H) jego p-ni- (I, X=NC>2) i p-ehloropochodnej (I, X=CI) z nadmiarem N-etyłoaniliny w temp. wrzenia -substrałów tworzy się po 1 2 min. głównie Ni-arylo-N 2 -etylo-n 2 -fenylomocznik (VIII) z wydajnością ok. 40 50%; obok niego stwierdzono- równocześnie niewielką ilość symetrycznego dwuarylomocznika (IX), guanidynę i aryloaminę: X Y_TT NO Cl -NHCONHC -HY X II C. NHC, NH I + X~< >~ + X- NHCON C 6 +C=NH H Y I \ C 2 NH, VIII X IX * Doświadczenia wykonane wspólnie z mgr inż. I. Piórek.

1336 T. TJrbański, B. Skowrońska-Serafinowa i G. Chądzyński Po dłuższym ogrzewaniu wydajność (VIII) znacznie spada, a ilość pochodnej symetrycznej (IX) nieco wzrasta przy równoczesnym częściowym rozkładzie produktów reakcji, nasilającym, się w miarę ogrzewania. Poza wymienionymi stwierdzono' w produktach reakcji obecność niezidentyfikowanej bliżej substancji rozpuszczalnej w kwasach i alkaliach, nie topiącej się do 350. Reakcje próbowano również przeprowadzić stosując stechiometryczae ilości substratów w środowisku ksylenu, nitrobenzenu, i chloroformu. Mimo kilkugodzinnego ogrzewania w temp. wrzenia wyodrębniono niezmienione substancje wyjściowe. Nie powiodły się również próby otrzymania symetr. Ni jn^-dwuełylo- -Ni,N2-dwufenylomocznika (X) z Ni -feny lo-n2~etylo-n2 -feny lomocznika (VIII) i N-etyloaniliny w myśl reakcji arylofenylomoczników (II) z aniliną (str. 2); również w tym przypadku reakcja nie zachodzi, (VIII) nie ulega zmianie. / > NHCON-<f~"> + C a NH <f~^> <^>-N-CO-N < )> C2H5 C2H5 C-ałis VIII. X Powyższe- wyniki wykazują pełną zgodność ze zbadanym poprzednio przebiegiem reakcji aryloamidynomoczników z N-metyloaniliną 4) (schemat str. 2); potwierdzają one równocześnie różnicę w zachowaniu się amin aromatycznych pierwszo- i drugorzędowych w omawianych reakcjach. Reakcje aryloamidynomoczników (I) z cykloheksyloaminą i n-butyloaminą Chlorowodorek Ni-fenylo-N 2 -amidynomocznika (I, X = H) ogrzewany z nadmiarem cykloheksyioaminy daje' w pierwszym stadium Ni-fenylo- -N2-cykloheksylomocznik (XI), po dłuższym, gotowaniu dwueykloheksylomocznik (XII); podobnie reaguje chlorowodorek Ni-(p-nitrofenyIo)-N2- -amidynomocznika (X, X=NO2): O -NHCONHCNH3 HC1 X=H NO. X<^>NH, + <^H^>NHCO XII

Reakcje amin aromatycznych z cyjanoguanidyną. VIII 1337 Arylocykloheksylomoczniki powstają po ogrzaniu substratów do wrzenia; optymalne wydajności dwucykloheksylomocznika (XII) uzyskano po 6 15 godz. gotowania związków typu (I) lub arylocykloheksylomoczników (XI) z nadmiarem cykloheksyloaminy. W reakcji chlorowodorku f enyloamidynomocznika (I, X = H) z n-butyloaminą otrzymano jedynie Ni-fenylo-Na-butylomocznik (XIII): NHCONHC 'HCl + C.jH 0 NH, > < NHs, > NHCONH CH, + C=NH-HC1 NH I XIII przedłużenie czasu trwania reakcji jak również zastosowanie zwiększonego ciśnienia nie doprowadziło do powstania spodziewanego dwubutylomocznika. W przypadku p-nitrofenyloamidynomocznika (I, X=NC>2) otrzymano po kilkugodzinnym gotowaniu z n-butyloaminą niezidentyfikowany produkt trudny do oczyszczenia. W analogicznej reakcji prowadzonej w temp. 150 190 pod ciśnieniem 4.5 atm tworzy się krystaliczny związek o 1.1. 