OPCJE TERAPEUTYCZNE U PACJENTÓW NA SZPICZAKA WCZEŚNIEJ LECZONYCH TZW. NOWYMI LEKAMI Grzegorz Charliński Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Page 1 Praktyka Hematologiczna Warszawa, 24-25 kwietnia 2015
Białko M (g/l) Przebieg szpiczaka plazmocytowego 10 Bezobjawowy Objawowy 5 Choroba aktywna Nawrót Choroba nawrotowa oporna 2 MGUS lub szpiczak tlący się Plateau remisja Leczenie Leczenie Leczenie Czas MGUS: gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu Page 2 2 Durie BGM. Concise review. Multiple myeloma. International Myeloma Foundation; 2006.
Wydłużenie czasu przeżycia chorych na SzP po wprowadzeniu nowych leków 1,0 0,8 0,6 0,4 1971 1976 1977 1982 1983 1988 1989 1994 1995 2000 2001 2006 0,2 0,0 0 20 40 60 80 100 120 140 Czas od rozpoznania (miesiące) Page 3 Zaadoptowane z Kumar et al. Blood 2008;111:2516 20
Wydłużenie czasu przeżycia chorych na nawrotowego/opornego SzP po wprowadzeniu nowych leków Page 4 Kumar SK, et al. Blood. 2008;111(5):2516-2520.
Szpiczak plazmocytowy Definicje Progresja choroby (PD) >25% zwiększenie stężenia białka M w surowicy, pod warunkiem że stężenie wynosi >0,5 g/dl jeżeli białko M nie uległo zmniejszeniu <5 g/dl, PD definiuje zwiększenie o >1 g/dl >25% zwiększenie stężenia białka M w moczu dobowym, pod warunkiem że zwiększenie jest >200 mg/24 h gdy niemierzalne stężenie białka M w surowicy i moczu: zwiększenie >25% różnicy stężeń pomiędzy klonalnym łańcuchem w FLC, a łańcuchem nieklonalnym (zwiększenie o >10 mg/dl) > 25% zwiększenie % plazmocytów w szpiku (>10%) Obecność nowych zmian kostnych lub naciek szpiczakowy w tkankach miękkich albo udokumentowane powiększenie zmian kostnych lub nacieku w tkankach miękkich hiperkalcemia (skorygowany Ca w surowicy >11,5 Page 5 mg/dl lub 2,65 mmol/l) Nawrót PD u chorego, który uzyskał odpowiedź na wcześniejsze leczenie
Szpiczak plazmocytowy Definicje Oporność na leczenie PD w czasie stosowanego leczenia lub w ciągu 60 dni od jego zakończenia Nawrotowy, oporny PD u chorego, który uzyskał odpowiedź na wcześniejsze leczenie, a następnie po zastosowaniu kolejnej/ych linii/ach leczenia nie uzyskano odpowiedzi Page 6
Nie każdy nawrót/progresja SzP jest taki sam Czas trwania remisji jest głównym czynnikiem mającym wpływ na ustalenie sposobu leczenia nawrotu Wczesny nawrót: <1 roku po auto-sct Page 7 cel leczenia: pokonanie lekooporności Protokoły lekowe nie powodujące krzyżowej oporności VTD-PACE, VRD +/- Doksorubicyna & cyklofosfamid, RIC alo-sct Pośredni nawrót: 1-3 lata po auto-sct Sekwencyjne stosowanie protokołów leczenia opartych na nowych lekach Leczenie w oparciu o nowy lek stosowany w podtrzymaniu Chorzy w wieku <55 lat, którzy uzyskali suboptymalną odpowiedź: RIC alo-sct? Późny nawrót: >3 lata po auto-sct Leczenie reindukujące + drugi auto-sct Anderson et al. Leukemia 2008; 22: 231-239 Ludwig et al. Oncologist 2011; 16(4): 388-403
Mediana czasu utrzymania się odpowiedzi (miesiące) Prawdopodobieństwo skumulowane Czas utrzymywania się odpowiedzi i przeżywalność bez zdarzenia w trakcie stosowania kolejnych linii leczenia Wraz ze zwiększeniem liczby linii leczenia czas utrzymywania się odpowiedzi i przeżywalność bez zdarzenia ulegają skróceniu Mediana czasu utrzymywania się odpowiedzi Przeżywalność bez zdarzenia 12 10 8 6 4 2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Niepowodzenie lub zgon w trakcie leczenia danym schematem Pierwszy Drugi Trzeci Czwarty Piąty Szósty 0 Pierwsza Druga Trzecia Czwarta Piąta Szósta Linia leczenia 0 0 2 4 6 8 10 Lata od rozpoczęcia kolejnej linii leczenia Page 8 Kumar SK, et al. Mayo Clin Proc. 2004; 79: 867 874.
