PROWADZĄCY: Prof. Nadzieja Drela Prof. Krystyna Skwarło-Sońta dr Magdalena Markowska dr Paweł Majewski

PROWADZĄCY: Prof. Nadzieja Drela Prof. Krystyna Skwarło-Sońta dr Magdalena Markowska dr Paweł Majewski Rok akad. 2015/2016 Semestr zimowy, czwartek, 8.30-10.00, sala 301A

PLAN WYKŁADU Kontrola przebiegu reakcji zapalnej, Interakcje między układem odpornościowym i neuroendokrynowym podczas stanu zapalnego,

Rozwój reakcji zapalnej Points of control in inflammation Nature 420, 846-852 (19 December 2002) Carl Nathan

Rozwój reakcji zapalnej Hsps (Heat shock proteins ) - grupa białek, których ekspresja wzrasta, gdy komórki narażone są na działanie czynników stresowych, m.in. podwyższonej temperatury, niskiej temperatury, stresu osmotycznego czy metali ciężkich. Pięć głównych rodzin: - niskocząsteczkowe, - hsp60, - hsp70, - hsp90 - hsp100 Points of control in inflammation Nature 420, 846-852 (19 December 2002) Carl Nathan

Rozwój reakcji zapalnej HMGB1 ( high-mobility group protein 1) białko o wysokiej ruchliwości B1 Points of control in inflammation Nature 420, 846-852 (19 December 2002) Carl Nathan

Rozwój reakcji zapalnej Peptydy formylowe i receptory je rozpoznające (FPR1, FPR2,FPR3) oligopeptydy zawierające N formylowaną metioninę, uwalnianą podczas degradacji bakterii i zakażonych nimi komórek Points of control in inflammation Nature 420, 846-852 (19 December 2002) Carl Nathan

Czynniki uwalniane przez neutrofile

Rozwój reakcji zapalnej Defensyny - małe peptydy (15-20 aminokwasowe), bogate w cysteinę występujących w komórkach mających zdolności fagocytarne. Points of control in inflammation Nature 420, 846-852 (19 December 2002) Carl Nathan

Rozwój reakcji zapalnej (heparin-binding protein) Points of control in inflammation Nature 420, 846-852 (19 December 2002) Carl Nathan

Rozpoznawanie niezwykle konserwatywnej grupy cząstek PAMPs (Patogen Asocciated Molecular Paterns) wzorce molekularne związane z patogenami Receptory wydzielane - opsoniny: kolektyny i pentraksyny (np. białka C reaktywne - CRP) - przeciwciała - składniki układu dopełniacza Powierzchniowe - scavenger receptors, receptory lektynowe, integryny, receptory Ig-podobne Wewnątrzkomórkowe - TLR

parametry stanu zapalnego Kinetyki reakcji zapalnej układ dopełniacza Cytokiny pro-zapalne Cytokiny przeciw zapalne Granulocyty Monocyty/Makrofagi Limfocyty płyn leukocyty czas stymulacja

Kinetyki reakcji zapalnej

Pętla autokrynna pośrednicząca w zmianie rekrutacji w miejscu objętym stanem zapalnym mediatory zapalne uwalniane przez śródbłonek naczyń

Pętla autokrynna pośrednicząca w zmianie rekrutacji w miejscu objętym stanem zapalnym chemoatraktanty powodujące napływ granulocytów oraz indukują uwalnianie IL-6Ra

Pętla autokrynna pośrednicząca w zmianie rekrutacji w miejscu objętym stanem zapalnym kompleksy IL-6/IL-6Ra przyłączają się do glikoproteiny gp130 w błonie śródbłonka

Pętla autokrynna pośrednicząca w zmianie rekrutacji w miejscu objętym stanem zapalnym Wzmożenie sekrecji IL-6 oraz MCP-1 (chemoatraktant monocytów) lecz nie IL-8 będącej chemoatraktantem granulocytów

Kinetyki reakcji zapalnej

CYTOKINY pro-zapalne TNF IL-1 IFN-g IL-15 chemokines (IL-8, MCP-1) rodzina IL-6 IL-6 IL-11 OSM LIF CNTF CT-1 przeciw-zapalne IL-10 IL-4 IL-13 INF-a TGF-b

