JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

TOM 6 NUMER 1 LUTY 2008 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY PRACA ORYGINALNA Chemioterapiaindukcyjnaznastępowąchemioradioterapią w porównaniu z wyłączną chemioradioterapią w regionalnie zaawansowanym, nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym raku płuca w III stopniu zaawansowania klinicznego: Cancer and Leukemia Group B Everett E. Vokes, James E. Herndon II, Michael J. Kelley, M. Giulia Cicchetti, Nithya Ramnath, Harvey Neill, James N. Atkins, Dorothy M. Watson, Wallace Akerley i Mark R. Green University of Chicago, Chicago, IL, Cancer and Leukemia Group B Statistical Center, Duke University Medical Center, Durham; Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC; Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY; University of Tennessee at Memphis, Memphis, TN; University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA; Rhode Island Hospital, Providence, RI; and the Medical University of South Carolina, Charleston, SC. Otrzymano 23 maja 2006, zaakceptowano 21 listopada 2006; przed drukiem opublikowano w internecie na stronie www.jco.org 2 kwietnia 2007. Badanie częściowo zostało sfinansowane z grantów nr CA41287, CA33601, CA47577, CA02599, CA47555, CA03927, CA37135, CA08025 i CA03927. Za treść prezentowanej pracy odpowiedzialni są wyłącznie autorzy i niekoniecznie prezentuje ona oficjalne poglądy Narodowego Instytutu Raka. Oświadczenia autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów oraz wkład poszczególnych autorów zamieszczono na końcu artykułu. Prośby o przedruki należy adresować: Everett E. Vokes, MD, University of Chicago Hospitals, 5841 S Maryland Ave, MC 2115, Chicago, IL 60637-1470; e-mail: evokes@medicine.bsd.uchicago.edu. 2007 by American Society of Clinical Oncology S T R E S Z C Z E N I E Cel Standardowe postępowanie w przypadku nieresekcyjnego niedrobnokomórkowego raka płuca w III stopniu zaawansowania klinicznego obejmuje jednoczesną chemioradioterapię. W badaniu Cancer and Leukemia Group B 39801 oceniliśmy, czy zastosowanie chemioterapii indukcyjnej przed jednoczesną chemioradioterapią wpłynie na poprawę przeżycia. Chorzy i metody W okresie od lipca 1998 roku do maja 2002 roku 366 chorych zostało losowo przydzielonych do ramienia A, które obejmowało jednoczesną chemioradioterapię z karboplatyną w dawce odpowiadającej polu pod krzywą (AUC) równym 2 i paklitakselem w dawce 50 mg/m 2, podawanymi co tydzień w trakcie radioterapii na obszar klatki piersiowej do dawki 66 Gy, lub ramienia B, które obejmowało dwa cykle karboplatyny w dawce dla AUC 6 i paklitaksel w dawce 200 mg/m 2 podawanymi co 21 dni z następową chemioradioterapią, identyczną jak w ramieniu A. Celem rekrutacji było 360 chorych. Wyniki Udział kobiet i mężczyzn stanowił odpowiednio 34% i 66% chorych, a mediana wieku wyniosła 63 lata. Główną toksyczność w stopniu 3 lub 4 podczas chemioterapii indukcyjnej w ramieniu B stanowiła neutropenia (odpowiednio 18% i 20%). Podczas jednoczesnej chemioradioterapii nie stwierdzono różnic w stopniu nasilenia toksyczności związanych z polem napromienianym w zakresie przełyku (stopień 3 i 4 wyniosły odpowiednio 30% i 2% w ramieniu A wobec 28% i 8% w ramieniu B) oraz duszności (stopień 3 i 4 wyniosły odpowiednio 11% i 3% w ramieniu A wobec 15% i 4% w ramieniu B). Różnice w zakresie przeżycia nie były istotne statystycznie (P = 0,3) z medianą przeżycia wynoszącą 12 miesięcy w ramieniu A (95% CI, od 10 do 16 miesięcy) wobec 14 miesięcy (95% CI, od 11 do 16 miesięcy) w ramieniu B oraz 2-letnimi przeżyciami wynoszącymi 29% (95% CI, od 22% do 35%) oraz 31% (95% CI, od 25% do 38%). Istotnymi statystycznie czynnikami predykcyjnymi były: wiek, stopień ubytku masy ciała przed leczeniem oraz stan sprawności. Wniosek Dodanie chemioterapii indukcyjnej do jednoczesnej chemioradioterapii nasiliło toksyczność i nie przyniosło żadnej korzyści w zakresie przeżycia w porównaniu z wyłączną chemioradioterapią jednoczesną. Mediana przeżycia osiągnięta w każdej z badanych grup jest niska, a rutynowe stosowanie karboplatyny i paklitakselu w rytmie cotygodniowym z jednoczesną radioterapią powinno zostać poddane ponownym badaniom. J Clin Oncol 25:1698 1704. 2007 przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej 0732-183X/07/2513-1698/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2006.07.3569 WSTĘP W ciągu ostatnich 20 lat obserwowano stały postęp w zakresie dostępnych metod leczenia nieresekcyjnego niedrobnokomórkowego raka płuca (non-small-cell lung cancer, NSCLC) w III stopniu zaawansowania. 1-6 Początkowo w badaniach wykazano przedłużenie mediany czasów przeżycia, kiedy do radioterapii dodano 2 cykle chemioterapii indukcyjnej z udziałem związków platyny. 7-9 Wykazano również, że jednoczesna chemioradioterapia jest lepsza od wyłącznej radioterapii. 10,11 Ostatnio dokonano bezpośredniego porównania chemioterapii indukcyjnej i jednoczesnej chemioradioterapii, a leczenie jednoczasowe wydłużało medianę przeżycia do około 17 miesięcy. 12-17 Chemioterapia indukcyjna może poprawiać ogólnoustrojową kontrolę choroby, a jednoczesna chemioradioterapia wydaje się wpływać na zwiększenie kontroli lokoregionalnej. 19