Nawrót kliniczny Nawrót biochemiczny Definicja rozpoczęcia leczenia nawrotu/progresji SzP wg IMWG Definiowany u chorych bez klinicznych objawów nawrotu: Podwojenie stężenia białka M w dwóch kolejnych badaniach w czasie <2 miesięcy (0,5 mg/dl) lub Zwiększenie stężeń w dwóch kolejnych pomiarach: bezwzględne stężenie białka M w surowicy 1 g/dl; - białka M w moczu 500 mg/24 godziny; - wysokie stężenie FLC 20 mg/dl (+ nieprawidłowy stosunek FLC) lub zwiększenie o >25% Jeśli bez objawów klinicznych, UWAŻNA OBSERWACJA Jest definiowany jako stwierdzenie 1 objawu: nowe nacieki szpiczakowe w tkankach miękkich lub nowe zmiany kostne powiększenie istniejących zmian szpiczakowych lub zmian kostnych o 50% (i >1 cm) hiperkalcemia zmniejszenie stężenia hemoglobiny upośledzenie funkcji nerek zespół nadlepkości wymagający rozpoczęcia leczenia Nawrót kliniczny lub objawy zagrażające życiu LECZENIE SZPICZAKA Page 10 FLC, free light chain Rajkumar SV, et al. Blood. 2011;117(18):4691-4695. Ludwig H, et al. Oncologist. 2012;17(5):592-606.
Parametry brane pod uwagę w wyborze sposobu leczenia nawrotowego/opornego SzP Parametry zależne od chorego Parametry zależne od choroby Parametry zależne od stosowanego leczenia Podeszły wiek 1 Stan ogólny 8 Choroby współistniejące (np.: uszkodzenie funkcji nerek) 2 Preferencje w sposobie podawania leków Zaburzenia cytogenetyczne Rezerwa szpikowa Rodzaj nawrotu: agresywny vs łagodny Zwiększone ryzyko incydentów zakrzepowozatorowych 4 Zmiany kostne 5 Uszkodzenie funkcji nerek 2 Niedokrwistość 6,7 Leczenie 1- i kolejnych linii oparte na IMiD oparte na Bort +/- lek alkilujący +/- deksametazon Czas trwania odpowiedzi Oporność na leczenie Działania niepożądane: mielosupresja 9 neuropatia 10 incydenty zakrzepowo-zatorowe 4 Dostępność leków Page 11 1. Palumbo A, et al. Blood Reviews. 2013; 27: 133-142; 2. Dimopoulos MA, et al. J Clin Oncol. 2010; 28: 4976 4984. 3. Nucci M, et al. CID. 2009; 49: 1211-1225; 4. Palumbo, et al. Leukemia. 2008; 22: 414-423. 5. Terpos E et al. J Clin Oncol. 2013; 31: 2347-2357; 6. Brigegard G, et al. Eur J Haematol. 2006; 77: 378-38. 7. Kyle RA, et al. Mayo Clin Proc. 2003; 78: 21-33; 8. Mols F, et al. Eur J Haematol. 2012; 89: 311-319. 9. Palumbo A, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2012; 12: 5-11. 10. Richardson PG, et al. Leukemia. 2012; 26: 595-608.
Strategia leczenia nawrotu/progresji SzP Nawrót Zmiana leczenia gdy: krótki czas trwania remisji długi czas stosowania jednej linii leczenia działania niepożądane CEL Ponownie to samo leczenie gdy: długi czas trwania remisji krótki czas stosowania poprzedniej linii leczenia brak działań niepożądanych po wcześniejszych liniach leczenia Optymalizacja: leczenie oparte na 2 vs 3 lekach i więcej Page 12 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Multiple Myeloma. V2.2013. Adapted from: Ludwig H, et al. Oncologist. 2012;17:592 606.
Decyzja terapeutyczna w zależności od wieku i stanu ogólnego chorego Starsi chorzy w złym stanie ogólnym nie będący kandydatami do agresywnego leczenia: opieka paliatywna Cyklofosfamid (50 mg/dzień po.) + Prednizon (30 mg/48 h) Deksametazon MP (melfalan, prednizon) Kandydaci do aktywnego leczenia Page 14
Leczenie nawrotu SzP jednym lekiem czy protokołem wielolekowym? Badanie n CR+PR (%) CR (%) TTP (m-ce) OS (m-ce) Bortezomib vs Dex Tal 100 vs Tal 200 vs Tal 400 vs Dex 40 mg 333 336 43 18 499 21 18 21 25 16* 2 3 2 2 2 6,2 3,5 7,0 7,6 9,1 6,1 29,8 23,7 30,0 25,6 NR NR *CR + ncr Page 15 Richardson et al. Blood 2007;110:3557-60 Kropff et al. Haematologica 2011 Dec 1
Powtórne zastosowanie IMiDs badania retrospektywne Mediana: 2 linie leczenia opartego na IMiD przed leczeniem ratunkowym Mediana czasu od diagnozy do ponownego zastosowania IMiD: 28 m-cy n=140 Len -> Len n=48 Len ->Tal n=11 Tal ->Len n=58 Tal -> Tal n=23 ORR ( PR), % 54 20 48 30 TTP (mediana) od początku do powtórnego leczenia IMiD 16 m-cy 3 m-ce 9 m-cy 6 m-cy Powtórzenie leczenia dostępnymi IMiD Odpowiedź uzyskana po ponownym zastosowaniu lenalidomidu jest lepsza niż przy wielokrotnym stosowaniu talidomidu Page 16 Madan SH, et al. Blood. 2011;118:1763-5.
