RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 19338 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 24.07.06 0676096.0 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 13.11.13 Europejski Biuletyn Patentowy 13/46 EP 19338 B1 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/37 (06.01) A61Q 19/00 (06.01) A61P 17/ (06.01) (4) Tytuł wynalazku: Zastosowanie delmopinolu w leczeniu trądziku () Pierwszeństwo: 22.07.0 GB 01138 (43) Zgłoszenie ogłoszono:.06.08 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 08/26 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 31.03.14 Wiadomości Urzędu Patentowego 14/03 (73) Uprawniony z patentu: Sinclair Pharmaceuticals Limited, Chester, GB (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP 19338 T3 JONATHAN DOUGLAS LANE, Godalming, GB (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Zofia Sulima SULIMA GRABOWSKA SIERZPUTOWSKA BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH SP.J. Skr. poczt. 6 00-96 Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
SGS-4427/VAL EP 1 933 8 B1 Opis 1 4 Dziedzina wynalazku [0001] Niniejszy wynalazek dotyczy leczenia trądziku. Tło wynalazku [0002] Trądzik jest ogólnym określeniem stosowanym do opisywania kilku zaburzeń skórnych charakteryzujących się podraŝnieniem jednostek włosowo-łojowych w skórze (Krautheim i Gollnick, Clinics in Dermatology, 04; 22:398-7). [0003] Trądzik jest powszechną dolegliwością skórną dotykającą wielu ludzi w pewnym punkcie ich Ŝycia. Trądzik występuje w mieszkach włosowych, będących zagłębieniami w powierzchni skóry, zawierającymi włosy, które wystają z głębokich warstw skóry, przechodząc przez pory na powierzchni. Gruczoł łojowy wydziela łój do mieszka włosowego, który odprowadza go do powierzchni skóry, co zapewnia smarowanie i zapobiega wysychaniu skóry. [0004] Trądzik pojawia się, gdy por zostaje zablokowany (przykładowo przez martwe komórki skóry lub w wyniku nadmiernego wytwarzania łoju), tak Ŝe zamiast odprowadzania na powierzchnię skóry, łój zbiera się w mieszku. Zablokowany mieszek moŝne być następnie zakaŝony przez bakterie. Propionibacteria, które normalnie znajdują się w skórze, są związane z rozwojem trądziku, zwłaszcza Propionibacterium acnes (P. acnes). [000] Znane są róŝne typy trądziku, przy czym najbardziej popularną postać stanowi trądzik pospolity. W postaci łagodnej trądziku pospolitego por moŝe odsłaniać czop łojowy, którego powierzchnia staje się czarna. Jest to określane jako wągier lub otwarty zaskórnik. W innych łagodnych przypadkach por pozostaje zamknięty dla środowiska z zewnątrz i uwięziony łój oraz bakterie pozostają tuŝ pod powierzchnią skóry. Jest to znane jako prosak lub zamknięty zaskórnik. Prosaki i wągry są stosunkowo mało znaczącymi niezapalnymi dolegliwościami i są przede wszystkim uwaŝane raczej za problem kosmetyczny niŝ medyczny. [0006] JednakŜe trądzik staje się bardziej powaŝny, gdy w zablokowanym mieszku powstaje zapalenie, co prowadzi do spuchnięcia, zaczerwienionego wyglądu od powierzchni, tworzenia się grudek i krost. Sądzi się, Ŝe zapalenie jest wywołane głównie w wyniku odpowiedzi immunologicznej na pozakomórkowe produkty P. acnes, które kolonizują zablokowane pory (Zouboulis, Clinics in Dermatology, 04; 22:360-366). Mieszek w stanie zapalnym moŝe pęknąć na skórze tworząc główki krostowe. W powaŝnych przypadkach mieszek w silnym stanie zapalnym moŝe pękać pod skórą, tworząc guzki i torbiele, co prowadzi do głębokiego bliznowacenia. Trądzik skupiony jest określeniem nadawanym większości ostrych postaci trądziku. [0007] Trądzik jest szpecący i moŝe powodować ostre bliznowacenie, zwłaszcza na twarzy. Oprócz tych efektów fizycznych trądzik moŝe powodować powaŝne efekty psychologiczne, takie jak niska samoocena i depresja. [0008] W leczeniu trądziku obecnie stosuje się zabiegów miejscowych. Zazwyczaj stosuje się składniki czynne o właściwościach przeciwdrobnoustrojowych. Nadtlenek benzoilu stanowi waŝny przykład takiego środka przeciwdrobnoustrojowego. Powszechnie stosuje się równieŝ antybiotyki, zarówno miejscowo jak i układowo, co spowodowało rozwój oporności bakterii (jak to przedyskutowano w European Surveillance Study on the Antibiotic Susceptibility of Propionibacterium Acnes, C. Oprica i C.E. Nord; Clinical Microbiology and Infection, tom 11, nr 3, marzec 0, strony 4 do 213). [0009] ChociaŜ istniejące sposoby leczenia trądziku są w pewnym stopniu skuteczne, istnieje potrzeba poprawy w tej dziedzinie oraz pozostaje silne zapotrzebowanie na skuteczne sposoby leczenia trądziku.