Rodzina IL-6 http://www.genenames.org/

TNF CRP

Rodzina IL-6

Rozwój ogólnego stanu zapalnego IL-1, TNF, IL-6 podwzgórze/przysadka ACTH gorączka senność nadnercza Stan zapalny IL-6, IL-1, TNF glukokortykoidy wątroba białka ostrej fazy IL-1, TNF, IL-6 szpik kostny GM-CSF leukocytoza trombocytoza

Wygaszanie stanu zapalnego przez układu odpornościowego Uwalnianie cytokin przeciwzapalnych (n.p. IL-10) Zmiana rekrutacji komórek odpornościowych (n.p. IL-6) Endocytoza lub złuszczenie cząsteczek adhezyjnych śródbłonka Wytwarzanie specyficznych związków n.p.: - lipoksyn (LXs) - rozelwin (RvE, RvD) - protektyn (PD)

Wygaszanie stanu zapalnego przez układu odpornościowego

Wygaszanie stanu zapalnego przez układu odpornościowego lipoksyny (LXs), rozelwin (RvE, RvD), protektyn (PD)

szybkie pobudzające układ odpornościowy do odpowiedzi na szkodliwy czynnik, mechanizmy przeciwzapalne, - szybkie, - działające bezpośrednio, - odwracalne, - podatne na zmiany, OUN? - zintegrowane.

SZYBKIE POBUDZANIE

REGULACJA / WYGASZANIE drogi nerwowe

REGULACJA / WYGASZANIE droga dyfuzyjna,

aktywacja dróg czuciowych podążających do podwzgórza, natychmiastowa aktywacja mechanizmów prozapalnych: - neurony bólowe, aktywacja mechanizmów przeciwzapalnych: - cholinergiczna, zależna od nerwu błędnego.

Mediatory przeciwzapalne: cytokiny hormony IL-10 TGF-b białka wiążące TNF IL-1Ra glukokortykoidy adrenalina a-msh Endogenne opioidy występujące lokalnie spermina PGE2 białka szoku cieplnego białka ostrej fazy

MAKROFAG nerw błędny Ach NA Ach Ach NA adrenalina, glukokortykoidy, b-endorfina NA TNF-a, IL-1, IL-6, nerw współczulny KOMÓRKI TUCZNE SP SP białka ostrej f a z y włókna czuciowe n e r w u b ł ę d n e g o histamina, eikozanoidy, chemokiny,tnf-a SP neurony bólowe

Powstawanie przeczulicy bólowej (hyperalgezji) bradykinina komórka tuczna histamina substancja P rdzeń kręgowy K + PGE 2 serotonina substancja P naczynie krwionośne DRG - dorsal root ganglion zwój korzenia grzbietowego

Powstawanie przeczulicy bólowej (hyperalgezji)

Mediatory bólowe Pobudzające receptory bólowe Obniżające próg pobudliwości jony potasu (K + ) prostaglandyny (PGE 2 ) serotonina bradykinina leukotrieny substancja P histamina

Drogi swoiste i nieswoiste czucia bólu Kora Wzgórze rdzeń przedłużony i most droga czuciowa boczna Twór siatkowaty interneurony interneurony receptory bólu szybkiego (Ad) receptory bólu wolnego (C) grzbietowa część istoty szarej rdzenia kręgowego

Zstępujące drogi przeciwbólowe serotoninergiczne Istota szara okołowodociagowa enkefalina Jądra wielkie szwu serotonina enkefalina enkefalina interneuron hamujący pierwotny neuron bólowy zahamowanie uwalniania substancji P grzbietowa część istoty szarej rdzenia kręgowego

Zstępujące drogi przeciwbólowe noradrenergiczne noradrenalina Miejsce sinawe Jądra wielkokomórkowe Twór siatkowaty enkefalina interneuron hamujący pierwotny neuron bólowy zahamowanie uwalniania substancji P grzbietowa część istoty szarej rdzenia kręgowego

ENKEFALINY, ENDORFINY, DYNORFINY OPIOIDY ANALGEZJA!!! PODWZGÓRZE IL-1 PRZYSADKA NADNERCZA M M L NEURON CS OPIOIDY UWALNIANE PRZEZ LEUKOCYTY