Powtórne leczenie bortezomibem nawrotowego/opornego SzP Badania kliniczne Summit/APEX/Crest 1 analiza retrospektywna Chorzy (n) ORR po Bort w 1-linii (%) ORR po Bort w kolejnej linii (%) 22 68 50 Conner et al. 2 82 59 21 Hrusovsky et al. 3 analiza retrospektywna 60 100 63 Sood et al. 4 32 100 50 RETRIEVE 5 126 100 40 Page 17 1. Wolf J, et al. Clin Adv Hematol Oncol. 2008;6:755-60. 2. Conner TM, et al. Clin Lymphoma Myeloma. 2008;8:140-5. 3. Hrusovsky I, et al. Oncology. 2010;79:247-54. 4. Sood R, et al. Am J Hematol. 2009;84:657-60. 5. Petrucci T, et al. Br J Haematol. 2013; 160:649-59.
Odpowiedź na leczenie ( PR) (%) Skuteczność leczenia nawrotu w zależności od wcześniejszego leczenia (2-linia leczenia w badaniu VISTA) VMP (n = 107*) MP (n = 158*) 100 80 60 40 20 73 67 47 37 41 59 0 2-linia lenalidomid (n = 31) 2-linia talidomid (n = 136) 2-linia bortezomib (n = 98) * Mała liczba chorych utrudnia wyciągnięcie wniosków Page 18 MP: melfalan, prednizon VMP: bortezomib, MP Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28:2259-66.
Chorzy (%) Chorzy (%) Lenalidomid + Dex: skuteczność w leczeniu nawrotowego/opornego SzP Mediana follow-up 13,4 miesiące 100 100 75 CR/VGPR 75 CR/VGPR 50 Wszyscy chorzy 50 Wszyscy chorzy 25 0 Mediana TTP: 13,3 m-ce (95% CI: 9,9-NR MR/PR 0 5 10 15 20 25 30 TTP (miesiące) 25 0 Mediana PFS: 13,3 m-ce (95% CI: 9,1-NR MR/PR 0 5 10 15 20 25 30 PFS (miesiące) Mediana TTP i PFS ok. 13,3 miesiąca Mediana PFS koreluje z odpowiedzią Page 19 Alegre A, et al. Leuk Lymphoma. 2012;53:1714 21.
Chorzy (%) Przeżycie (%) Przewlekłe leczenie Lenalidomid + Dex wydłuża OS chorych na nawrotowego/opornego SzP Subanaliza badań MM-009/MM-010 1 Retrospektywnie 67 chorych na opornego/nawrotowego SzP 2 100 80 60 35 miesięcy p = 0,0594 50,9 miesięcy 100 75 50 Len >12 m-ce Len <12 m-ce i AE* p = 0,003 42,9 m-ce 40 20 Przewlekłe leczenie* (n = 174) Przerwane leczenie (n = 38) 25 20,5 m-ce 0 0 10 20 30 40 50 60 Czas (miesiące) 0 0 10 20 30 40 50 60 70 Czas (miesiące) Page 20 1. San Miguel JF, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011;11:34-43. 2. Oehrlein K, et al. Blood. 2012;120:[abstract 4069]
Chorzy, % Chorzy, % Lepsza jakość odpowiedzi i wydłużenie OS Lenalidomid + Dex w pierwszym nawrocie vs późniejsze linie leczenia Wyniki badań MM-009 i MM-010 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ORR = 66,9% 27,1 19,5 20,3 1 wcześniejsza linia leczenia n = 133 p=0,060 (ORR) p=0,028 (CR) CR VGPR PR ORR = 56,8% 29,1 15,9 11,8 >1 wcześniejsza linia leczenia n = 220 100 75 50 25 1 wcześniejsza linia (Len + Dex), mediana OS: 42,0 miesiące 2 wcześniejsze linie (Len + Dex), mediana OS: 35,8 miesiące 0 0 20 40 60 80 Całkowite przeżycie, miesiące Page 21 Dex: Deksametazon Len: lenalidomid ORR: całkowity odsetek odpowiedzi OS: całkowite przeżycie Stadtmauer EA, et al. Eur J Haematol. 2009;82:426-32.