Vokes i wsp. The Cancer and Leukemia Group B (CALGB) przeprowadziła serię badań II i III fazy dotyczących nieresekcyjnego NSCLC. Po ustaleniu korzystnego wpływu chemioterapii indukcyjnej na przeżycie CALGB badała dodawanie cotygodniowych niskich dawek karboplatyny jako radiouczulacza, 7,18 bez wykazania dalszych korzyści, co ostatnio potwierdzili Gervais i wsp. 19 W badaniu CALGB 9431 oceniano intensywniejsze 2-lekowe schematy chemioterapii z cisplatyną i paklitakselem, winorelbiną lub gemcytabiną podawane jako chemioterapia indukcyjna oraz w trakcie radioterapii w ramach randomizowanego badania II fazy. 20 Mediana przeżycia całkowitego wyniosła od 14,8 miesiąca w ramieniu z paklitakselem do 18,3 miesiąca w ramieniu z gemcytabiną. W równoległym badaniu II fazy z zastosowaniem schematu z karboplatyną i paklitakselem osiągnięto medianę przeżycia wynoszącą 15,1 miesiąca. 21 Powyższe badania pokazały możliwość przeprowadzenia chemioterapii indukcyjnej z następową jednoczesną chemioradioterapią z udziałem cisplatyny lub karboplatyny. Ponadto czasy przeżycia były dłuższe od uzyskanych wcześniej przy zastosowaniu wyłącznie chemioterapii indukcyjnej. Mieściły się one jednak w zakresie podobnych czasów przeżycia publikowanych w badaniach z zastosowaniem wyłącznej jednoczesnej chemioradioterapii. Na podstawie powyższych doświadczeń stworzyliśmy projekt badania CALGB 39801, aby ocenić wartość chemioterapii indukcyjnej w kontekście standardowej jednoczesnej chemioradioterapii. Chorzy zostali losowo przydzieleni do leczenia z udziałem wyłącznej chemioradioterapii jednoczesnej lub otrzymywali 2 cykle chemioterapii indukcyjnej z tymi samymi lekami cytotoksycznymi z następową identyczną chemioradioterapią jednoczesną. Wybór karboplatyny i paklitakselu jako schematu chemioterapii był oparty na jego szerokiej akceptacji wśród onkologów oraz ogólnej dobrej tolerancji wśród chorych. 16,21-25 Głównymi punktami końcowymi badania był zarówno wpływ chemioterapii indukcyjnej na przeżycie całkowite, jak i toksyczność i rodzaj niepowodzeń leczenia. Aktualnie prezentujemy pełną analizę powyższego badania. CHORZY I METODY Rekrutację do badania CALGB 39801 rozpoczęto w lipcu 1998 roku, a zamknięto w maju 2002 roku. Chorzy spełniający kryteria włączenia do badania mieli histopatologicznie lub cytologicznie potwierdzonego NSCLC. U chorych uprzednio był nieleczony, nieresekcyjny lub nieoperacyjny nowotwór w III stopniu zaawansowania klinicznego. 1 Chorzy z cechą N3 spełniali kryteria włączenia do badania, jeżeli cała makroskopowa objętość nowotworu mogła zostać objęta polem boostowym w trakcie radioterapii, natomiast chorzy z zajęciem węzłów chłonnych okolicy mięśni pochyłych, nadobojczykowych lub przeciwległej wnęki oraz bezpośrednim naciekaniem trzonu kręgu lub wysiękiem opłucnowym nie byli włączani do badania. Wszyscy chorzy mieli nadające się do oceny lub mierzalne zmiany. Chorzy po operacyjnym usunięciu guza nie byli włączani do badania. Dodatkowymi kryteriami włączenia do badania były stan sprawności 0 lub 1 wg CALGB, spodziewany czas przeżycia ponad 2 miesiące, wiek 18 lat lub więcej, a kobiety nie mogły być w ciąży. Stosowane w poprzednich badaniach kryterium wyłączenia obejmujące utratę masy ciała o 5% lub więcej w ciągu trzech miesięcy poprzedzających rozpoznanie choroby zostało pominięte, bo zdawało się pokrywać ze stanem sprawności. Wymagane były wstępne standardowe badania krwi. Ponadto nasilona objętość oddechowa 1-sekundowa musiała wynosić powyżej 800 ml. Badania radiologiczne obejmowały tomografię komputerową (computed tomography, CT) lub rezonans magnetyczny (magnetic resonance imaging, MRI) klatki piersiowej i nadbrzusza z objęciem nadnerczy i wątroby oraz scyntygrafię kośćca wykonane w ciągu 28 dni od zgłoszenia do badania. Każdy z uczestników badania podpisał zatwierdzoną przez ośrodkową komisję ds. etyki i właściwą dla protokołu badania świadomą zgodę na udział w badaniu. Zgoda była sformułowana według wytycznych federalnych i ośrodkowych. Losowy przydział chorych oraz gromadzenie danych prowadzone były przez CALGB Statistical Center. Jakość danych zapewniała szczegółowa kontrola danych prowadzona przez CALGB Statistical Center oraz przewodniczącego badania, którzy kierowali się standardowymi metodami postępowania CALGB. Plan leczenia Po zarejestrowaniu do badania chorzy byli losowo przydzielani do jednego z dwóch ramion leczenia (Ryc. 1). W ramieniu A (wyłączna jednoczesna chemioradioterapia) chorzy przez 7 kolejnych tygodni otrzymywali w rytmie cotygodniowym paklitaksel w dawce 50 mg/m 2 dożylnie (godzinny wlew) z karboplatyną podawaną dożylnie (wlew 30-minutowy) według wzoru dla pola pod krzywą (AUC) równego 2 po wlewie paklitakselu. Jednoczesna radioterapia do dawki 66 Gy była podawana w pięciu frakcjach na tydzień przez 7 kolejnych tygodni w dawce 2 Gy/frakcję. Standardowa premedykacja obejmowała deksametazon, difenhydraminę i cymetydynę. Dawkę karboplatyny obliczano według wzoru Calverta: 25 plus klirens kreatyniny żądane AUC. 26 Klirens kreatyniny określano na podstawie wzoru (0,85 dla chorych płci żeńskiej). W ramieniu B dwa cykle