2 [00] W WO92/08442 ujawniono zastosowanie kompozycji zawierających delmopinol w leczeniu lub profilaktyce tworzenia się płytki nazębnej. [0011] W US08263 ujawniono zastosowanie kompozycji zawierających delmopinol w leczeniu przeciwpłytkowym i przeciw zapaleniu dziąseł. Streszczenie wynalazku [0012] Niniejszy wynalazek jest oparty na nieoczekiwanym ustaleniu, Ŝe delmopinol oraz jego pochodne są uŝyteczne w leczeniu trądziku. [0013] Zgodnie z pierwszym aspektem niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania związku morfolinowego o ogólnym wzorze 1 w którym R 1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 8 do 16 atomów węgla w pozycji 2 lub 3 pierścienia morfolinowego, a R 2 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 2 do atomów węgla, podstawioną grupą hydroksylową w dowolnej pozycji z wyjątkiem pozycji alfa, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, oraz środka przeciwzapalnego do wytwarzania leku do leczenia trądziku. [0014] Zgodnie z drugim aspektem niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji zawierającej związek morfolinowy określony powyŝej oraz środek przeciwzapalny do stosowania w leczeniu trądziku. Opis wynalazku [001] Zastrzegane związki morfolinowe wykazują korzystne działanie w leczeniu trądziku. [0016] W znaczeniu uŝytym w opisie określenie trądzik dotyczy dowolnego stanu skórnego, w którym występuje zablokowany por w jednostce włosowo-łojowej. Określenie trądzik obejmuje obecność prosaków (zamkniętych zaskórników), wągrów (otwartych zaskórników), grudek, krost, guzków i torbieli. Określenie trądzik obejmuje trądzik niezapalny, taki jak z niewielką ilością wągrów i prosaków, oraz trądzik zapalny, w którym odpowiedź odpornościowa wywołuje stan zapalny w zablokowanym mieszku, powodując krostki, guzki i torbiele. Korzystnie trądzik charakteryzuje się obecnością Propionibacterium acnes. [0017] W korzystnej postaci trądzikiem jest trądzik pospolity. Wszystkie postacie trądziku pospolitego, od łagodnej poprzez umiarkowaną do ostrej, objęte są zakresem wynalazku. Ostre postacie trądziku pospolitego określa się czasami jako trądzik skupiony i trądzik piorunujący. Trądzik skupiony jest najostrzejszą postacią trądziku pospolitego i charakteryzuje się licznymi uszkodzeniami, które są często połączone. Trądzik piorunujący stanowi wersję ostrego ataku trądziku skupionego. Określenie trądzik obejmuje równieŝ zapalenie mieszków włosowych, w szczególności zapalenie mieszków włosowych wywołane bakteriami gram-ujemnymi, oraz piodermię twarzy, typ trądziku twarzy, który dotyczy tylko kobiet. [0018] Zastrzegane związki morfolinowe są znane jako takie i są ujawnione w US 4894221 i US 08263. [0019] W pierwszym aspekcie niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania zastrzeganych związków w leczeniu trądziku. [00] W niniejszym wynalazku związki morfolinowe są określone ogólnym wzorem przedstawionym powyŝej. W korzystnej postaci niniejszego wynalazku suma atomów węgla w grupach R 1 i R 2 wynosi co najmniej, a korzystnie mieści się pomiędzy i. W kolejnej korzystnej postaci grupa R 2 jest zakończona grupą hydroksylową.