Pomalidomid w terapii nawrotowego/opornego SzP Autor faza n Leczenie Populacja Richardson 1 2 221 Pom 4 mg + Dex Len- & Bortoporność Liczba poprzednich linii* ORR ( PR) 5 34% Lacy 2 2 34 Pom 2 mg Dex 40 mg/tydz. Lenoporność 4 32% Lacy 3 2 70 Pom 2 mg i 4 mg Dex 40 mg/tydz. Len- & Bortoporność 6 25% i 29% Leleu 4 2 84 Pom 4 mg + Dex Len- & Bortoporność 5 35% i 34% *Mediana liczby poprzednich linii leczenia Page 22 1.Richardson P, et al. Blood. 2011;118:[abstract 634]. 2.Lacy MQ, et al. Leukemia. 2010;24:1934-9. 3.Lacy MQ, et al. Blood. 2011;118:2970-5. 4.Leleu X, et al. Blood. 2011;118:812. Updated data presented at ASH 2011.
Badanie MM-002 Chorzy na nawrotowego/o pornego SzP (n=221) Pomalidomid 4 mg 1-21 dni + niskodawkowany deksametazon 40 mg/tydzień cykle 28-dniowe (n = 113) Pomalidomid* 4 mg, 1-21 dni cykle 28-dniowe (n = 108) PD *możliwe skojarzenie z niskodawkowanym dex 40 mg/tyg. W przypadkach PD lub braku odpowiedzi po 4 cyklach leczenia (n = 61). Page 23 Richardson PG, et al. ASH 2011. Abstract 634. Richardson PG, et al. ASH 2010. Abstract 864.
Chorzy (%) Badanie MM-002: skuteczność leczenia PR = 33% PR = 18% Leczenie POM + LoDEX wobec monoterapii POM Mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 1,9 vs 3,7 miesiąca 2 Mediana czasu utrzymywania się odpowiedzi wyniosła 8,3 vs 10,7 miesiąca 1 Mediana okresu obserwacji klinicznej: 14,2 miesiąca 1 Page 24 1. Richardson PG, et al. Haematologica. 2013; 98 (suppl; P-768). 2. Jagannath S, et al. Blood. 2012; 120 (suppl; abstr 450).
Chorzy (%) Chorzy (%) Badanie MM-002: przeżywalność bez progresji i przeżywalność ogółem 100 PFS 100 OS Mediana OS POM + LoDEX (n=113) 16,5 miesiąca 80 POM + LoDEX (n=113) Mediana PFS 4,3 miesiąca 80 POM (n=108) a 13,6 miesiąca 60 POM (n=108) a 2,8 miesiąca 60 40 20 HR = 0,68 p = 0,003 40 20 HR = 0,94 p = 0,709 0 0 10 20 30 Przeżywalność bez progresji (miesiące) 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Przeżywalność ogółem (miesiące) W grupie leczonej POM + LoDEX uzyskano istotnie dłuższą medianę PFS w porównaniu z grupą leczoną POM. W grupie chorych leczonych POM + LoDEX mediana OS wyniosła 16,5 miesiąca, a w grupie chorych leczonych POM 13,6 miesiąca (mediana). Okres obserwacji klinicznej: 14,2 m-c (mediana) Page 25 a LoDEX dodano do leczenia 65 pacjentów (60%). HR, współczynnik ryzyka; LoDEX, deksametazon w małej dawce; PFS, przeżywalność bez progresji choroby; POM, pomalidomid. Richardson PG, et al. Haematologica. 2013; 98 (suppl; P-768).
Pomalidomid w skojarzeniu z LoDex w leczeniu nawrotowego/opornego SzP Patients (%) 100 1-3 wcześniejszych linii leczenia odpowiedź CR VGPR PR 75 ORR: 63% ORR: 60% ORR: 60% 50 25 0 30 30 28 20 5 10 ORR: 40% ORR: 38% 40 35 25 5 13 20 Total (N = 60) Bort- Refractory (n = 10) Len- Refractory (n = 20) ORR ( PR): u 63% chorych, pomimo wcześniejszego stosowania leczenia opartego na nowych lekach 40% chorych opornych na lenalidomid osiągnęło odpowiedź 97% chorych uzyskało odpowiedź w ciągu 6 miesięcy Thal- Refractory (n = 16) Bort- and Len- Refractory (n = 5) Page 26 Lacy MQ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:5008-5014.