chemioterapii indukcyjnej składały się z paklitakselu podawanego dożylnie w dawce 200 mg/m 2 (3-godzinny wlew) w rytmie co 21 dni, z karboplatyną podawaną dożylnie według AUC równego 6 (wlew 30-minutowy) po wlewie paklitakselu. Jednoczesna chemioradioterapia rozpoczynała się po zakończeniu chemioterapii indukcyjnej w dniu 43. i była kontynuowana tak jak u chorych w ramieniu A. Radioterapia Radioterapia na obszar klatki piersiowej rozpoczynała się w 1. dniu w ramieniu A i w dniu 43. w ramieniu B. Chorzy w ramieniu B z gwałtowną progresją choroby w regionach innych niż klatka piersiowa podczas chemioterapii indukcyjnej byli wyłączani z protokołu leczenia, podczas gdy ci z progresją choroby w obrębie planowanego pola napromieniania kontynuowali zaplanowaną radioterapię. Radioterapię podawano przy zastosowaniu wiązek fotonów o energii 4 25 MV. Objętość napromieniania składała się z całkowitej objętości napromienianej oraz objętości boostu. Dla obu ramion całkowita objętość napromieniana była oparta na badaniu CT wykonanym przed chemioterapią do celów planowania i obejmowała zmianę pierwotną, jakiekolwiek makroskopowo zajęte lokalizacje węzłowe (tj. pozytywne w badaniu biopsyjnym, węzły w badaniu CT/MRI 1 cm lub węzeł o dowolnej wielkości z martwicą 20 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Chemioterapia indukcyjna z następową chemioradioterapią w porównaniu z wyłączną chemioradioterapią Ryc. 1. Schemat badania CALGB 39801. CT/X jednoczesna chemioradioterapia; AUC pole pod krzywą stężenia leku; XRT radioterapia. w centrum) plus wnękę po stronie guza oraz śródpiersie z 2-centymetrowym marginesem. Nawet jeśli pierwotny guz był zlokalizowany na obwodzie płuca, stosowano tylko pojedyncze pole pokrywające guz i śródpiersie. Nie stosowano radioterapii na przeciwległą wnękę. Objętość boostu wyłączała rdzeń kręgowy i obejmowała wszystkie makroskopowe lokalizacje nowotworu, wnękę po stronie guza oraz pomniejszony obszar śródpiersia po stronie guza i była ograniczona do mniej niż 50% objętości płuca po stronie guza. Dopuszczalne były zarówno 2-, jak i 3-wymiarowe systemy planowania leczenia. Docelowa dawka na obszar całkowitej objętości napromieniania wynosiła 44 Gy w 22 frakcjach po 2 Gy/frakcję; docelowa dawka na objętość boostu wynosiła 22 Gy w 11 frakcjach. Nie wprowadzano żadnych poprawek dla zmniejszenia dawki w obrębie płuc lub kości. Maksymalna dopuszczalna dawka w dowolnym punkcie rdzenia kręgowego wynosiła 49 Gy. Centralna kontrola planowanej radioterapii dla każdego przypadku, obejmująca przegląd diagnostycznych badań obrazowych, była przeprowadzana w Quality Assurance Review Center (QARC) przez współprzewodniczącego ds. radioterapii onkologicznej, radiologa specjalizującego się w badaniach klatki piersiowej oraz personel QARC. Modyfikacje dawek chemioterapii Ze względu na liczbę płytek krwi wynoszącą od 50 000 do 74 999/\l lub liczbę granulocytów wynoszącą od 1000 do 1499/\l w dniu planowanego leczenia podawano 50% należnych dawek karboplatyny i paklitakselu. W przypadku liczby płytek mniejszej niż 50 000/\l oraz liczby granulocytów wynoszącej mniej niż 1000/\l chemioterapię wstrzymywano. W przypadku neurotoksyczności w stopniu 3 lub wyższym chemioterapię wstrzymywano do czasu poprawy do stopnia 1. lub niższego oraz wznawiano w dawce wynoszącej 75% dawki wcześniejszej lub w dawkach wcześniejszych. Dla wszystkich innych toksyczności w stopniu 3. poza wyłysieniem, nudnościami, wymiotami, zmęczeniem i jadłowstrętem dawki karboplatyny i paklitakselu redukowano o 25%. Dla zapalenia przełyku, błon śluzowych, żołądka i skóry w stopniu 3. podczas radioterapii, wstrzymywano wlewy paklitakselu, a kontynuowano podawanie karboplatyny. Podawanie paklitakselu wznawiano w dawce zredukowanej o 50% po zmniejszeniu nasilenia toksyczności do stopnia 2. W przypadku toksyczności w stopniu 4. wstrzymywano całe leczenie według protokołu badania i ponawiano po zmniejszeniu nasilenia toksyczności do stopnia 2. W przypadku chorych, u których doszło do pogorszenia stanu sprawności do stopnia 3. lub wyższego, podawano całkowitą dawkę radioterapii bez dalszej chemioterapii. Rozważania statystyczne Badanie CALGB 39801 zostało zaplanowane tak, aby uzyskać 80% moc statystyczną do wykrycia 40% wzrostu w medianie przeżycia z około 13 miesięcy do 18,2 miesiąca, po dodaniu chemioterapii indukcyjnej, przy zastosowaniu jednostronnego testu log-rank, gdy poziom istotności wynosił 0,025. Dwieście dziewięćdziesiąt zgonów zaobserwowano po włączeniu 360 chorych w 3-letnim okresie z następowym okresem obserwacji wynoszącym 1,5 2 lat. Stan oraz postęp badania CALGB 39801 były oceniane w odstępach 6-miesięcznych przez CALGB Data and Safety Monitoring Board. Okresowe monitorowanie przeprowadzano, aby umożliwić wcześniejsze zamknięcie badania z odrzuceniem hipotezy zerowej i alternatywnej. Zastosowano granice analogiczne do tych zaproponowanych przez O Briena i Fleminga odcięte na nominalnym poziomie 0,001. Metodologia Lana, DeMetsa, Pampallona i wsp. pozwoliła na użycie błędu typu I i II jako funkcji gromadzonych informacji, aby utrzymać całkowite wartości błędów typu I i II wynoszące odpowiednio 0,025 i 0,2. Krzywe przeżycia całkowitego i wolnego od niepowodzenia leczenia obliczono przy użyciu metody Kaplana-Meiera. Przeżycie wolne od niepowodzenia definiowano jako czas pomiędzy losowym przydziałem do leczenia a nawrotem choroby lub zgonem. Czas przeżycia definiowano jako czas między losowym przydziałem do leczenia a zgonem. Porównań przeżyć dokonano za pomocą testu log-rank. W celu porównania leczonych grup pod względem całkowitych odsetków odpowiedzi oraz odsetków toksyczności zastosowano dokładny test Fishera. www.jco.org 21