147 149 i własnościach zbliżonych do dwupodstawionych pochodnych mocznika typu (XIII). Identyfikacja tego produktu jest w toku. Podobnie jak w przypadku fenyloamidynomocznika, również długotrwałe ogrzewanie p-nitropocłiodnej z n-butyloaminą pod ciśnieniem zwykłym i zwiększonym nie doprowadziło 1 do otrzymania sym. dwubutylomocznika. Analizując dotychczasowe wyniki można stwierdzić, że reakcja aryloamidynomoczników z aminami pierwszorzędowymi przebiega inaczej niż z drugorzędoiwymi. Natomiast wydaje się, że nie ma istotnej różnicy w zachowaniu się pierwszorzędowych amin aromatycznych i alifatycznych. CZĘSC DOŚWIADCZALNA Ni-Fenylo-N 2 -(p-tolylo)-mocznik (VI) z chlorowodorku Ni-fenylo- -N 2 -amidynomocznika (I, X=H) i p-toluidyny 2,5 g chlorowodorku Ni-fenylo-Na-amidynomocznika (I, X=H) miesza się z 3 g p-toluidyny i ogrzewa się pod chłodnicą powietrzną do rozpuszczenia, a następnie, utrzymuje 1-2 min w lekkim wrzeniu. Po oziębieniu zawartość kolbki krzepnie; dodaje się rozc. kwasu solnego, ogrzewa, chłodzi i odsącza surowy (VI). Po wysuszeniu krystalizuje się produkt z bezwodnego etanolu z dodatkiem węgla aktywowanego i otrzymuje bezbarwne płatki o 1.1. 231 232. Wyd. 1,6 g (68 /o). W podobny sposób otrzymuje się z (I) Ni-fenylo-N2-(o-tolylo)-mocznik (Via) i Ni-fenylo-N2-(m-talylo)-mocznik (VIb), stosując następujące warunki: 5 Roczniki Chemii

1338 T. Urbański, B. Skowrońska-Serafinowa i G, Chądzyński (Via): 2,5 g (I) i 4g o-toluidyny gotuje się 10 20 min.; wydajność Ni-fenylo-Na- -(o-tolylo)-mocznika 1,3 g (58%), t.t. 202 203. (VIb): 2,5 g (I) i 4g m-toluidyny gotuje się 1 2 min.; wydajność Ni-fenylo-N2-(m-tołylo) mocznika 0,9 g (42%), 1.1. 174 175". Dwu-p-tolylomocznik (VII) z chlorowodorku Ni-fenylo-N 2 -amidynomocznika (I) i p-toluidyny 2,5 g chlorowodorku Ni-fenylo-Ns-amidynomocznika (I) i 7 g p-toluidyny gotuje się 3 godz. pod chłodnicą zwrotną. Osad wydziela się i oczyszcza jak wyżej. Wydajność dwu-p-tolylomocznika (VII) 1,8 g (79%), 1.1. 267 268. W podobny sposób otrzymuje się z (I) dwu-o-tolylomocznik (VIIa) i dwu-m-tolylomocznik (VIIb) stosując następujące warunki: (VIIa): 2,5 g (I) i 12 g o-toluidyny gotuje się 3 godz.; wydajność dwu-o-tołylomoeznika (VIIa) 1,6 (65%), 1.1. 253 254. (VIb); 2,5 g (I) i 10 g m-toluidyny gotuje się 4 godz.: wydajność dwu-ro-tplylomocznika (VIIb) 1,6 g (67%), 1.1. 217 218. Reakcja azotanu Ni-fenylo-N2-amidynomocznika (I, X=H) z N-etyloaniliną 5 g azotanu Ni-fenylo-N2-amidynomocznika (I, X=H) miesza się z 15 g N-etyloaniliny i gotuje 5 min. pod chłodnicą zwrotną. Po oziębieniu wydziela się osad, nie topiący się do 350. Przesącz pierwotny zakwasza się ostrożnie rozc. kwasem solnym; wytrącony olej krystalizuje po pewnym czasie dając 2,8 g produktu o 1.1. 82 86, w którego skład wchodzi głównie N-etylokarbanilid obok niewielkiej ilości karbanilidu. Związki te rozdziela się drogą krystalizacji z rozc. alkoholu; karbanilid (0,1 g) rozpuszcza się trudniej, z przesączu krystalizuje N-etylokarbanilid o t.t. 85 86 (wyd. 1,3 g). Analiza: Dla wzoru: C 15 HieON 2 Obliczono: 11,7% N; otrzymano: 12,0% N. Reakcja chlorowodorku N 1 -p-nitrofenylo-n 2 -amidynomocznika (I, X=NO 2 ) z N-etyloaniliną 5 g chlorowodorku Ni-p-nitrofenylo-N 2 -amidynomocznika (I, X=NO 2 ) gotuje się 5 min. z 15 g N-etyloaniliny pod chłodnicą zwrotną. Po oziębieniu zakwasza się 14 ml stęż. HC1 i do gorącego roztworu powoli dodaje się wodę.wytrącony osad (2,1 g) odsącza się, przemywa wodą i ogrzewa z etanolem. Część nierozpuszczalną stanowi p,p'-dwunitrokarbanilid (IX) (t.t. 315 318 ), z przesączu po zagęszczeniu otrzymuje się 1,5 g Ni-(p-nitroienylo)-N 2 -etylo-n a -fenylomocznika (VIII, X = NO 2 ) t.t. 77 79. Analiza: Dla wzoru Ci S HinOaN 3 Obliczono: 14,7% N; otrzymano: 15,0% N.