Najczęstsze poważne działania niepożądane Stopień 3/4 Działania niepożądane 5% chorych (%) Hematologiczne Pomalidomid + niskodawkowany Dex Pomalidomid Neutropenia 38-49 45 Małopłytkowość 19-22 21 Niedokrwistość 21-33 17 Niehematologiczne Zapalenie płuc 14-19 8 Zmęczenie 5-10 8 Page 27 Richardson PG, et al. ASH 2011. Abstract 634 San Miguel JF, et al. Blood. 2013; 122 (suppl, abstr 686)
Badanie MM-003: Pomalidomid i niskodawkowany deksametazon w leczeniu nawrotowego/opornego SzP Randomizacja, badanie 3 fazy Chorzy na nawrotowego/ opornego SzP, 2-linie leczenia, w tym Len, Bort (N = 455) Pomalidomid 4 mg 1-21 dni + niskodawkowany Dex (LoDex) 40 mg/dzień 1, 8, 15, 22 dzień; Cykle 28-dniowe (n = 302) Wysokodawkowany Dex (HiDex) 40 mg/dzień 1-4, 9-12, 17-20 dzień; Cykle 28-dniowe (n = 153) PD lub toksyczność Page 28 Dimopoulos, et al. ASH 2012. Abstract LBA-6.
Chorzy (%) Badanie MM-003: Pomalidomid + LoDex vs HiDex w nawrotowym/opornym SzP: skuteczność leczenia ORR = 32% p < 0,001 ORR = 11% a Page 29 San Miguel JF, et al. Blood. 2013;122:abstract 686.
Proportion of patients Proportion of patients Badanie MM-003, 3 faza: Pomalidomid + LoDex vs HiDex w nawrotowym/opornym SzP Mediana follow-up 15,4 miesiąca PFS OS 1,0 0,8 POM + LoDex (n = 302) HiDex (n = 153) Mediana PFS 4,0 m-ce 1,9 m-ce 1,0 0,8 POM + LoDex (n = 302) HiDex (n = 153) Mediana OS 13,1 m-ce 8,1 m-ce 0,6 0,4 HR = 0.50 p < 0.001 0,6 0,4 HR = 0,72 p = 0,009 0,2 0,2 0 0 4 8 12 16 PFS (m-ce) 20 24 0 0 4 8 12 16 OS (m-ce) 20 24 28 Leczenie POM + LoDex istotnie wydłużyło PFS i OS w porównaniu z HiDex (4,0 vs 1,9 m-c; p <0,001; 13,1 vs 8,1 m-c; p=0,009) Page 30 San Miguel JS, et al. Lancet Oncol. 2013 Dimopoulos MA, et al. Blood. 2013;122:abstract 408.
Odsetek pacjentów Odsetek pacjentów Badanie MM-003: przeżywalność bez progresji w zależności od ryzyka cytogenetycznego del(17p)/t(4;14) Standardowe ryzyko Mediana PFS Mediana PFS POM + LoDex (n = 77) 3,8 mies. POM + LoDex (n = 148) 4,2 mies. HiDex (n = 35) 1,1 mies. HiDex (n = 72) 2,3 mies. 1,0 1,0 0,8 0,8 0,6 0,4 HR = 0,44 p < 0,001 0,6 0,4 HR = 0,55 P < 0,001 0,2 0,2 0,0 0 4 8 12 16 PFS (miesiące) 20 24 4 8 12 16 PFS (miesiące) Leczenie POM + LoDex istotnie wydłużyło PFS wobec HiDex bez względu na obecność del(17p) lub t(4;14) 0,0 0 20 24 Oparto na kryteriach IMWG. HiDEX, deksametazon w dużej dawce; HR, współczynnik ryzyka; IMWG, Page Międzynarodowa 31 Grupa Robocza ds. Szpiczaka; LoDEX, deksametazon w małej dawce; POM, pomalidomid; PFS, przeżywalność wolna od progresji choroby; Dimopoulos MA, et al. Blood. 2013; 122 (suppl, abstr 408).
Protokoły 2- czy 3-lekowe w leczeniu nawrotowego/opornego SzP? Badanie n CR+PR (%) CR+nCR (%) TTP (m-ce) OS (m-ce) Bortezomib/peg Dox vs Bortezomib 318 318 44 41 13 10 9,3 6,5 15 m-cy: 76% 65% Bortezomib + worynostat vs bortezomib 317 320 56 41 28* 21 7,6 6,8 NR 28,1 Bort/Tal/Dex vs TalDex Page 32 123 117 LenDex vs Dex 353 351 86 74 60,6 21,9 45 25 15 2 19,5 13,8 13,4 4,6 2 lata: 71% 65% 38 31,6 *CR + ncr Jagannath et al. Haematologica 2006;91:929-934 Richardson et al. Blood 2007;110:3557-60 Orlowski et al. JCO 2007;25:3892-901 Moreau et al. Lancet Oncol 2011;12:431-440 Garderet et al. Haematologica 2011; 96 (s1): S72 (Abstract P-150); poster presentation at IMW 2011 Dimopoulos et al. ASH 2011 (Abstract 811), oral presentation
Proportion of patients Protokoły 2- czy 3-lekowe w leczeniu nawrotowego/opornego SzP? MMVAR/IFM 2005-04 N = 269 chorych na nawrotowego/ opornego SzP po auto-sct Bortezomib +Talidomid + Dex (VTD) Talidomid + Dex (TD) 12 miesięcy leczenia + 12 miesięcy obserwacji (lub więcej) Całkowita przeżywalność Czas do progresji 1.0 0.8 TD VTD 1.0 0.8 TD VTD 0.6 0.4 P = 0,093 0.6 0.4 P = 0,001 0.2 0.2 Page 33 0 0 12 24 36 48 miesiące 0 0 12 24 36 48 miesiące Garderet L, et al. J Clin Oncol. 2012;20:2475-82.