Vokes i wsp. Cecha WYNIKI Zarejestrowano całkowitą liczbę 366 chorych. Dwadzieścia cztery zgłoszenia wycofano przed rozpoczęciem leczenia, w tym 17 w ramieniu A i 7 w ramieniu B, było to dopuszczalne przez CALGB w tamtym czasie. Jedenastu chorych nie spełniało kryteriów włączenia do badania w czasie przeglądu kontrolnego (4 ramię A i 7 ramię B) z powodu niskiego stanu sprawności (1 chory) i niewłaściwego stopnia zaawansowania choroby (10 chorych, w tym wyższy 8 i niższy 2). Do analizy według zamiaru leczenia włączono wszystkich 366 chorych. Przeprowadzono dodatkowe analizy przeżycia, aby wykluczyć chorych wycofanych i niespełniających kryteriów włączenia do badania (analiza 161 chorych w ramieniu A i 170 w ramieniu B) oraz aby wykluczyć chorych odwołanych i niespełniających kryteriów włączenia do badania oraz tych z utratą masy ciała o ponad 5% (analiza 244 chorych). Charakterystykę wszystkich chorych zestawiono w Tabeli 1. Ogółem 66% chorych stanowili mężczyźni. Mediana wieku wyniosła 63 lata, przy czym 25% chorych było w wieku powyżej 70 lat i 2% chorych w wieku przynajmniej 80 lat. Stan sprawności wynosił 0 lub 1 odpowiednio u 45% i 54% chorych. Utrata masy ciała przed leczeniem Tabela 1. Charakterystyka chorych Ramię A (CT/X, %) Ramię B (CTind z następową CT/X, %) Ogółem Płeć Męska 69 63 66 Żeńska 31 38 34 Wiek, lata Mediana 63 64 63 Minimum 37 38 37 Maksimum 85 80 85 70-79 24 23 23 80 2 2 2 Rasa/pochodzenie etniczne Biała 86 83 85 Latynoamerykańskie 2 2 2 Afroamerykańskie 12 13 13 Stan sprawności 0 45 44 45 1 52 56 54 Brakujące dane 3 0 1 Utrata masy ciała, %! 5 60 74 67 5-10 21 13 17 10 9 9 9 Brakujące dane 10 5 7 zaawansowania IIIA 48 49 49 IIIB 46 48 47 Nieudokumentowany 7 2 4 UWAGA. N = 366; n = 182 dla ramienia A; n = 184 dla ramienia B. Skróty: CTind chemioterapia indukcyjna; CT/X jednoczesna chemioradioterapia. wynosiła mniej niż 5% u 67% chorych i przekraczała 5% dla 26% badanych. Istniał brak równowagi między dwoma ramionami badania w zakresie stopnia wcześniejszej utraty masy ciała, z 30% chorych w ramieniu A wykazującymi utratę masy ciała o 5% lub więcej w porównaniu z 22% chorych w ramieniu B. Odpowiedź W ramieniu z chemioterapią indukcyjną (ramię B) leczenie rozpoczęło 177 chorych. Osiemdziesiąt procent chorych otrzymało zaplanowane 2 cykle, podczas gdy 6% otrzymało 1 cykl leczenia. Odpowiedź na chemioterapię indukcyjną obejmowała częściową odpowiedź lub regresję u 31% chorych (95% CI, od 25% do 39%), stabilizację choroby u 39% chorych oraz progresję u 6% chorych. Odpowiedzi na chemioterapię indukcyjną nie oceniono u 10% chorych, a u 14% dane były niedostępne. Całkowita najlepsza odpowiedź na leczenie w trakcie chemioterapii indukcyjnej wśród spełniających kryteria włączenia do badania i niewycofanych chorych (Tabela A1, dostępna jedynie w wersji elektronicznej) wyniosła odpowiednio 67% i 61% dla ramion A i B. Toksyczność Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem w trakcie chemoterapii indukcyjnej w ramieniu B obejmowały granulocytopenię w stopniu 3. lub 4. odpowiednio u 18% i 20% chorych (Tabela 2). Maksymalne nasilenie toksyczności stanowił stopień 3. u 31% i stopień 4. u 23% chorych. Toksyczności obserwowane w trakcie jednoczesnej chemioradioterapii przedstawiono w Tabeli 3. Neutropenia była istotnie nasilona w ramieniu B, odzwierciedlając wpływ chemioterapii indukcyjnej. Niemniej toksyczności związane z radioterapią obejmujące dysfagię, duszność i zapalenie płuc nie różniły się w sposób istotny statystycznie pomiędzy ramieniem A i ramieniem B. Dysfagię w stopniu 3. obserwowano odpowiednio u 30% i 28% chorych, a duszność odpowiednio u 11% i 15% chorych. U jednego z chorych w ramieniu B doszło do rozwoju śmiertelnego zapalenia płuc. Ogólna maksymalna tok- Tabela 2. CALGB 39801 działania niepożądane (CTind; n = 163) Zmienna Ramię B (CTind z następową CT/X) nasilenia 3 nasilenia 4 ANC 18 20 WBC 10 1 HgB 1 0 Limfopenia 12 2 Nudności 4 0 Wymioty 2 0 Maksymalna toksyczność 31 23 Skróty: CALGB Cancer and Leukemia Group B; CTind chemioterapia indukcyjna; CT/X jednoczesna chemioradioterapia; ANC całkowita liczba neutrofili; HgB hemoglobina. 