Reakcje amin aromatycznych z cyjanoguanidyną. VIII 1339 Reakcja chlorowodorku Ni-p-chlorofenylo-N2-amidynomocznika (I, X=C1) z N-etyloaniliną 5 g chlorowodorku Ni-(p-chlorofenylo)-N 2 -arnidynomocznika (I, X-=C1) gotuje się 20 min. pod chłodnicą zwrotną z 28 g N-etyloaniliny. Po oziębieniu odsącza się osad, (t. t. ok. 350 ); wygotowuje go z alkoholem i sączy. Przesącz zakwasza się 25 ml stęż. HC1 i do gorącego roztworu dodaje wodę. Wydziela się 2,1 g osadu o t.t. 114 118. Osad ten ogrzewa się z etanolem, przy czym część nierozpuszczalną stanowi»,p'-dwunitrokarbanilid (IX) o 1.1. 295 300. Z przesączu krystalizuje Ni-(p-chlorofenylo)- -N 2 -etylo-n 2 -fenylomocznik (VIII, X=C1) o t.t. 123 124. Analiza: Dla wzoru Cir.Hi(iON 2 Cl Obliczono: 10,2% N; 65,7% C; 5,4% H; otrzymano: 10,4% N; 65,2% C; 4,9%H. Ni -Fenylo-N 2 -cykloheksylomocznik (XI, X = H) z chlorowodorku Ni-arnidyno-N2-fenylomocznika (I, X=H) i cykloheksyloaminy 5 g chlorowodorku Ni-fenylo-Na-amidynomocznika (I, X=H) miesza się z 5 ml cykloheksyloaminy i ogrzewa do wrzenia. Po oziębieniu dodaje się rozc. kwasu solnego, odsącza wytrącony osad i przemywa wodą. Otrzymuje się 3,8 g (75%) fenylocykloheksylomoeznika o t.t. 179 181 ; produkt oczyszcza się przez krystalizację z acetonu i otrzymuje bezbarwny krystaliczny związek o t.t. 182 183 (zgodnie z 5 )). Obecność guanidyny stwierdzono w przesączu kwaśnym wydzielając ją w postaci pikrynianu o 1.1. 328.. N 1,N 2 -Dwucykloheksylomocznik (XII) z chlorowodorku Ni-fenylo- -N2-amidynomocznika (I, X=H) i cykloheksyloaminy 5 g chlorowodorku (I, X=H) miesza się z 10 ml cykloheksyloaminy i gotuje 10 godz. pod chłodnicą powietrzną. Wyosobnianie i oczyszczanie produktu prowadzono jak wyżej. Otrzymuje się 4,5 g surowego dwucykloheksylomocznika o t.t. ok. 210, po krystalizacji z etanolu 1.1. 230 (zgodna z 5 >). Obecność aniliny w przesączu kwaśnym stwierdzono próbą dwuazowania i sprzęgania z fs-naftolem. Analogicznie do (XI, X=NO2) otrzymuje się Ni-(p-nitrofenylo)-N2-cykloheksylomocznik (XI, X=NOz) przez ogrzanie do wrzenia 5 g chlorowodorku Ni(p-nitrofenylo)-N2-amidynomocznika (I, X=NOa) z 10 ml cykloheksyloaminy; wyd. 4,8 g (95%) surowego (XI, X=NO 3 ), o 1.1. 197 202, po krystalizacji z etanolu 205 207. Dwu cykloheksylomocznik (XII) otrzymać można także z 5 g chlorowodorku Ni- (p-nitrofenylo)-n2-amidynomocznika (I, X=NO2) i 15 ml cykloheksyloaminy przez gotowanie 15 godz. Otrzymuje się 4,5 g surowego produktu o t.t. po krystalizacji z etanolu 228 230. Ni-Fenylo-N 2 -butylomocznik (VIII) z chlorowodorku Ni-amidyno- -N 2 -fenylomocznika (I, X=H) 5 g (I, X=H) gotuje się 1 godz. z; 5 ml n-butyloaminy pod chłodnicą zwrotną. Po oziębieniu dodaje się rozc. kwasu solnego (1:1) i odsącza wydzielony Ni-fenylo-N»-bu- 5*