Proportion of Patients Alive and Without Progression (%) Karfilzomib w leczeniu nawrotowego/opornego SzP Karfilzomib, inhibitor proteasomu, został zatwierdzony przez FDA w 2012 roku do leczenia szpiczaka mnogiego po 2 wcześniejszych linii leczenia, w tym opartych na bortezomibie i IMiD oraz z progresją w trakcie lub w ciągu 60 dni po leczeniu 100 75 Progression-Free Survival Mediana PFS: 3,7 m-c (95% Cl: 2.8-4.6) ORR: 23,7%, DOR: 7,8 m-cy 1 zalecane leczenie wg NCCN 2 50 25 0 0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 Czas od rozpoczęcia leczenia (m-ce) Page 34 1. Siegel DS, et al. Blood. 2012;120:2817-2825. 2. NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: multiple myeloma. v.1.2014.
Karfilzomib w leczeniu nawrotowego/opornego SzP Zatwierdzone do leczenia nawrotu/progresji, do której doszło w ciągu 60 dni od ostatniej linii leczenia i otrzymali 2 linie leczenia oparte na bortezomibie i IMiD. Badania n* Szpiczak 003-A0 [1] 39 Nawrotowy/ oporny 003-A1 [2] 257 Nawrotowy/ oporny 004 (Bz exposed) [3] 35 Nawrotowy/ oporny 004 (Bz naive) [4] 20 mg/m 2 59 20/27 mg/m 2 67 Nawrotowy/ oporny 006 (combo with len/dex) [5] 50 Nawrotowy/ *Evaluable for response. oporny Liczba linii leczenia ORR, (%) MR/SD, (%) Mediana TTP (m-ce) >2 18 8/41 6,2 2 24 12/-- -- 1-3 17 12/35 4,6 1-3 42 52 17/22 12/15 8,3 NR 1-3 78 2/8 -- Page 35 1. Jagannath S, et al. ASCO 2009. Abstract 8504. 2. Siegel DSD, et al. ASCO 2011. Abstract 8027. 3. Vij R, et al. Br J Haematol. 2012;158:739-748. 4. Vij R, et al. Blood. 2012;119:5661-570. 5. Wang M, et al. ASCO 2011. Abstract 8025.
ASPIRE: Lenalidomid/Deksametazon ± Karfilzomib Randomizacja, badanie 3 fazy Stratyfikacja: β 2 -microglobulin, wcześniejsze leczenie bortezomib i lenalidomid Chorzy na nawrotowego/opornego SzP po 1-3 liniach leczenia; PR po 1-linii (N = 792) KRd* (n = 396) Karfilzomib 27 mg/m 2 IV. 1, 2, 8, 9, 15, 16 dzień (20 mg/m 2 w 1, 2 dniu, 1 cyklu) Lenalidomid 25 mg; 1-21 dzień Deksametazon 40 mg; 1, 8, 15, 22 dzień Cykle 28-dniowe Rd (n = 396) Lenalidomid 25 mg; 1-21 dzień Deksametazon 40 mg; 1, 8, 15, 22 dzień *po 12 cyklu, karfilzomib podawany w dn. 1, 2, 15, 16. Karfilzomib stosowany przez 18 cykli Page 36 Stewart AK, et al. ASH 2014. Abstract 79.
Chorzy (%) Survival Probability ASPIRE: skuteczność leczenia i PFS w zależności od skuteczności leczenia 100 80 60 40 KRd Rd 31,8 69,9 40,4 87,1 66,7 1,0 0,8 0,6 0,4 PFS w zależności od skuteczności w grupie chorych leczonych KRd scr CR VGPR PR MR SD PD 20 9,3 0,2 0 CR VGPR ORR ( PR) 0,0 0 10 20 30 40 50 miesiące Nie obserwowano istotnych poważnych działań niepożądanych 3 o niewydolność serca i choroba niedokrwienna serca: 3,8% i 3,3% w grupie chorych leczonych KRd vs 1,8% i 2,1% w grupie chorych leczonych Rd Page 37 Stewart AK, et al. ASH 2014. Abstract 79.
ASPIRE: całkowite przeżycie 1,0 0,8 0,6 KRd Rd (n = 396) (n = 396) Median OS (m-ce) NR NR P value 0,018 Mediana follow-up: 32 miesiące 0,4 0,2 0,0 KRd Rd 0 6 12 18 24 30 36 42 48 miesiące Page 38 Stewart AK, et al. ASH 2014. Abstract 79..