22 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Chemioterapia indukcyjna z następową chemioradioterapią w porównaniu z wyłączną chemioradioterapią Tabela 3. CALGB 39801 działania niepożądane (jednoczesna CT/X) Zmienna Ramię A (CT/X) nasilenia 3 nasilenia 4 Ramię B (CTind z następową CT/X) nasilenia 3 nasilenia 4 ANC 11 4 24 7* WBC 32 4 38 6 HgB 5 0 12 0 Limfopenia 55 8 47 9 Gorączka neutropeniczna 2 0 4 0 Zmęczenie 19 1 17 4 Jadłowstręt 15 5 11 8 Dysfagia przełykowa 30 2 28 8 Duszność 11 3 15 4 Zapalenie płuc 3 1 8 2 Maksymalna toksyczność 58 26 55 30 UWAGA. Ogółem wystąpiło pięć zdarzeń w stopniu nasilenia 5: A: 1% (n = 2); B: 2% (n = 3). Skróty: CALGB Cancer and Leukemia Group B; CTind chemioterapia indukcyjna; CT/X jednoczesna chemioradioterapia; ANC całkowita liczba neutrofili; HgB hemoglobina. *P! 0,0001. Jedno zdarzenie śmiertelne. P = 0,004. syczność (łącząca toksyczność chemioterapii indukcyjnej i jednoczesnej chemioradioterapii) była cięższa w ramieniu B, 40% chorych zgłaszających zdarzenia w stopniu 4. w ramieniu B wobec 26% w ramieniu A. Przebieg radioterapii Kontrola QARC ujawniła, że w 68 przypadkach doszło do przerw w radioterapii, co definiowano jako pominięcie trzech kolejnych dni lub jako całkowitą liczbę pominiętych dni wynoszącą ponad 54. W końcowej kontroli w 42 przypadkach stwierdzono znaczne odchylenia, z których większość stanowiły odchylenia dotyczące objętości napromienianej. Znaczne odchylenia w zakresie objętości (34 przypadki) definiowano jako pola przecinające guz lub określone objętości docelowe. Znaczne odchylenia w zakresie rdzenia kręgowego (8 przypadków) definiowano jako maksymalną dawkę na rdzeń kręgowy przekraczającą 53,9 Gy. W trzech przypadkach stwierdzono znaczne odchylenia w zakresie dawki, definiowane jako dawka w punkcie referencyjnym różniąca się od protokołu o ponad 10%. Pięćdziesięciu trzech chorych nigdy nie otrzymało radioterapii. Przyczyny nieotrzymania radioterapii obejmowały niespełnianie kryteriów włączenia do badania, odmowę chorego lub usunięcie z badania, progresję choroby lub wczesny zgon. Przeżycie Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 38 miesięcy różnice w zakresie przeżycia między badanymi metodami Ryc. 2. Przeżycie w populacji według zamiaru leczenia. leczenia nie były istotne statystycznie (P = 0,3). Mediana czasów przeżycia dla ramienia A i B wyniosła odpowiednio 12 i 14 miesięcy (Ryc. 2). Dwuletnie oszacowane przeżycia wyniosły 29% i 31%, a oszacowane przeżycia 3-letnie 19% i 23%. Podobnie przeżycie wolne od niepowodzenia nie okazało się statystycznie istotnie różne z medianą wynoszącą odpowiednio 7 i 8 miesięcy (P = 0,2; Ryc. A1, dostępna jedynie w wersji elektronicznej). Analiza z wyłączeniem chorych, którzy zostali wycofani lub nie spełniali kryteriów włączenia do badania (n = 331) także wykazała medianę czasów przeżycia wynoszącą 12 wobec 14 miesięcy na korzyść ramienia B (P = 0,2; Ryc. 2A; dostępna jedynie w wersji elektronicznej). Ponieważ we wcześniejszych badaniach CALGB wyłączano chorych z utratą masy ciała przekraczającą 5% w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia, my także przeprowadziliśmy analizę wykluczającą zarówno chorych, którzy zostali wycofani lub nie spełniali kryteriów włączenia do badania, jak i 87 chorych ze znaną utratą masy ciała o ponad 5%. W tej grupie 244 chorych mediany czasów przeżycia wyniosły odpowiednio 16 i 14 miesięcy na korzyść ramienia A (P = 0,9; Ryc. 3). Ryc. 3. Przeżycie chorych spełniających kryteria włączenia do badania z utratą masy ciała mniejszą niż 5% wartości należnej, którzy rozpoczęli leczenie. www.jco.org 23

Vokes i wsp. Oceniliśmy także wyniki leczenia wśród chorych z utratą masy ciała większą niż 5% wartości należnej, którzy poza tym spełniali kryteria włączenia do badania (n = 87). Mediany czasów przeżycia wyniosły odpowiednio 8 i 10 miesięcy, a przeżycia 3-letnie odpowiednio 10% i 23% (Ryc. A3; dostępna jedynie w wersji elektronicznej). Wreszcie przeprowadziliśmy analizę wykluczającą 269 chorych, którzy albo nie otrzymali wyłącznie radioterapii, albo mieli istotne naruszenia w przebiegu radioterapii. Wykazała ona medianę czasów przeżycia wynoszącą 11 i 14 miesięcy na korzyść chemioterapii indukcyjnej (P = 0,1). W celu oceny możliwej wartości prognostycznej analizie poddano różne dodatkowe czynniki (Tabela 4), z których istotne statystycznie okazały się wiek, stan sprawności oraz utrata masy ciała. 7,17 Lokalizację pierwszego nawrotu choroby dla 213 chorych w ramionach A i B przedstawiono na Ryc. A4 (dostępna jedynie w wersji elektronicznej). Przerzuty odległe pojawiły się odpowiednio u 86 i 84 chorych w ramieniu A i B, z których 18% stanowiły wyłącznie przerzuty do mózgu. DYSKUSJA Jest to pierwsze badanie III fazy mające na celu ocenę roli chemioterapii indukcyjnej łącznie z jednoczesną chemioradioterapią w leczeniu NSCLC w III stopniu zaawansowania klinicznego. Pokazuje ono, że dodanie chemioterapii indukcyjnej nie przynosi korzyści w zakresie przeżycia w porównaniu z wyłączną jednoczesną chemioradioterapią. Chociaż istnieje liczbowy trend w medianie czasu przeżycia na korzyść chorych otrzymujących chemioterapię indukcyjną, trend ten znika po skorygowaniu danych względem utraty masy ciała przekraczającej 5% (kryterium włączenia we wcześniejszych badaniach CALGB). Z tego powodu CALGB 39801 potwierdza, że wczesna radiochemioterapia jednoczesna stanowi obecny standard leczenia chorych na nieresekcyjnego NSCLC w stopniu zaawansowania klinicznego IIIB. Nasze dane pokazują także, że dodanie chemioterapii indukcyjnej nasila neutropenię i ogólną maksymalną toksyczność, chociaż nie wpływa na ciężkie toksyczności spowodowane radioterapią, takie jak zapalenie przełyku czy zapalenie płuc. Ogólnie w omawianym badaniu czasy przeżycia chorych na NSCLC w III stopniu zaawansowania są niezadowalające i podobne do tych uzyskanych w badaniach z zastosowaniem chemioterapii indukcyjnej z następową wyłączną radioterapią lub z radioterapią i jednoczasowym podawaniem niskich dawek karboplatyny w odstępach 7-dniowych. 