3 1 4 0 [0021] Korzystnym związkiem morfolinowym do zastosowania według niniejszego wynalazku jest 3-(4-propyloheptylo)-4-(2-hydroksyetylo)morfolina, która jest powszechnie znana jako Delmopinol (nr CAS 79874-76-3). [0022] Związki morfolinowe zgodne z niniejszym wynalazkiem moŝna stosować w postaci ich wolnej zasady lub jako ich farmaceutycznie dopuszczalną sól. Pewne przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli stanowią sole kwasów, takich jak kwas octowy, kwas fosforowy, kwas borowy, kwas chlorowodorowy, kwas maleinowy, kwas benzoesowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas glutarowy, kwas gentyzynowy, kwas walerianowy, kwas galusowy, kwas betarezorcylowy, kwas acetylosalicylowy, kwas salicylowy, kwas nadchlorowy, kwas barbiturowy, kwas sulfanilowy, kwas fitynowy, kwas p-nitrobenzoesowy, kwas stearynowy, kwas palmitynowy, kwas oleinowy, kwas mirystynowy, kwas laurynowy i podobne. Najkorzystniejszą postacią soli jest sól kwasu chlorowodorowego. Korzystnym związkiem jest chlorowodorek delmopinolu (nr CAS 98092-92-3). [0023] Zastrzegane związki moŝna wytwarzać dowolnym znanym sposobem, przykładowo ujawnionym w US 08263 i WO 90/14342. [0024] Nie uwaŝa się, Ŝe zastrzegane związki morfolinowe wykazują same jakiekolwiek znaczące działanie przeciwdrobnoustrojowe. W związku z tym zastrzegane związki moŝna dogodnie stosować w połączeniu z leczeniem, które powoduje zmniejszenie liczby bakterii. Przykładowo, kompozycję zawierającą zastrzegane związki morfolinowe moŝna stosować jako część procedury oczyszczania skóry. [00] Zastrzegany związek morfolinowy korzystnie stosuje się w połączeniu ze środkiem przeciwdrobnoustrojowym. Środkiem przeciwdrobnoustrojowym moŝe być dowolny farmaceutycznie dopuszczalny związek skuteczny wobec bakterii związanych z trądzikiem, przykładowo nadtlenek benzoilu. [0026] Retinoidy o działaniu miejscowym, w przypadku których uwaŝa się, Ŝe mają one działanie przeciwzapalne oraz pośrednie działanie przeciwdrobnoustrojowe, moŝna równieŝ stosować w połączeniu z zastrzeganym związkiem morfolinowym. Odpowiednie retinoidy będą oczywiste dla specjalisty w dziedzinie oraz obejmują tretynoinę, izotretynoinę, adapalen i tazorten. [0027] W kompozycji zawierającej zastrzegany związek morfolinowy moŝna równieŝ stosować antybiotyk. MoŜna stosować dowolny antybiotyk, który jest skuteczny wobec bakterii związanych z trądzikiem. Korzystnie antybiotyki są wybrane z grupy obejmującej klindamycynę, erytromycynę, benzylopenicylinę, tetracyklinę, chloramfenikol, wankomycynę i linezolid. [0028] W kompozycji zawierającej zastrzegany związek morfolinowy moŝna stosować środek przeciwzapalny. Specjalista w dziedzinie ma świadomość, Ŝe zastosowanie środka przeciwzapalnego jest szczególnie przydatne w leczeniu trądziku zapalnego. Steroidowe środki przeciwzapalne, takie jak kortyzon, albo niesteroidowe środki przeciwzapalne (NL- PZ), takie jak aspiryna i ibuprofen, które hamują izoenzymy cyklooksygenazy, są objęte zakresem wynalazku. [0029] Dla uniknięcia wątpliwości, wszystkie opisane połączenia kaŝdego ze składników kompozycji opisane w niniejszym opisie są objęte zakresem wynalazku. [00] Kompozycje do stosowania według niniejszego wynalazku powinny być odpowiednie do stosowania miejscowo na skórę i zawierać zastrzegany związek w farmaceutycznie dopuszczalnym kremie, maści lub Ŝelu. Kompozycja moŝe być hydrofilowa lub hydrofobowa. Kompozycja moŝe być kompozycją wodną, choć moŝna stosować inne odpowiednie rozpuszczalniki, takie jak alkohole lub inne rozpuszczalniki organiczne. MoŜna takŝe stosować połączenie rozpuszczalników. [0031] Odpowiedni krem moŝna otrzymać przez wprowadzenie związku czynnego do nośnika do stosowania miejscowego, takiego jak lekki olej parafinowy, zdyspergowany w ośrodku wodnym z zastosowaniem środków powierzchniowo czynnych. Maść moŝna