ASPIRE: Przeżycie wolne od progresji 1,0 0,8 0,6 KRd Rd (n = 396) (n = 396) Mediana PFS, m-ce 26,3 17,6 HR (KRd/Rd) (95% CI) 0,69 (0,57-0,83) P value <0,0001 Page 39 0,4 0,2 0,0 KRd Rd 0 6 12 18 24 30 36 42 48 miesiące od randomizacji FISH KRd (n = 396) Rd (n = 396) HR P Value n Mediana PFS, m-ce n Mediana PFS, m-ce High 48 23,1 52 13,9 0,70 0,083 Standard 147 29,6 170 19,5 0,66 0,004 Stewart AK, et al. ASH 2014. Abstract 79.
Wyniki badań klinicznych z zastosowaniem nowych leków w terapii nawrotowego/ opornego SzP Badanie n Wyniki AE; stopień 3/4 Opis Faza 2 Panobinostat/Bort/ Dex 1 55 ORR: 34% PFS: 5,4 m-ce Elotuzumab/Len/Dex 2 73 ORR: 92% VGPR: 50% PFS: 33 m-ce Iksazomib/Len/Dex 3 50 ORR: 90% VGPR: 58% 1 rok OS: 93% Faza 1 Oprozomib 4 13 MTD: > 210 mg/dzień Małopłytkowość, zmęczenie, biegunka Neutropenia, małopłytkowość, limfopenia Zmęczenie, nudności, biegunka, Biegunka, nudności, zmęczenie, niedokrwistość PN 3 o tylko u 1 chorego 10 mg/kg niż 20 mg/kg 88% chorych CR MRD (-) Page 40 1. Richardson PG, et al. Blood. 2013;[E-pub ahead of print]. 2. Lonial S, et al. ASCO 2013. Abstract 8542. 3. Kumar SK, et al. ASH 2012. Abstract 332. 4. Savona MR, et al. ASH 2012. Abstract 203.
Auto-SCT w leczeniu nawrotu SzP Ocena retrospektywna Chorzy który otrzymał ratunkowy ASCT po upfront ASCT (n=200) Wyniki - Mediana czasu obserwacji po ratunkowym ASCT: 57,1 miesięcy - Mediana PFS: 15,2 miesięcy - Mediana OS: 42,3 miesięcy - ORR ( PR) w 100 dniu: 80,4% - Czynniki związane z poprawą PFS i OS po ratunkowym ASCT: czas trwania remisji >18 miesięcy od ASCT stosowanego upfront schematy reindukujące zawierające bortezomib lub lenalidomid odpowiedź po reindukcji ISS:1 przed ratunkowym ASCT Page 41 Neben K, et al. Blood. 2012;120(21): Abstract 3086.
Auto-SCT w pierwotnie opornym SzP Chorzy (n=80) na pierwotnie opornego SzP (49 SD, 31 PD) Leczenie tandemowe przeszczepienie (tandemowy auto-sct lub auto-sct + alo-sct) Wyniki nie stwierdzono istotnej różnicy w PR u chorych w SD lub PD Wyniki Chorzy z SD Chorzy z PD p SD lub MR po przeszczepieniu (%) Wczesna progresja po przeszczepieniu (%) PFS (lata) OS (lata) 38 2 2,3 6 7 22 0,6 1,1 Chorzy z PD nie uzyskują korzyści z auto-sct Wynik porównywalny z chorobą chemiowrażliwą 0,0017 0,0043 0,00004 0,00002 Page 42 Rosiñol L, et al. Haematologica. 2012;97(4):616-621.
Powtórne leczenie auto-sct Report From the Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) n=187 Mediana czasu pomiędzy pierwszym, a drugim auto-sct: 32 m-ce (u 69% >24 m-cy) Mediana follow up po drugim ASCT: 47 miesięcy Drugi auto-sct przy nawrocie jest możliwe do wykonania Najlepsze wyniki obserwowane są w późniejszych nawrotach (>36 m-cy od pierwszego auto-sct) Page 43 Saad wsp.. ASH 2011, Abstract 504
Przeciwciała monoklonalne Jagannath et al. [1] Fanale et al. [2] Page 44 Leczenie Cel n Faza Wstępne dane BT062 Lukatumumab Syndecan-1, CD138 CD40 164 I Mahadevan et al. [3] Samalizumab CD200 3 I/II Berdeja et al. [4] Lorwotuzumab CD56 3 I Rossi et al. [5] Jakubowiak et al. [6] Lonial et al. [7] BOR + siltuksymab BOR + elotuzumab Elotuzumab + len + dex 32 I Profil toksyczności IL6 37 II CS1 28 I MTD w SzP 4,5 mg/kg/tydz. MTD nie jest jeszcze określona MTD nie jest jeszcze określona ORR: 57% TTP: 102 dni ORR: 48% TTP: 9,4 m-c CS1 55 II ORR: 82% Plesner et al. [8] Daratumumab CD38 32 I/II MTD nie jest jeszcze określona Raje et al. [9] Tabalumab + BOR BAFF 20 I ORR: 55% 1. Jagannath S, et al. ASH 2011. Abstract 305. 2. Fanale M, et al. ASH 2011. Abstract 3702. 3. Mahadevan D, et al. ASH 2010. Abstract 2465. 4. Berdeja JG, et al. ASH 2010. Abstract 1934. 5. Rossi JF, et al. Br J Cancer. 2010;103:1154-1162. 6. Jakubowiak AJ, et al. ASCO 2010. Abstract 8003. 7. Lonial S, et al. ASH 2011. Abstract 303. 8. Plesner T, et al. ASH 2011. Abstract 73. 9. Raje NS, et al. ASCO 2011. Abstract 8012.
Leczenie nawrotowego/opornego SzP w Polsce w oparciu o nowe leki Talidomid, Lenalidomid, Bortezomib, Bendamustyna Page 45
Leczenie nawrotu/progresji SzP w zależności od sytuacji klinicznej Agresywny vs łagodny SzP...3 vs 2 leki Neuropatia obwodowa..len, Pom, Bendamustyna Niewydolność nerek..bort (Tal, Len, Pom), Dex Ż.Ch.Z.-Z. Bort (Tal, Len), Bendamustyna Mała rezerwa szpikowa. Bort, Tal (Len), Dex Zły stan ogólny Len, Pom,Tal, paliacja Duża odległość od szpitala...len, Tal, Pom, MP Page 46
Nowe leki i ich skojarzenia w terapii SzP: Wybrane badania 1 Lenalidomid (NDMM) RVD ± ASCT-R (IFM2009/DFCI, faza 3) MPR-R vs MPT-T (HOVON 87, faza 3) CRD vs CTD ± R (Myeloma XI,faza 3) Anti-CD38 (RRMM) DARA-Rd vs Rd (faza 3) DARA-Vd vs Vd (faza 3) MOR-202 (Mono, faza 1) SAR650984 (SAR-Rd, f. 1) Page 47 Pomalidomid (RRMM) Pom-Vd (faza 3) Pom-CFZ-d (faza 1/2) Karfilzomib (NDMM-RRMM) CFZ mono (faza 3) CRd vs Rd (faza 3) CMP vs VMP (faza 3) Iksazomib (NDMM-RRMM) IXA-Rd vs Rd (faza 3) IXA-MP (faza 1/2) Elotuzumab (NDMM-RRMM) ELO-Rd vs Rd (faza 3) ELO-Vd vs Vd (faza 2) Panobinostat (RRMM) Pano-Vd (faza 3) Pano-Carf (ph 1/2) Inne leki (RRMM) ARRY-520 (f. 2) ACY-1215 (f. 1/2) 1 : Estimation, subject to change; Trials with expected first analysis of primary endpoint. Selection from clinicaltrials.gov
Białko M (g/l) Szpiczak plazmocytowy: zmiana przebiegu 100 Objawowy SzP 1 nawrót 2 nawrót 3 nawrót Oporny nawrotowy 50 20 MGUS lub SMM Plateau remisji 1-linia leczenia 2-linia leczenia 3-linia leczenia Objawowy SzP Page 48 Durie BGM. Concise review of the disease and treatment options. Multiple myeloma; 2008/2009. Available from: http://myeloma.org/pdfs/cr08-eng_f1web.pdf.
Podsumowanie Stosowanie odpowiedniego leczenia nawrotowego/opornego SzP, może mieć korzystny wpływ na OS Optymalne leczenie nawrotowego/opornego SzP obejmuje stosowanie skojarzeń leków mającego znaczenie w uzyskaniu kontroli nad klonami mającymi wpływ na rozwój lekooporności Wybór terapii nawrotowego/opornego SzP zależy również od obecności chorób współistniejących, działań niepożądanych po wcześniejszym leczeniu, a także od nieprawidłowości cytogenetycznych. Jakość odpowiedzi i czas jej trwania odgrywa istotną rolę w podjęciu decyzji o sposobie leczenia nawrotu Page 49
Podsumowanie Pomalidomid i karfilzomib są skutecznymi lekami w terapii szpiczaka plazmocytowego opornego na bortezomib i lenalidomid Auto-SCT jest jedną z opcji terapeutycznych u chorych z późnym nawrotem/progresją SzP po wcześniejszym auto-sct Stosowanie nowych, badanych leków (daratumumab, elotuzumab, tabalumab) w skojarzeniu z inhibitorami proteasomu, IMiD lub konwencjonalną chemioterapią może być przyszłością leczenia ratunkowego chorych na nawrotowego/opornego SzP Page 50