7-9,18,19 Nawet dla kohorty skorygowanej do utraty masy ciała czasy przeżycia mieszczą się w dolnym zakresie wartości publikowanych w ostatnich badaniach dotyczących chorych w III stopniu zaawansowania klinicznego poddanych jednoczesnej chemioradioterapii. 10-16,25,27 Tabela 4. Model proporcjonalnych hazardów Coxa dla przeżycia Zmienna Iloraz hazardu 95% CI P Ramię 0,820 0,641 do 1,049 0,114 Wiek 1,018 1,004 do 1,031 0,010 Płeć 1,001 0,775 do 1,294 0,991 Rasa/pochodzenie etniczne 0,938 0,663 do 1,326 0,716 Niedokrwistość 1,178 0,876 do 1,585 0,278 Stan sprawności 1,308 1,018 do 1,681 0,036 Utrata masy ciała 1,336 1,017 do 1,755 0,038 UWAGA. Wyłączeni chorzy wycofani i niedostępni. Niektóre bardziej zachęcające dane pochodzące z badań klinicznych dotyczących zastosowania jednoczesnej chemioradioterapii w NSCLC zostały uzyskane przy użyciu schematów umożliwiających podawanie chemioterapii w pełnych dawkach w czasie radioterapii. 12,13,27-30 Kombinacje cisplatyny i etopozydu lub cisplatyny i winblastyny pozwalają na wczesną ekspozycję ogólnoustrojową na chemioterapię potencjalnych zmian mikroprzerzutowych. W przeciwieństwie do tego schematy łączące karboplatynę z taksoidami, gemcytabiną lub winorelbiną zwykle pociągają za sobą istotne zmniejszenie dawki w trakcie radioterapii. Ekspozycja chorego na chemioterapię systemową może być zatem niewystarczająca do zoptymalizowania wyników leczenia. Istnieje kilka innych możliwych wytłumaczeń dla przedstawionych tutaj niskich median czasów przeżycia. Po pierwsze, w badaniu CALGB 39801 dopuszczalne było włączanie chorych z utratą masy ciała przekraczającą 5%. Nasze dane sugerują, że znaczna utrata masy ciała przed leczeniem stanowi sama w sobie niekorzystny czynnik rokowniczy, który należy brać pod uwagę niezależnie od stanu sprawności. Interesujące jest to, że u chorych z większą utratą masy ciała wstępne zastosowanie chemioterapii indukcyjnej przyniosło liczbowo lepsze przeżycie. Dla tej grupy chorych dalsze badania dotyczące wstępnego stosowania chemioterapii wciąż pozostają w polu zainteresowania. Alternatywnym wytłumaczeniem dla niskich czasów przeżycia w obu ramionach badania jest fakt, że szeroka akceptacja jednoczesnej chemioradioterapii oraz ogólnie dobra tolerancja schematu karboplatynapaklitaksel doprowadziły do włączenia szerszych grup chorych do badań dotyczących jednoczesnej chemioradioterapii, reprezentując formę migracji stopni zaawansowania, która obecnie nie jest dobrze oszacowana. Wreszcie, istotny odsetek chorych nie otrzymał radioterapii, tak jak było to zaplanowane w prezentowanym badaniu. Kiedy jednak ci chorzy zostali wyłączeni z analizy, czasy przeżycia nie uległy poprawie (mediana czasu przeżycia wyniosła odpowiednio 11 i 14 miesięcy), sugerując, że ta grupa chorych nie ma negatywnego wpływu na ogólne wyniki leczenia w zakresie przeżycia w obu ramionach badania. 24 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Chemioterapia indukcyjna z następową chemioradioterapią w porównaniu z wyłączną chemioradioterapią Aby poprawić wyniki leczenia w przyszłych badaniach klinicznych, należałoby zbadać kilka sposobów podejścia do leczenia. Po pierwsze, podczas gdy chemioterapia indukcyjna wydaje się przynosić jedynie niewielki zysk, możliwe jest, że pewną rolę może odegrać chemioterapia konsolidująca. 27,30 Obecnie prowadzone jest badanie III fazy oceniające powyższą koncepcję. Identyfikacja nowych schematów, które pozwalają na podawanie systemowych dawek chemioterapii w trakcie radioterapii, może się okazać możliwa przy użyciu nowych leków cytotoksycznych. 31 Podobnie, dodanie leków celowanych do radioterapii ma poparcie w danych pochodzących z badań przedklinicznych i może nie być ograniczane przez nasiloną toksyczność w polach napromienianych. 32-36 Podawanie cetuksymabu z jednoczesną radioterapią okazało się skuteczne w leczeniu chorych na nowotwory głowy i szyi, a obecnie poddawane jest ocenie w NSCLC. 36 CALGB 39801 potwierdziło wczesne stosowanie jednoczesnej chemioradioterapii jako aktualnego standardowego leczenia dla większości chorych na NSCLC w III stopniu zaawansowania klinicznego. Podobnie wskazuje na potrzebę zidentyfikowania bardziej aktywnych schematów chemioterapii. Najbardziej obiecujące wydaje się skoncentrowanie się na nowych schematach chemioradioterapii, które pozwalają na podawanie systemowych dawek chemioterapii w czasie radioterapii i włączenie nowoczesnych metod leczenia. PIŚMIENNICTWO 1. Ginsberg R, Vokes EE, Rosenzweig K: Non-smallcell lung cancer, in DeVita JV, Hellman, S, Rosenberg, SA (ed): Cancer-Principles and Practice of Oncology (ed 7). Philadelphia, PA, Lippencott, Williams, and Wilkins, 2004 2. Hoffman PC, Mauer AM, Vokes EE: Lung cancer. Lancet 355:479-485, 2000 [Erratum: Lancet 355:1280, 2000] 3. Gordon GS, Vokes EE: Chemoradiation for locally advanced, unresectable NSCLC: New standard of care, emerging strategies. Oncology (Huntingt) 13:1075-1088; discussion, 1088, 1091-1094, 1999 4. Komaki R, Scott CB, Byhardt R, et al: Failure patterns by prognostic group determined by recursive partitioning analysis (RPA) of 1,547 patients on four radiation therapy oncology group (RTOG) studies in inoperable non-small-cell lung cancer (NSCLC). Int J Radiat Oncol Biol Phys 42:263-267, 1998 5. Spira A, Ettinger DS: Multidisciplinary management of lung cancer. N Engl J Med 350:379-392, 2004 6. Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, et al: American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline: Update 2003. J Clin Oncol 22:330-353, 2004 7. Dillman RO, Herndon J, Seagren SL, et al: Improved survival in stage III non-small-cell lung cancer: Seven-year follow-up of cancer and leukemia group B (CALGB) 8433 trial. J Natl Cancer Inst 88:1210-1215, 1996 8. Le Chevalier T, Arriagada R, Quoix E, et al: Radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in nonresectable non-small-cell lung cancer: First analysis of a randomized trial in 353 patients. J Natl Cancer Inst 83:417-423, 1991 9. Sause W, Kolesar P, Taylor SI, et al: Final results of phase III trial in regionally advanced unresectable non-small-cell lung cancer: Radiation Therapy Oncology Group, Eastern Cooperative Oncology Group, and Southwest Oncology Group. Chest 117:358-364, 2000 10. Jeremic B, Shibamoto Y, Acimovic L, et al: Randomized trial of hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent chemotherapy for stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 13:452-458, 1995 11. Jeremic B, Shibamoto Y, Acimovic L, et al: Hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent low-dose daily carboplatin/etoposide for stage III non-small-cell lung cancer: A randomized study. J Clin Oncol 14:1065-1070, 1996 12. Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, et al: Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 17:2692-2699, 1999 13. Curran WJ, Scott CB, Langer CJ, et al: Longterm benefit is observed in a phase III comparison of sequential vs concurrent chemoradiation for patients with unresected stage III NSCLC: RTOG 9410. Proc Am Soc Clin Oncol 22:621, 2003 (abstr 2499) 14. Zatloukal P, Petruzelka L, Zemanova M, et al: Concurrent versus sequential chemoradiotherapy with cisplatin and vinorelbine in locally advanced non-smallcell lung cancer: A randomized study. Lung Cancer 46:87-98, 2004 15. Pierre F, Maurice P, Gilles R, et al: A randomized phase III trial of sequential chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) (GLOTGFPC NPC 95-01 study). Proc Am Soc Clin Oncol 20:312a, 2001 (abstr 1246) 16. Belani CP, Choy H, Bonomi P, et al: Combined chemoradiotherapy regimens of paclitaxel and carboplatin for locally advanced non-small-cell lung cancer: A randomized phase II locally advanced multi-modality protocol. J Clin Oncol 23:5883-5891, 2005 17. Vokes EE: Optimal therapy for unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 23:5853-5855, 2005 18. Clamon G, Herndon J, Cooper R, et al: Radiosensitization with carboplatin for patients with unresectable stage III non-small-cell lung cancer: A phase III trial of the Cancer and Leukemia Group B and the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 17:4-11, 1999 19. Gervais R, Ducolone A, Lechevalier T, et al: Conventional radiation with daily carboplatin compared with RT alone after induction chemotherapy: Final results of a randomized phase III trial in stage III unresectable non-small-cell lung cancer. Study CRT/BMS/NPC/96 of the French Lung Cancer Study Group FNCLCC and IFCT. J Clin Oncol 23:625s, 2005 (abstr 7016) 20. Vokes EE, Herndon JE II, Crawford J, et al: Randomized phase II study of cisplatin with gemcitabine or paclitaxel or vinorelbine as induction chemotherapy followed by concomitant chemoradiotherapy for stage IIIB non-small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B study 9431. J Clin Oncol 20:4191-4198, 2002 21. Akerley W, Herndon JE Jr, Lyss AP, et al: Induction paclitaxel/carboplatin followed by concurrent chemoradiation therapy for unresectable stage III non-small-cell lung cancer: A limited-access study CALGB 9534. Clin Lung Cancer 7:47-53, 2005 22. Choy H, Akerley W, Safran H, et al: Multiinstitutional phase II trial of paclitaxel, carboplatin, and concurrent radiation therapy for locally advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 16:3316-3322, 1998 23. Choy H, Safran H, Akerley W, et al: Phase II trial of weekly paclitaxel and concurrent radiation therapy for locally advanced non-small-cell lung cancer. Clin Cancer Res 4:1931-1936, 1998 24. Choy H, Devore RF III, Hande KR, et al: A phase II study of paclitaxel, carboplatin, and hyperfractionated radiation therapy for locally advanced inoperable non-small-cell lung cancer: A Vanderbilt Cancer Center Affiliate Network Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 47:931-937, 2000 25. MovsasB,ScottC,LangerC,etal:Randomized trial of amifostine in locally advanced non-small-cell lung cancer patients receiving chemotherapy