1340 T. Urbański, B. Skowrońska-Serafinowa i G. Chądzyński tylomocznik (VIII) w ilości 4,2 g (94% wyd. teoret.); po krystalizacji z rozc. etanolu lub benzenu otrzymuje się czysty produkt o 1.1. 130. Podobne wyniki daje reakcja pod ciśnieniem; ogrzewa się 2 godz. w- autoklawie 5 g (I, X=H) z 25 ml n-butyloaminy w temp. 120 130 pod ciśnieniem ok. 3,5 atm. Otrzymuje się produkt o t.'t. 130 (po krystalizacji z rozc. etanolu) z wydajnością prawie ilościową. Reakcja chlorowodorku N 1 -amidyno-n 2 -(p-nitrofenylo)-mocznika (I, X=NO 2 ) z n-butyloaminą Ogrzewa się 2 godz. w autoklawie 10 g (I, X=NO 2 ) z 20 ml 7i-butyloaminy w temp. 150 190 pod ciśnieniem ok. 4,5 atm. Produktem reakcji jest olej, z którego po kilkakrotnej krystalizacji na przemian z benzenu i rozc. alkoholu otrzymuje się produkt trudny do oczyszczenia o 1.1. 147 149, zawierający grupę nitrową, nie zawierający chloru. Jego własności wskazują, że jest to prawdopodobnie nie opisany w literaturze Ni-(p-nitrofenylo)-N2-butylomocznik. Otrzymano 26.1.1959. LITERATURA CYTOWANA 1. Urbański T Skowrońska-Serafinowa B., Dąbrowska H., Roczniki Chem., 27, 65 (1953). 2. Urbański T,, Skowrońska - Serafinowa B., Dąbrowska H., Roczniki Chem. 28, 423 (1954). 3. Urbański T., Skowrońska-Serafinowa B., Dąbrowska H., Roczniki Chem. 29, 450 (1955). 4. Urbański T., Skowrońska-Serafinowa B., Roczniki Chem., 30, 1189 (1956). 5. Skita A., Rolf es H., Ber 53, 1242 (1920). REACTIONS OF AROMATIC AMINES WITH CYANOGUANIDINE. ON REACTIONS OF ARYLAMIDINEUREAS WITH AMINES VIII. by T. URBANSKI, B. SKOWROŃSKA-SERAFINOWA, and G. CHĄDZYŃSKI Department of Organie Technology, Institute-of Technology, Warszawa Institute od Tuberculosis, Warszawa The reactions of the salts of Ni-aryl-N 2 -amidineureas (I, X = H, NO 2) Cl) with o-, m- and p-toluidine, N-ethylaniline, cyclohexylamine and n-butylamine were investigated. Referring to our earlier work 1-4) the following results were obtained: Ni-Phenyl-N 2 -amidineurea hydrochloride' (I, X=H), when heated with excess of o-, m-, or p-toluidine for 1 15 minutes, gave the corresponding

Reakcje amin aromatycznych z cyjanoguanidyną. VIII 1341 phenyłtolylureas (IV); by prolonged boiling sym. ditolylureas (VII) were obtained. Ni-Phenyl-N2-amidin.eurea hydrochloride (I, X=H) and its p-chloro (I, X=C1) and p-nitroderivative (I, X=N(>2) when boiled with N-ethylaniline gave Ni-aryl-No-phenyl-No-ethylureas (VIII) (yield 40 50%) and a. smali amourit of diarylureas (IX). Ni-Pnenyl-Na-amidineurea hydrochloride (I, X=H) and its p-nitroderivative (I, X=NO2) reacted with cyclo>hexyłamine, yielding thc corresponding arylcyclohexylureas (XI); further heating resulted in formation of dicyclohexylurea (XII). An analogous reaction with n^butylamine gave Nj-phenyl-Na-butylurea (XIII) only. Attemps of preparing the corresponding p-nitroderivative of (XIII) and sym. dibutylurea by prolonged boilling of substrates failed. In experiments carried out under ptessure (4,5 atm) and at elevated temperaturę (150 190 a product with m. p. 147 149 was obtained, pfobably Ni -(p-nitrophenyl)-n2 -butylurea.