4 1 otrzymać przez zmieszanie związku czynnego z nośnikiem do stosowania miejscowego, takim jak olej mineralny lub wosk. śel moŝna otrzymać przez zmieszanie związku czynnego z nośnikiem do stosowania miejscowego, zawierającym środek Ŝelujący. [0032] Kompozycje do podawania miejscowego mogą równieŝ zawierać matrycę, w której rozproszony jest farmaceutycznie czynny związek według niniejszego wynalazku, tak Ŝe związek jest utrzymywany w kontakcie ze skórą, aby dostarczać związki przezskórnie. [0033] Zastrzegany związek morfolinowy powinien być obecny w kompozycji w ilości, w której jest on skuteczny, co moŝna ustalić w oparciu o ostrość leczonego stanu. Związek według wynalazku moŝe być obecny w dowolnym odpowiednim stęŝeniu. Zazwyczaj związek jest obecny w stęŝeniu od 0,01% (wag./obj.) do % (wag./obj.) np. 1% (wag./obj.), korzystnie od 0,01% (wag./obj.) do % (wag./obj.), korzystnie od 0,1% (wag./obj.) do % (wag./obj.), a najkorzystniej od 1% (wag./obj.) do 3% (wag./obj.), np. 2% (wag./obj.). Zazwyczaj większy poziom związku morfolinowego będzie bardziej odpowiedni do stosowania w leczeniu medycznym trądziku niŝ w przypadku zastosowania kosmetycznego do poprawy wyglądu skóry. Odpowiedni poziom moŝe być łatwo dobrany przez specjalistę w dziedzinie. [0034] Gdy przeciwdrobnoustrojowy, działający miejscowo retinoid, antybiotyk, środek przeciwzapalny i/lub inny dodatkowy składnik jest zawarty w kompozycji, są one równieŝ zawarte w skutecznej ilości, która moŝe być łatwo ustalona przez specjalistę w dziedzinie. ZastrzeŜenia patentowe 1. Zastosowanie kompozycji zawierającej związek morfolinowy o ogólnym wzorze w którym R 1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 8 do 16 atomów węgla w pozycji 2 lub 3 pierścienia morfolinowego, a R 2 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 2 do atomów węgla, podstawioną grupą hydroksylową w dowolnej pozycji z wyjątkiem pozycji alfa, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, oraz środka przeciwzapalnego do wytwarzania leku do leczenia trądziku. 2. Zastosowanie związku morfolinowego według zastrzeŝenia 1, w którym suma atomów węgla w grupach R 1 i R 2 wynosi co najmniej, korzystnie pomiędzy i. 3. Zastosowanie związku morfolinowego według zastrzeŝenia 1 albo 2, w którym R 2 jest zakończony grupą hydroksylową. 4. Zastosowanie związku morfolinowego według któregokolwiek z poprzednich zastrzeŝeń, którym to związkiem morfolinowym jest 3-(4-propyloheptylo)-4-(2- hydroksyetylo)morfolina.. Zastosowanie związku morfolinowego według któregokolwiek z poprzednich zastrzeŝeń, w którym kompozycja dodatkowo zawiera środek przeciwdrobnoustrojowy. 6. Zastosowanie związku morfolinowego według zastrzeŝenia, w którym środkiem przeciwdrobnoustrojowym jest antybiotyk, korzystnie antybiotyk wybrany z grupy obejmującej klindamycynę, erytromycynę, benzylopenicylinę, tetracyklinę, chloramfenikol, wankomycynę i linezolid. 7. Kompozycja zawierająca związek morfolinowy określony w zastrzeŝeniu 1 oraz środek przeciwzapalny, do stosowania w leczeniu trądziku. 8. Kompozycja do stosowania według zastrzeŝenia 7, w której związek morfolinowy jest określony w którymkolwiek z zastrzeŝeń 2-4.
9. Kompozycja do stosowania według zastrzeŝenia 7 albo zastrzeŝenia 8, zawierająca ponadto środek przeciwdrobnoustrojowy.. Kompozycja do stosowania według zastrzeŝenia 9, w której środek przeciwdrobnoustrojowy jest określony w zastrzeŝeniu 6. Uprawniony: Pełnomocnik: Sinclair Pharmaceuticals Limited mgr inŝ. Zofia Sulima Rzecznik patentowy
6 DOKUMENTY CYTOWANE W OPISIE Ta lista dokumentów cytowanych przez Zgłaszającego została przyjęta jedynie dla informacji czytającego i nie jest częścią europejskiego opisu patentowego. Została ona utworzona z duŝą starannością; Europejski Urząd Patentowy nie ponosi jednak Ŝadnej odpowiedzialności za ewentualne błędy i braki. Dokumenty patentowe cytowane w opisie WO 98442 A [00] US 08263 A [0011] [0018] [0023] US 4894221 A [0018] WO 9014342 A [0023] Dokumenty niepatentowe cytowane w opisie KRAUTHEIM; GOLLNICK. Clinics in Dermatology,04, tom 22, 398-7 [0002] ZOUBOULIS. Clinics in Dermatology, 04, tom 22, 360-366 [0006] C. OPRICA; C.E. NORD. European Surveillance Study on the Antibiotic Susceptibility of Propionibacterium Acnes. Clinical Microbiology and Infection, Marzec 0, tom 11 (3), 4-213 [0008]