and hyperfractionated radiation: Radiation therapy oncology group trial 98-01. J Clin Oncol 23:2145-2154, 2005 26. Calvert AH, Boddy A, Bailey NP, et al: Carboplatin in combination with paclitaxel in advanced ovarian cancer: Dose determination and pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions. Semin Oncol 22:91-98; discussion 99-100, 1995 27. Gandara DR, Chansky K, Albain KS, et al: Consolidation docetaxel after concurrent chemoradiotherapy in stage IIIB non-small-cell lung cancer: Phase II Southwest Oncology Group Study S9504. J Clin Oncol 21:2004-2010, 2003 28. Albain KS, Crowley JJ, Turrisi AT III, et al: Concurrent cisplatin, etoposide, and chest radiotherapy in pathologic stage IIIB non-small-cell lung cancer: A Southwest Oncology Group phase II study, SWOG 9019. J Clin Oncol 20:3454-3460, 2002 29. Komaki R, Scott C, Ettinger D, et al: Randomized study of chemotherapy/radiation therapy combinations for favorable patients with locally advanced inoperable non-small-cell lung cancer: Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 92-04. Int J Radiat Oncol Biol Phys 38:149-155, 1997 30. Kelly K, Gaspar LE, Chansky K, et al: Low incidence of pneumonitis on SWOG 0023: A preliminary analysis of an ongoing phase III trial of concurrent chemoradiotherapy followed by consolidation docetaxel and Iressa/placebo maintenance in patients with inoperable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 23:634s, 2005 (abstr 7058) 31. Seiwert TY, Connell PP, Mauer AM, et al: A phase I dose-escalating study of combination pemetrexed-based chemotherapy and concomitant radiotherapy for locally advanced or metastatic nonsmall-cell lung or esophageal cancer. J Clin Oncol 23:16s, 2005 (abstr 7062) 32. Ready N, Herndon J, Vokes EE, et al: Initial cohort toxicity evaluation for chemoradiotherapy (CRT) and ZD1839 in stage III non-small-cell lung cancer (NSCLC): A CALGB stratified phase II trial. J Clin Oncol 22:14S, 2004 (abstr 7078) www.jco.org 25

Vokes i wsp. 33. Merchant J, Kim K, Mehta M, et al: Pilot and safety trial of carboplatin, paclitaxel, and thalidomide in advanced non-small-cell lung cancer. Clin Lung Ca 2:48-52, 2000 34. Mauer A, Haraf D, Hoffman PC, et al: A phase I study of OSI-774 in combination with chemoradiation (CRT) for unresectable locally advanced non-smallcell lung cancer (NSCLC). Pro Am Soc Clin Oncol 22:651, 2003 35. Rischin D, Burnmeister B, Mitchell P, et al: Phase I trial of geftinib (ZD1839) in combination with concurrent carboplatin, paclitaxel, and radiation therapy in patients with stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 22:14S, 2004 (abstr 7077) 36. Bonner JA, Giralt J, Harari PM, et al: Cetuximab prolongs survival in patients with locoregionally advanced squamous cell carcinoma of head and neck: A phase III study of high-dose radiation therapy with or without cetuximab. ASCO Annual Meeting Proceedings. New Orleans, LA, 2004, pp 489s (abstr 5507) Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów Chociaż wszyscy autorzy wypełnili deklaracje jawności, następujący autorzy lub członkowie ich najbliższej rodziny wskazali występowanie zależności finansowej. Nie stwierdza się konfliktu dotyczącego leków lub urządzeń wykorzystanych w badaniu, jeśli nie są one oceniane w ramach badania. Szczegółowy opis tych kategorii oraz więcej informacji na temat polityki ASCO dotyczącej konfliktów interesów znajduje się w deklaracji oświadczenia autorów i Oświadczenia o możliwym konflikcie interesów w części informacji dla autorów znajdującej się na pierwszej stronie każdego artykułu. Autorzy Zatrudnienie Stanowisko kierownicze Konsultant Akcje giełdowe Honoraria Fundusze badawcze Świadectwa Inne Everett E. Vokes AstraZeneca, Bristol- -Meyers Squibb Co, Eli Lilly, Genentech, ImClone Systems Inc, OSI Pharmaceuticals, Pfizer Inc, Sanofi-Aventis AstraZeneca, Bristol-Meyers Squibb, Eli Lilly, Genentech, ImClone Systems Inc, OSI Pharmaceuticals, Sanofi-Aventis Nithya Ramnath Roche, Genentech, Sanofi-Aventis Wkład poszczególnych autorów Koncepcja i projekt badania: Everett E. Vokes, James E. Herndon II, Wallace Akerley, Mark R. Green Dostarczenie próbek lub umożliwienie dostępu do chorych: M. Giulia Cicchetti, Nithya Ramnath, James N. Atkins Zbieranie i gromadzenie danych: Harvey Neill, Wallace Akerley Analiza i interpretacja danych: Everett E. Vokes, James E. Herndon II, Michael J. Kelley, James N. Atkins, Dorothy M. Watson, Wallace Akerley, Mark R. Green Pisanie manuskryptu: Everett E. Vokes, James E. Herndon II, James N. Atkins, Wallace Akerley, Mark R. Green Ostateczna akceptacja manuskryptu: Everett E. Vokes, James E. Herndon II, Michael J. Kelley, Wallace Akerley, Mark R. Green Inne: M. Giulia Cicchetti [główny badacz w zakresie radioterapii; sprawdzanie w QARC diagnostycznych badań obrazowych, badań do planowania leczenia i planów leczenia promieniami wszystkich chorych] Podziękowanie Podziękowanie zamieszczono w pełnej wersji artykułu, dostępnej w internecie na stronie www.jco.org. Dodatek Dodatek zamieszczono w pełnej wersji artykułu, dostępnej na stronie internetowej www.jco.org. 26 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY